异丹叶大黄素

产品名称: 异丹叶大黄素
英文名:  Isorhapontigenin
中文别名:
英文别名: 
Cas 号: 32507-66-7
产品编码:SBP03142
分子式: C₁₅H₁₄O₄
分子量:  258.273
来源: 
物理性状: 
化合物类型: 

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是新药发现的重要源泉，尤其在慢性复杂疾病如癌症、代谢性疾病和炎症性疾病的治疗中扮演着不可或缺的角色。在众多具有生物活性的植物化学物中，芪类化合物因其独特的二苯乙烯骨架和广泛的药理活性而备受关注。白藜芦醇作为芪类化合物的代表，其抗氧化、抗炎、抗衰老及心血管保护作用已被广泛研究。然而，自然界中还存在许多结构类似但活性更为特异的芪类衍生物，异丹叶大黄素（Isorhapontigenin, ISO）便是其中之一。

异丹叶大黄素，化学名为3,4',5-三羟基-3'-甲氧基二苯乙烯，是一种天然存在的膳食多酚，属于芪类化合物家族。与白藜芦醇相比，ISO在B环上多了一个甲氧基取代，这一结构差异赋予了其独特的生物活性和药理学特性。近年来，ISO因其显著的抗氧化、抗炎、抗肿瘤以及代谢调节活性而成为天然产物药理学领域的研究热点。研究表明，ISO不仅能够有效清除活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS），还能通过调控多条关键信号通路，如Nrf2/ARE、PI3K/Akt、MAPK/JNK以及NF-κB等，发挥多靶点的药理作用。尤为引人注目的是，ISO在改善胰岛素抵抗、促进脂肪酸氧化、诱导肿瘤细胞凋亡以及抑制肿瘤侵袭方面表现出色，显示出其在治疗2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、膀胱癌等多种疾病中的巨大潜力。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、分子机制、成药性及临床应用前景等方面，对异丹叶大黄素的研究进展进行系统综述，旨在为这一天然多酚的深入开发与利用提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

异丹叶大黄素（ISO）的化学名为3,4',5-三羟基-3'-甲氧基二苯乙烯，其核心骨架为二苯乙烯结构，即两个苯环通过一个乙烯基桥连接。与白藜芦醇（3,4',5-三羟基二苯乙烯）相比，ISO在3'位点多了一个甲氧基（-OCH₃）取代基。这一结构修饰显著影响了分子的极性、电子分布以及与生物靶标的相互作用模式。ISO的分子式为C₁₅H₁₄O₄，分子量为258.2730 g/mol。其结构中的三个酚羟基和一个甲氧基使其具有较好的氢键供体和受体能力。

从理化性质来看，ISO的脂水分配系数（LogP）为2.7852，表明其具有一定的亲脂性，有利于跨膜转运和与细胞膜及膜蛋白的相互作用。其拓扑极性表面积（Topological Polar Surface Area, TPSA）为69.92 Ų，低于通常认为的被动扩散阈值（140 Ų），提示其具有良好的口服吸收潜力。水溶性参数为0.1811 mg/mL，属于微溶范畴，这在一定程度上限制了其生物利用度，但可通过制剂技术如纳米包封、磷脂复合物等加以改善。ISO的pKa值约为9.5，在生理pH条件下主要以分子形式存在，有利于其穿透细胞膜。此外，ISO对光和热较为敏感，在储存和实验过程中需注意避光和低温条件。

植物来源与提取方法

异丹叶大黄素并非一种广泛分布的植物成分，其主要来源于少数特定的药用植物和可食用植物。其中，最著名的来源是蓼科植物掌叶大黄（Rheum palmatum L.）和药用大黄（Rheum officinale Baill.）的根茎。此外，ISO也存在于葡萄科植物（如Vitis vinifera）的果实、种子和藤茎中，以及豆科植物（如Cassia spp.）和某些蕨类植物中。值得注意的是，ISO是中药“大黄”中重要的活性成分之一，与大黄素、大黄酸等蒽醌类化合物共同发挥药效。在葡萄中，ISO通常以糖苷形式（如异丹叶大黄素-3-O-葡萄糖苷）存在，经肠道菌群水解后释放出苷元。

ISO的提取方法主要依赖于传统的溶剂提取与现代色谱分离技术的结合。由于ISO含有多个酚羟基，具有一定的极性和酸性，因此常采用极性溶剂如甲醇、乙醇或丙酮-水混合溶剂进行提取。典型的提取流程包括：将干燥的植物材料粉碎后，用70%-95%的乙醇或甲醇在室温或加热条件下浸泡或回流提取，过滤后减压浓缩得到粗提物。随后，利用液-液萃取（如乙酸乙酯萃取）富集芪类化合物。进一步的纯化通常采用硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析、反相C18柱层析以及制备型高效液相色谱（Preparative HPLC）等技术。由于ISO与白藜芦醇等结构类似物极性相近，分离过程中需要精细的梯度洗脱条件。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）和分子印迹技术也被应用于ISO的高效分离与富集，提高了提取效率和纯度。从大黄中提取ISO的产率通常较低（干重的0.01%-0.1%），这促使研究者探索化学合成和生物合成途径以满足科研和潜在临床应用的需求。

药理活性研究

异丹叶大黄素（ISO）展现出多方面的药理活性，涵盖了抗氧化、抗炎、抗肿瘤、代谢调节以及器官保护等多个领域。

1. 抗氧化与抗炎活性
ISO是一种强效的天然抗氧化剂。其分子中的三个酚羟基能够有效清除多种自由基，包括羟基自由基（·OH）、超氧阴离子（O₂⁻·）和过氧亚硝酸盐（ONOO⁻）。研究表明，ISO能够显著降低由氧化应激诱导剂（如H₂O₂、TNF-α）引起的细胞内ROS水平。其抗氧化机制不仅限于直接清除自由基，更重要的是通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路。ISO可促进Nrf2从Keap1上解离并转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，上调一系列抗氧化酶基因的表达，如血红素加氧酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）和谷胱甘肽S-转移酶（GST）等，从而增强细胞的内源性抗氧化防御能力。在抗炎方面，ISO能够抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）的释放，并下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达。这一作用主要与其抑制核因子κB（NF-κB）和信号转导及转录激活因子1（STAT1）的磷酸化与转录活性有关。

2. 抗肿瘤活性
ISO在多种肿瘤模型中表现出显著的抗肿瘤活性，尤其对膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌和肺癌等具有抑制作用。其抗肿瘤机制是多方面的：
- 诱导细胞凋亡：ISO能够通过内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）途径诱导肿瘤细胞凋亡。它可上调促凋亡蛋白Bax、Bad的表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1的表达，导致线粒体膜电位丧失，细胞色素c释放，进而激活Caspase-9和Caspase-3。此外，ISO还能激活JNK/p38 MAPK信号通路，促进JUN与SESN2启动子结合，诱导Sestrin2（SESN2）转录，进一步触发依赖MAPK8的JUN激活，形成正反馈环路放大凋亡信号。
- 抑制细胞增殖与侵袭：ISO可通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，阻断细胞周期于G0/G1期，从而抑制肿瘤细胞增殖。同时，ISO能显著降低基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-9的表达和活性，抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。此外，ISO还能抑制缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的表达，从而削弱肿瘤在缺氧环境下的血管生成和转移能力。
- 调节肿瘤微环境：ISO通过抑制STAT3磷酸化，减少肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M2型极化，从而改善免疫抑制性肿瘤微环境。

3. 代谢调节活性
ISO在代谢性疾病，特别是2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中展现出显著的治疗潜力。
- 改善胰岛素抵抗与糖代谢：在饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗小鼠模型中，ISO能够显著改善脂肪组织的胰岛素敏感性，降低空腹血糖和餐后血糖水平，并减少血清胰岛素和游离脂肪酸（FFA）的浓度。其机制与激活AMPK信号通路和上调PPAR-γ共激活因子1α（PGC-1α）的表达有关，从而促进葡萄糖摄取和线粒体生物合成。
- 促进脂肪酸氧化与脂质代谢：ISO能够显著降低肝脏和脂肪组织中的甘油三酯（TG）蓄积。它通过上调PPAR-α、PGC-1α和肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT-1A）的表达，增强脂肪酸的β氧化过程。此外，ISO还能促进前脂肪细胞的分化成熟，改善脂肪组织的功能，减少脂质异位沉积。
- 诱导自噬：ISO可诱导细胞自噬，这是一种维持细胞内稳态的重要过程。通过激活AMPK/mTOR通路，ISO促进自噬流，有助于清除受损的线粒体和错误折叠的蛋白质，从而保护细胞免受代谢应激损伤。

4. 器官保护作用
- 肝保护：ISO对多种化学性肝损伤（如四氯化碳、对乙酰氨基酚诱导）具有保护作用。它能减轻肝细胞坏死、炎症浸润和氧化应激，其机制与激活Nrf2/HO-1通路和抑制NF-κB介导的炎症反应有关。
- 肺保护：在急性肺损伤（ALI）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）模型中，ISO通过抑制炎症细胞浸润、降低肺泡灌洗液中炎症因子水平，以及减轻氧化应激，有效缓解肺组织损伤。
- 心血管保护：ISO能够抑制血管平滑肌细胞的异常增殖和迁移，防止血管重塑，并可通过改善内皮功能、降低血脂水平来发挥抗动脉粥样硬化作用。

作用机制与分子靶点

异丹叶大黄素（ISO）的药理活性源于其与多个关键分子靶点的相互作用，从而调控复杂的信号网络。其核心作用机制可归纳为以下几个方面：

1. 抗氧化应激与Nrf2/ARE通路
ISO是Nrf2的有效激活剂。在正常状态下，Nrf2与胞浆中的抑制蛋白Keap1结合，处于非活性状态。ISO或其代谢产物可直接修饰Keap1上的半胱氨酸残基，导致Keap1构象改变，释放Nrf2。Nrf2转位至细胞核，与小Maf蛋白形成异二聚体，结合于抗氧化反应元件（ARE），启动下游靶基因的转录，包括HO-1、NQO1、GST、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等。这一机制是ISO发挥细胞保护作用的基础。

2. 抗炎与NF-κB/STAT3通路
ISO通过抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而抑制NF-κB的核转位和转录活性。同时，ISO可直接抑制JAK激酶活性，减少STAT1和STAT3的磷酸化。通过阻断NF-κB和STAT3这两条关键的促炎信号通路，ISO有效下调了多种炎症介质（TNF-α、IL-6、IL-1β、iNOS、COX-2）的表达。

3. 抗肿瘤与多靶点调控
ISO的抗肿瘤作用涉及对细胞存活、增殖、凋亡和转移等多个过程的调控。
- 凋亡通路：ISO通过下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2，上调促凋亡蛋白BAX，破坏线粒体膜电位，激活Caspase级联反应。此外，ISO通过激活MAPK8（JNK1），促进JUN与SESN2启动子结合，诱导SESN2表达，SESN2反过来又激活MAPK8，形成正反馈，放大凋亡信号。
- 增殖与转移通路：ISO通过抑制PI3K/Akt信号通路，降低下游mTOR和p70S6K的活性，导致细胞周期阻滞。同时，ISO直接抑制MMP2和MMP9的转录和酶活性，并通过抑制HIF1A的表达，减少血管内皮生长因子（VEGF）的分泌，从而抑制肿瘤的侵袭和血管生成。
- 拓扑异构酶抑制：ISO对拓扑异构酶I（TOP1）和拓扑异构酶II（TOP2A）具有抑制作用，这可能干扰肿瘤细胞的DNA复制和转录过程，是其抗肿瘤活性的另一机制。

4. 代谢调节与AMPK/PPAR通路
ISO通过激活AMPK（AMP活化蛋白激酶），一种细胞能量传感器，来调节代谢。激活的AMPK磷酸化并抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC），促进脂肪酸氧化。同时，AMPK激活上调PGC-1α，后者作为转录共激活因子，与PPAR-α协同作用，增强CPT-1A的表达，推动脂肪酸进入线粒体进行β氧化。此外，ISO还能直接或间接激活PPAR-γ，改善胰岛素敏感性。

5. 自噬诱导
ISO通过抑制mTORC1的活性（依赖于AMPK的激活或直接作用），解除mTOR对自噬启动复合物（ULK1复合物）的抑制，从而诱导自噬。自噬的激活有助于清除细胞内受损的细胞器和蛋白质聚集体，在代谢应激和肿瘤抑制中发挥双重作用。

成药性评价与药代动力学

评价一个天然产物能否成为候选药物，除了药理活性外，其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）特性至关重要。

1. 成药性参数分析
根据Lipinski的“五规则”（Rule of Five），ISO的分子量（258.27 Da）小于500，LogP（2.79）小于5，氢键供体数（3个酚羟基）小于5，氢键受体数（4个氧原子）小于10，完全符合口服活性药物的基本要求。其TPSA为69.92 Ų，表明其具有良好的肠道吸收潜力。此外，预测模型显示ISO的血脑屏障（BBB）穿透能力较低（BBB Score低），这提示其在中枢神经系统副作用方面可能较小，但同时也限制了其在脑部疾病中的应用。重要的是，ISO对hERG钾离子通道的抑制风险较低（hERG抑制: 否），表明其引起心脏QT间期延长的风险较小。Ames试验结果（0.6）提示其遗传毒性风险较低。综合来看，ISO具有较好的成药性基础。

2. 药代动力学特征
尽管ISO的理化性质预示其具有口服吸收潜力，但其实际的生物利用度受到多种因素影响。
- 吸收：ISO在肠道中主要以被动扩散方式吸收。然而，由于其水溶性较差（0.1811 mg/mL），吸收速率可能受限。此外，ISO在肠道中易被葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）和硫酸基转移酶（SULTs）快速代谢，形成葡萄糖醛酸结合物和硫酸结合物，导致口服后血浆中原型药物浓度较低。研究表明，ISO在大鼠体内的口服生物利用度约为10%-20%。
- 分布：ISO及其代谢产物主要与血浆白蛋白结合，分布到肝脏、肾脏、肺和脂肪组织等器官。由于其亲脂性，ISO可能在脂肪组织中蓄积。
- 代谢：ISO的代谢主要在肝脏和肠道中进行。主要的代谢途径包括：1）葡萄糖醛酸化和硫酸化（II相代谢）；2）甲基化（由儿茶酚-O-甲基转移酶COMT催化）；3）氧化（由CYP450酶系催化，但贡献较小）。主要的代谢产物包括异丹叶大黄素-3-O-葡萄糖醛酸苷、异丹叶大黄素-4'-O-硫酸酯等。
- 排泄：ISO及其代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。由于存在肠肝循环，其半衰期可能延长。

3. 提高生物利用度的策略
鉴于ISO的口服生物利用度不高，研究者探索了多种策略来改善其药代动力学特性：1）纳米制剂：如脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒等，可提高ISO的溶解度和稳定性，并促进其淋巴吸收，绕过肝脏首过效应；2）磷脂复合物：与磷脂形成复合物可增强ISO的脂溶性和跨膜能力；3）前药设计：将酚羟基进行修饰（如磷酸化、氨基酸酯化），在体内经酶解释放原型药物；4）与吸收增强剂联用：如胡椒碱（piperine）可抑制葡萄糖醛酸转移酶，提高ISO的生物利用度。

临床应用前景与展望

基于异丹叶大黄素（ISO）丰富的药理活性和较好的成药性基础，其在多种疾病的临床转化研究中展现出广阔的前景。

1. 肿瘤治疗
ISO在膀胱癌治疗中的潜力尤为突出。临床前研究显示，ISO能有效抑制膀胱癌细胞的生长、诱导凋亡，并抑制其侵袭和转移。鉴于膀胱癌的高复发率和对现有化疗药物的耐药性，ISO作为一种低毒、多靶点的天然化合物，有望开发为膀胱癌的辅助治疗药物或用于预防术后复发。此外，ISO对乳腺癌、前列腺癌和肺癌的抑制作用也提示其可作为广谱抗肿瘤候选药物。未来需要开展临床试验，评估ISO单独或与化疗药物（如顺铂、紫杉醇）联用的安全性和有效性。

2. 代谢性疾病
ISO在改善胰岛素抵抗、降低血糖和血脂方面的显著效果，使其成为治疗2型糖尿病和NAFLD的潜在候选药物。其通过激活AMPK和PPAR通路促进脂肪酸氧化的机制，与现有药物（如二甲双胍、噻唑烷二酮类）有协同作用。ISO的抗氧化和抗炎特性也有助于减轻糖尿病并发症（如糖尿病肾病、视网膜病变）的发生。开发ISO作为膳食补充剂或功能性食品成分，用于预防和改善代谢综合征，具有很高的商业价值和社会意义。

3. 炎症性疾病
ISO的抗炎活性使其在治疗慢性炎症性疾病如COPD、炎症性肠病（IBD）和类风湿性关节炎方面具有潜力。通过抑制NF-κB和STAT3通路，ISO能够有效减轻炎症反应和组织损伤。其低毒性和口服活性使其适合长期用药，有望成为传统抗炎药物（如糖皮质激素）的替代或补充疗法。

4. 挑战与未来方向
尽管前景光明，ISO的临床转化仍面临挑战。首要问题是其口服生物利用度低，需要通过先进的药物递送系统加以解决。其次，ISO的多靶点特性虽是其优势，但也可能导致脱靶效应，需要更深入的安全性评价。此外，目前大多数研究仍停留在细胞和动物水平，缺乏大规模、随机对照的临床试验数据。未来的研究方向应包括：1）开发高生物利用度的ISO制剂；2）利用系统药理学和网络药理学方法，阐明ISO的多靶点协同作用机制；3）开展I期和II期临床试验，确定人体内的安全剂量、药代动力学特征和初步疗效；4）探索ISO与其他天然产物或临床药物的协同组合，以期实现增效减毒。

结语

异丹叶大黄素（Isorhapontigenin）作为一种天然存在的膳食多酚，凭借其独特的化学结构和多效性的药理活性，已成为天然产物药理学领域一颗冉冉升起的新星。从化学结构上看，其与白藜芦醇的微小差异赋予了它更为特异的生物效应，尤其是在代谢调节和抗肿瘤方面。ISO通过激活Nrf2通路发挥强大的抗氧化作用，通过抑制NF-κB和STAT3通路展现抗炎活性，并通过调控AMPK、PI3K/Akt、MAPK/JNK等多条信号通路，在细胞凋亡、自噬、脂肪酸氧化和胰岛素敏感性等方面发挥精细的调节作用。其良好的成药性参数和可控的毒性风险，为其进一步开发奠定了坚实基础。

尽管目前ISO的临床转化仍处于早期阶段，面临生物利用度低等挑战，但通过现代药剂学手段和深入的机制研究，这些问题有望得到解决。展望未来，异丹叶大黄素极有可能作为一种新型的、多靶点的天然先导化合物，被开发成用于治疗膀胱癌、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病以及多种慢性炎症性疾病的药物或功能性保健品。对ISO的深入研究，不仅丰富了我们对芪类化合物构效关系的认识，也为从传统药用植物中发现创新药物提供了宝贵的范例。随着研究的不断深入，异丹叶大黄素有望在未来的临床实践中发挥重要作用，为人类健康做出贡献。