产品名称: 莲心季铵碱
英文名: Lotusine
中文别名:
英文别名: D-(-)-Lotusine
Cas 号: 6871-67-6
产品编码:BP2002
分子式: C₁₉H₂₄NO₃+
分子量: 314.404
来源:
物理性状:
化合物类型: Alkaloids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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莲心季铵碱的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

莲心季铵碱（Lotusine）：莲子心中的天然抗心律失常候选分子

1. 概述

莲心季铵碱（Lotusine），化学名称为 (S)-6,7-二甲氧基-1-(3,4-二羟基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，是一种从睡莲科植物莲（Nelumbo nucifera Gaertn.）的绿色种胚，即传统中药“莲子心”中分离得到的季铵盐型异喹啉类生物碱。其CAS号为6871-67-6，分子式为C19H24NO3+，分子量约为314.40 g/mol。自被发现以来，莲心季铵碱因其独特的化学结构和显著的生物活性而受到天然产物化学和药理学研究者的持续关注。早期研究已揭示其对心血管系统，特别是心肌电生理活动具有调节作用，能影响动作电位及心脏浦肯野纤维的缓慢内向电流。现代靶点筛选技术进一步证实，它能特异性作用于多个心脏离子通道蛋白，展现出潜在的抗心律失常活性。作为一种源于药食同源植物的天然化合物，莲心季铵碱不仅为理解莲子心的传统功效提供了现代科学注解，也为开发新型心血管疾病治疗药物提供了有价值的先导化合物。本文将从其化学本质、来源、药理机制、成药性及研究前景等方面进行系统阐述。

2. 化学结构与理化性质

莲心季铵碱的化学结构是其生物活性的物质基础。其SMILES表示为：COc1cc2c(cc1O)CC[N+](C)(C)[C@@H]2Cc1ccc(O)cc1。该结构揭示了几项关键特征：首先，它是一个带正电荷的季铵离子（N+），这决定了其良好的水溶性；其次，结构中含有两个甲氧基（-OCH3）和两个酚羟基（-OH），这些极性官能团贡献了其亲水性并可能参与氢键相互作用；第三，分子中存在一个手性中心（[C@@H]），暗示其可能存在立体选择性生物活性。

从提供的成药性参数分析：
- 分子量（MW）：314.4050 g/mol，远低于500 Da，符合小分子药物的常见范围。
- 脂水分配系数（LogP/LogD）：分别为-1.0229和-1.0259。该值为负，明确表明莲心季铵碱是一个高度亲水的化合物。这主要归因于其季铵盐结构和多个极性基团。高亲水性有利于其在水性介质（如体液）中的溶解。
- 拓扑极性表面积（TPSA）：49.6900 Ų。该值反映了分子中极性原子（如O、N）的表面积，是预测药物吸收和渗透性的重要参数。通常，TPSA > 140 Ų的药物肠道吸收较差。莲心季铵碱的TPSA值适中，提示其可能具有一定的膜渗透潜力，但季铵盐的正电荷是限制其被动跨膜扩散的主要因素。
- 水溶性：0.2530（单位通常为mg/mL或mol/L，此处数据库数值为相对值），结合其LogP为负，可推断其具有较好的水溶性。
- Caco-2渗透性：6.5811（相对值）。Caco-2细胞模型常用于模拟肠道吸收。该数值需结合具体模型的标准判断，但通常较高的正值提示具有一定程度的主动或被动转运潜力，可能与分子中存在某些利于转运的结构有关，但需谨慎解读。
- 血浆蛋白结合率（PPB）：61.3611%，处于中等水平，意味着在血液中约有61%的化合物与血浆蛋白结合，其余部分以游离形式存在，可能影响其分布和药效。

综上，莲心季铵碱是一个小分子、强亲水性、带正电荷的季铵碱。这些理化性质深刻地影响着其在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程。

3. 植物来源与传统应用

莲心季铵碱的植物来源单一且明确，即莲子心。莲子心是睡莲科植物莲（Nelumbo nucifera Gaertn.）成熟种子中的干燥幼叶及胚根。莲，又称荷花，是一种古老的药食两用植物，其根（藕）、叶、花、种子（莲子）及胚芽（莲子心）均可入药。

在中医理论中，莲子心性寒，味苦，归心、肾经。传统功效主要为清心安神，交通心肾，涩精止血。常用于治疗热入心包、神昏谵语、心肾不交、失眠遗精、血热吐血等症。其中，“清心”功效与现代医学中“镇静、抗心律失常、降血压”等作用存在潜在的关联。民间也常将莲子心泡水饮用，用于缓解心烦、口渴、心悸等症状。

莲心季铵碱作为莲子心中的主要生物碱成分之一，被认为是其“清心火”作用的物质基础。从莲子心中提取分离出莲心季铵碱，并将之与现代心血管药理活性相关联，是中药现代化研究的典型范例，即从传统用药经验出发，通过化学分离和活性筛选，明确其“效-物”关系。

4. 药理活性与作用机制

现有研究数据明确指出，莲心季铵碱的核心药理活性集中在心血管系统，尤其是抗心律失常方面。其英文描述“具有抗高血压和抗菌活性”提示了更广泛的作用谱，但根据提供的靶点信息，其抗心律失常机制得到了更深入的揭示。

核心作用机制：多靶点调节心脏离子通道

心律失常的发生与心肌细胞离子通道功能紊乱密切相关。莲心季铵碱的作用靶点涉及多个关键的心脏离子通道亚基，这构成了其抗心律失常作用的分子基础：

1. KCNH2（hERG通道）：编码快速延迟整流钾电流（IKr）的α亚基。IKr是心室肌细胞动作电位3期复极的主要电流之一。hERG通道被抑制会导致动作电位时程（APD）延长，可能诱发尖端扭转型室速（TdP）。数据库显示莲心季铵碱“hERG_inhibition: 否”，这是一个非常积极的信号，意味着它不抑制hERG通道，从而降低了其诱发严重室性心律失常的潜在风险，提高了其作为抗心律失常药物的安全性。

2. KCNQ1（KvLQT1）与KCNE1（MinK）：KCNQ1与辅助亚基KCNE1共同形成缓慢延迟整流钾电流（IKs）通道。IKs在心率加快时对复极起重要代偿作用。调节此通道可影响APD和心脏电稳定性。

3. SCN5A：编码心脏电压门控钠通道（Nav1.5）的α亚基，负责动作电位0期的快速去极化（INa）。钠通道的阻滞是I类抗心律失常药物（如奎尼丁、利多卡因）的主要作用机制，通过抑制钠电流，减慢传导速度，延长有效不应期。

4. CACNA1C：编码L型电压门控钙通道（Cav1.2）的α1C亚基，负责动作电位2期的平台期钙内流（ICa-L）。钙通道阻滞剂（如维拉帕米、地尔硫卓）是IV类抗心律失常药，通过减少钙内流，降低窦房结和房室结的自律性与传导性。

机制整合与科学解释：

莲心季铵碱能同时作用于上述多个靶点，暗示其可能是一种多通道调节剂。这种多靶点作用模式可能带来独特的优势：
- 协同作用：同时调节钾、钠、钙电流，可能产生协同的抗心律失常效应，例如通过适度抑制钠或钙电流减少异常兴奋，同时通过调节钾电流（特别是IKs，而非危险的IKr）来优化复极过程，使心脏电活动恢复稳定。
- 降低促心律失常风险：传统单一通道阻滞剂（尤其是强效hERG抑制剂）常因过度延长QT间期而具有致心律失常的副作用。莲心季铵碱不抑制hERG，但可能通过调节其他复极钾电流（如IKs）或影响钙/钠电流来达到治疗目的，理论上安全性更高。
- 对动作电位及浦肯野纤维电流的影响：早期研究描述其“对心肌中动作电位及心脏浦肯野纤维缓慢内向电流有作用”，这与靶点信息中的CACNA1C（L型钙通道）高度吻合。浦肯野纤维是心室内快速传导系统，其钙电流异常与某些类型的心律失常有关。莲心季铵碱对此电流的调节，可能是其抗心律失常作用的直接体现。

因此，莲心季铵碱可能通过一种相对平衡的多离子通道调节机制，恢复紊乱的心脏电生理，从而发挥抗心律失常作用。其“抗高血压”活性也可能部分源于其对血管平滑肌钙通道的调节或其它机制。

5. 成药性评估

基于提供的成药性参数，并结合经典的Lipinski五规则（Rule of Five，Ro5）进行初步评估，可以分析莲心季铵碱作为口服药物的潜力。

Lipinski五规则符合性分析：
1. 分子量 < 500 Da：314.4050，符合。
2. LogP < 5：-1.0229，远小于5，符合。
3. 氢键供体数（HBD）：从结构看，酚羟基（-OH）是明确的氢键供体。SMILES显示有两个酚羟基，因此HBD ≥ 2（可能为2或3，取决于季铵氮上是否连接可交换质子，通常季铵盐的N+不作为氢键供体）。通常要求HBD ≤ 5，符合。
4. 氢键受体数（HBA）：结构中的O原子（甲氧基和羟基）和带正电的N原子都是氢键受体。通常要求HBA ≤ 10，符合。

莲心季铵碱完全符合Lipinski五规则，这通常被视为化合物具有良好口服吸收潜力的积极指标。

其他关键成药性参数深度解读：
- 血脑屏障穿透性（BBB_permeability）：标注为“低”。这与其强亲水性（LogP为负）和带正电荷的特性相符。对于主要作用于外周心血管系统的药物而言，低BBB穿透性是一个优势，可以避免中枢神经系统副作用（如头晕、嗜睡）。
- 吸收与渗透：Caco-2渗透性数据（6.5811）提示可能存在一定的肠道吸收机制，但Peff（有效渗透系数）为0.5793，属于较低范围。结合其高亲水性和电荷，预计其口服生物利用度可能中等或偏低。它可能依赖于肠道中的主动转运体或通过细胞旁路被动扩散（受限于分子大小和电荷）。这可能是其成药开发中需要优化的关键环节。
- 毒性风险：
- Ames试验：0.0（通常表示阴性），提示无直接的细菌基因突变毒性。
- 染色体畸变：标注为“有”，这是一个需要高度警惕的信号。表明在体外细胞水平，该化合物可能引起染色体损伤，具有潜在的遗传毒性风险。这是其临床前开发必须彻底评估和排除的关键安全性问题。
- 其他器官毒性：血清生化指标（ALT, AST, ALK, GGT）均标注为“否”，提示在测试条件下未显示明显的肝损伤信号。皮肤、呼吸道致敏性及光毒性均为阴性。

综合评价：
莲心季铵碱在分子特性（符合Ro5）和作用机制（多靶点、避开了高危的hERG抑制）方面展现出良好的成药潜力起点。其明确的植物来源和传统应用背景也为其安全性提供了一定历史依据。然而，其成药性面临两大主要挑战：一是药代动力学性质，即高亲水性和电荷导致的吸收和分布可能不佳，口服生物利用度有待提高；二是潜在的遗传毒性风险（染色体畸变阳性），这必须在后续深入的毒理学研究中予以澄清，若确证则可能严重阻碍其开发。此外，其季铵盐结构在体内的代谢稳定性、是否容易被胆碱酯酶水解等问题也需探究。

6. 研究现状与应用前景

研究现状：
目前对莲心季铵碱的研究仍处于临床前阶段。大量工作集中于其提取分离、化学合成、初步的药理活性筛选和作用机制探索。现有研究已牢固确立了其作为莲子心心血管活性的关键成分之一，并在细胞和动物模型上证实了其抗心律失常、降血压等效应。靶点研究已从早期的电生理现象描述，深入到对特定离子通道（如KCNQ1/KCNE1, CACNA1C等）的分子作用层面。然而，研究仍存在一些空白：系统性的药代动力学研究（ADME）数据缺乏；其多靶点作用的具体效价强度、选择性以及在不同病理模型下的综合效应尚未完全阐明；前述染色体畸变的潜在毒性需要更权威、更深入的评估。

应用前景：
1. 作为新型抗心律失常先导化合物：莲心季铵碱最大的应用前景在于开发为多通道调节型抗心律失常药物。其不抑制hERG的特性使其在安全性上可能优于部分现有药物。通过结构修饰优化其药代性质（如提高脂溶性以改善吸收，但需平衡其电荷对活性的影响）和降低潜在毒性，有望获得候选药物。
2. 中药现代化与质量控制：作为莲子心的标志性活性成分之一，莲心季铵碱可用于建立莲子心药材及其制剂（如含莲子心的复方）的质量标准，进行定量分析，确保产品疗效的稳定性和一致性。
3. 功能性食品与保健品开发：鉴于莲子心本身的食用历史，富含莲心季铵碱的莲子心提取物可用于开发辅助调节血压、改善心悸症状的保健食品，具有较高的市场接受度。
4. 作用机制研究工具：作为天然来源的多离子通道调节剂，莲心季铵碱可作为研究心脏电生理复杂网络调控的分子探针，帮助科学家更深入地理解心律失常的病理机制。

未来研究方向：
- 深入机制研究：利用膜片钳等技术，定量研究莲心季铵碱对各靶点离子通道电流的浓度-效应关系、作用状态依赖性（使用-依赖性或电压依赖性）等。
- 全面药代动力学评价：在动物模型上系统研究其吸收、分布、代谢、排泄过程，明确其口服生物利用度、半衰期、主要代谢产物及途径。
- 系统毒理学评估：尤其是对“染色体畸变”阳性结果的跟进研究，需在不同实验体系（体内、体外）确认其遗传毒性风险，并探索其毒性机制。
- 结构优化与构效关系研究：在保留其多靶点活性优势和安全特性的前提下，通过化学修饰改善其成药性缺陷（如口服吸收差），同时消除毒性隐患。

结论
莲心季铵碱是从传统中药莲子心中走出的一个颇具特色的天然活性分子。它以其独特的多心脏离子通道调节机制、避开hERG抑制的安全特性以及符合类药性规则的结构，吸引了药物研发者的目光。尽管在迈向成药的道路上，它仍需克服药代动力学和潜在毒性的挑战，但其展现出的独特作用模式和价值，使其在新型心血管药物研发、中药现代化及生命科学研究工具开发等领域，均拥有广阔的探索空间和光明的应用前景。对莲心季铵碱的持续深入研究，不仅可能催生新的治疗药物，也将进一步揭示古老植物智慧中所蕴含的现代科学价值。