木犀草素

产品名称: 木犀草素
英文名: Luteolin
中文别名:
英文别名: Digitoflavone; Daphneflavonol; Flavopurpol; Luteolol
Cas 号: 491-70-3
产品编码:BP0896
分子式: C₁₅H₁₀O₆
分子量: 286.239
来源: Occurs in many plants in Leguminosae, Resedaceae, Euphorbiaceae, Umbelliferae, Scrophulariaceae, Fabaceae, Asteraceae, Cistaceae, Passifloraceae, Yerbenaceae and Hepaticae. First isol. in 1832 from Reseda luteola
物理性状: Yellow powder
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级至公斤级大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，对照品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

木犀草素的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争中扮演着不可或缺的角色。在种类繁多的天然产物中，黄酮类化合物因其广泛存在的生物学活性和相对较低的毒性而备受关注。木犀草素（Luteolin），化学名为3',4',5,7-四羟基黄酮，是一种典型的天然黄酮类化合物，广泛存在于多种蔬菜、水果和药用植物中。其独特的化学结构赋予了它多样的药理活性，使其成为天然产物药理学领域的研究热点之一。

木犀草素的研究历史可追溯至20世纪初，当时它主要作为植物色素被分离和鉴定。随着现代药理学和分子生物学技术的发展，木犀草素的生物学功能逐渐被揭示。早期研究主要关注其抗氧化和抗炎活性，而近二十年来，其抗肿瘤、神经保护、心血管保护及代谢调节等多方面的潜力得到了深入探索。特别是，木犀草素被鉴定为一种有效的核因子E2相关因子2（Nrf2）抑制剂，这一发现为其在癌症治疗中的应用提供了新的分子基础。Nrf2是细胞应对氧化应激和亲电物质的关键转录因子，在正常细胞中起保护作用，但在某些癌细胞中，Nrf2的过度激活反而会促进肿瘤生长、耐药和转移。因此，抑制Nrf2活性成为了一种有前景的抗癌策略，而木犀草素恰好扮演了这一角色。

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其治疗面临巨大挑战。尽管靶向治疗和免疫治疗取得了显著进展，但耐药性和副作用问题依然突出。木犀草素在多种人类癌细胞系，包括非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中，展现出诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期、抑制转移和血管生成的多重抗癌活性。其作用机制涉及对多个信号通路的调控，如对BCL2、STAT3、MMP2等关键蛋白的调节，以及对TLR4、ESR2等受体的影响。这些发现为木犀草素作为肺癌辅助治疗或化疗增敏剂的开发提供了理论依据。

本综述旨在系统梳理木犀草素的研究进展，从其化学结构与理化性质出发，探讨其植物来源与提取方法，深入分析其药理活性、作用机制与分子靶点，并结合成药性评价与药代动力学特征，评估其临床应用前景与面临的挑战，以期为木犀草素的进一步研究和开发提供全面的参考。

化学结构与理化性质

木犀草素的化学结构是其生物学活性的基础。作为黄酮类化合物的典型代表，其核心结构由两个苯环（A环和B环）通过一个含氧杂环（C环）连接而成，即C6-C3-C6骨架。具体而言，木犀草素的化学名为3',4',5,7-四羟基黄酮，其结构特征在于：A环的C-5和C-7位各有一个羟基（-OH），C环的C-4位有一个羰基（C=O），而B环的C-3'和C-4'位各有一个羟基。这种邻二酚羟基结构（即B环上的3',4'-二羟基）是木犀草素发挥强效抗氧化活性的关键基团，能够有效螯合金属离子并清除自由基。

木犀草素的分子式为C₁₅H₁₀O₆，分子量为286.2390 g/mol。其理化性质在很大程度上决定了其体内行为。木犀草素的脂水分配系数（LogP）为2.0407，表明其具有一定的亲脂性，能够较好地穿透细胞膜。然而，其极性表面积（TPSA）为111.1300 Ų，相对较大，这主要归因于分子中的多个羟基和羰基。较大的TPSA通常不利于被动扩散通过血脑屏障，这与木犀草素血脑屏障通透性低的成药性参数相符。木犀草素的水溶性较差，实验测定值约为0.0370 mg/mL，这限制了其口服生物利用度和体内分布。这种低水溶性是许多黄酮类化合物面临的共同挑战，也是其制剂开发中需要重点解决的问题。

在稳定性方面，木犀草素在酸性条件下相对稳定，但在碱性环境中易被氧化降解。光照、高温和金属离子（如Fe³⁺、Cu²⁺）也会加速其分解。因此，在储存和制剂过程中，需要采取避光、低温、隔绝空气和添加抗氧化剂等措施来保证其稳定性。此外，木犀草素在体内主要经历II相代谢，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化和甲基化，这些代谢过程会显著改变其生物活性和药代动力学特征。

植物来源与提取方法

木犀草素在自然界中分布广泛，存在于多种植物中，尤其是在菊科、唇形科、伞形科、豆科和芸香科等植物中含量丰富。常见的富含木犀草素的植物包括：芹菜（Apium graveolens）、欧芹（Petroselinum crispum）、百里香（Thymus vulgaris）、薄荷（Mentha spp.）、洋甘菊（Matricaria chamomilla）、金银花（Lonicera japonica）、紫苏（Perilla frutescens）以及多种辣椒和蔬菜。此外，木犀草素也以糖苷形式（如木犀草苷、木犀草素-7-O-葡萄糖苷）存在于植物中，这些糖苷在肠道菌群的作用下可水解为苷元木犀草素。

木犀草素的提取方法多种多样，选择何种方法取决于目标产物的纯度、成本、环保要求以及后续应用。传统的提取方法主要包括溶剂提取法和水提法。溶剂提取法利用木犀草素在有机溶剂中的溶解度，常用溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮及其水溶液。其中，乙醇因其相对较低的毒性和良好的提取效率而被广泛使用。提取过程通常涉及原料的干燥、粉碎、脱脂（如用石油醚处理）、然后进行多次浸提或回流提取。水提法虽然成本低廉、环境友好，但由于木犀草素水溶性差，提取效率通常较低，且提取物中杂质较多。

为了提高提取效率和选择性，现代提取技术得到了广泛应用。超声辅助提取（UAE）利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，加速溶剂渗透和溶质扩散，从而在较短时间内获得更高的提取率。微波辅助提取（MAE）则利用微波的加热效应，使植物内部水分迅速汽化，导致细胞壁破裂，促进有效成分溶出。超临界流体萃取（SFE）通常使用二氧化碳作为萃取剂，通过调节压力和温度来改变其溶解能力，能够实现选择性提取，且产物无溶剂残留，特别适用于热敏性成分的提取。此外，酶辅助提取（EAE）通过纤维素酶、果胶酶等降解植物细胞壁成分，也可有效提高木犀草素的提取率。

提取后的粗提物需要经过纯化步骤才能获得高纯度的木犀草素。常用的纯化技术包括柱层析（如硅胶柱、聚酰胺柱、大孔吸附树脂柱）、高效液相色谱（HPLC）和高速逆流色谱（HSCCC）等。大孔吸附树脂因其成本低、可重复使用、操作简便等优点，在工业化生产中应用广泛。通过选择合适的树脂类型和洗脱条件，可以有效地将木犀草素与其它黄酮类化合物和杂质分离。

药理活性研究

木犀草素的药理活性谱极为广泛，涵盖了抗炎、抗氧化、抗肿瘤、神经保护、心血管保护、抗糖尿病、抗微生物等多个方面。其中，其抗肿瘤活性，尤其是在肺癌中的作用，是当前研究的热点。

1. 抗肿瘤活性
木犀草素对多种癌症类型均显示出抑制作用，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌和黑色素瘤等。其抗肿瘤机制是多方面的：
- 诱导细胞凋亡：木犀草素可通过内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）途径诱导癌细胞凋亡。在非小细胞肺癌细胞中，木犀草素能够下调抗凋亡蛋白BCL2的表达，上调促凋亡蛋白BAX的表达，导致线粒体膜电位丧失，细胞色素c释放，进而激活Caspase级联反应，最终导致细胞凋亡。
- 阻滞细胞周期：木犀草素可将癌细胞周期阻滞在G1/S期或G2/M期。其机制涉及对细胞周期蛋白（Cyclins）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）的调控，如下调Cyclin D1、Cyclin E、CDK2、CDK4/6的表达，并上调CDK抑制剂p21和p27的水平。
- 抑制细胞转移和侵袭：木犀草素能够抑制癌细胞的迁移和侵袭能力。其作用机制包括下调基质金属蛋白酶（MMPs，如MMP2和MMP9）的表达和活性，这些酶是降解细胞外基质、促进肿瘤转移的关键分子。此外，木犀草素还可通过抑制上皮-间充质转化（EMT）过程来抑制转移。
- 抑制血管生成：肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成。木犀草素能够抑制血管内皮生长因子（VEGF）及其受体的表达，从而阻断肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供应。
- 逆转耐药性：木犀草素可作为化疗增敏剂，增强传统化疗药物（如顺铂、紫杉醇、阿霉素）的抗癌效果，并逆转肿瘤细胞的多药耐药性（MDR）。其机制可能与抑制Nrf2、NF-κB等耐药相关信号通路有关。

2. 抗炎活性
木犀草素是一种强效的抗炎剂。它能够抑制多种炎症介质的产生，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和一氧化氮（NO）。其抗炎机制主要涉及对核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的抑制。木犀草素可直接或间接抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而抑制NF-κB的核转位和转录活性。此外，它还能抑制TLR4信号通路，减少下游炎症因子的释放。

3. 抗氧化活性
木犀草素B环上的邻二酚羟基结构使其成为优秀的自由基清除剂和金属离子螯合剂。它能够直接清除活性氧（ROS）和活性氮（RNS），如超氧阴离子、羟自由基、过氧亚硝酸盐等。然而，值得注意的是，木犀草素对Nrf2的抑制作用使其在抗氧化方面表现出双重性。在正常细胞中，它可能通过抑制Nrf2而降低抗氧化防御能力，但在某些癌细胞中，这种抑制反而有助于克服Nrf2介导的耐药性。

4. 神经保护作用
木犀草素能够穿过血脑屏障（尽管通透性低，但仍有一定量可进入中枢神经系统），在阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血等神经退行性疾病模型中显示出保护作用。其机制包括抑制神经炎症、减少氧化应激、抑制β-淀粉样蛋白聚集、保护多巴胺能神经元等。

5. 心血管保护作用
木犀草素对心血管系统具有多重保护作用，包括降低血压、改善血脂异常、抑制动脉粥样硬化斑块形成、保护心肌缺血再灌注损伤等。其机制涉及抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞增殖等。

作用机制与分子靶点

木犀草素的药理活性源于其与多个分子靶点的相互作用。这些靶点涵盖了信号转导蛋白、转录因子、酶、受体和离子通道等。以下重点阐述其在肺癌治疗中的关键分子靶点与作用机制。

1. Nrf2（NFE2L2）
木犀草素被鉴定为一种有效的Nrf2抑制剂，这是其区别于许多其他抗氧化黄酮的关键特征。Nrf2是细胞应对氧化和亲电应激的主调控因子。在正常生理条件下，Nrf2与Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）结合，被泛素化降解。当受到氧化应激时，Nrf2与Keap1解离，转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列抗氧化酶和解毒酶（如HO-1、NQO1、GST）的转录。然而，在多种癌细胞（包括NSCLC）中，Nrf2常常发生突变或过度激活，导致其下游靶基因高表达，从而增强癌细胞的抗氧化能力、促进增殖、抑制凋亡，并导致对化疗和放疗的耐药。木犀草素通过抑制Nrf2的核转位或转录活性，削弱了癌细胞的防御机制，使其对氧化应激和化疗药物更加敏感，从而发挥抗癌和增敏作用。

2. BCL2家族
BCL2家族蛋白是调控线粒体凋亡途径的核心。木犀草素在NSCLC细胞中能够下调抗凋亡蛋白BCL2的表达，同时上调促凋亡蛋白BAX和BIM的表达。BCL2/BAX比率的降低导致线粒体外膜通透性增加，释放细胞色素c，激活Caspase-9和Caspase-3，最终诱导细胞凋亡。

3. STAT3
信号转导和转录激活因子3（STAT3）是一个关键的致癌转录因子，在多种癌症中持续激活，促进细胞增殖、存活、血管生成和免疫逃逸。木犀草素能够抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），阻止其二聚化和核转位，从而抑制其转录活性。这导致其下游靶基因，如Cyclin D1、Survivin、VEGF、MMP2等的表达下调，从而抑制肿瘤生长、血管生成和转移。

4. TLR4
Toll样受体4（TLR4）是先天免疫系统中的关键模式识别受体，可被多种内源性或外源性配体激活，启动下游NF-κB和MAPK信号通路，产生炎症反应。慢性炎症是肺癌发生和发展的重要驱动因素。木犀草素可直接与TLR4的MD-2结构域结合，竞争性抑制其配体（如LPS）的结合，从而抑制TLR4介导的炎症信号通路，发挥抗炎和抗癌作用。

5. MMP2
基质金属蛋白酶2（MMP2）是降解IV型胶原的关键酶，在肿瘤细胞侵袭和转移过程中起核心作用。木犀草素能够在转录和蛋白水平下调MMP2的表达，并抑制其酶活性。其机制可能涉及对上游信号通路如STAT3、NF-κB和MAPK的抑制。

6. 其他靶点
木犀草素还作用于其他多个靶点。例如，它可与雌激素受体β（ESR2）结合，发挥选择性雌激素受体调节剂（SERM）的作用，这可能与其在某些激素相关癌症（如乳腺癌）中的活性有关。此外，木犀草素还能抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路（涉及PIK3CG），该通路在细胞生长、增殖和代谢中起关键作用。对MAPT（Tau蛋白）的影响则可能与其神经保护作用相关。ABCA1作为胆固醇转运蛋白，其表达受木犀草素调控，可能参与其抗动脉粥样硬化作用。

成药性评价与药代动力学

尽管木犀草素具有广泛的药理活性，但其成药性面临诸多挑战，主要体现在药代动力学特性不佳上。

1. 吸收
木犀草素的口服生物利用度极低。其主要原因包括：水溶性差（0.0370 mg/mL），限制了其在胃肠道的溶出；肠道首过效应强烈，在肠壁和肝脏中经历广泛的II相代谢（葡萄糖醛酸化、硫酸化、甲基化）；以及P-糖蛋白（P-gp）等外排转运蛋白的主动外排。因此，口服木犀草素后，血浆中主要以代谢物形式存在，游离苷元的浓度极低。

2. 分布
木犀草素与血浆蛋白（尤其是白蛋白）的结合率高，这限制了其自由分布到组织。其表观分布容积较大，提示其在组织中可能存在广泛分布。然而，由于其血脑屏障通透性低（成药性参数已标明），进入中枢神经系统的量有限，这可能限制其在神经疾病中的应用。

3. 代谢
木犀草素的代谢主要在肝脏和肠道中进行。主要的代谢途径包括：UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）催化的葡萄糖醛酸化，生成木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷等；磺基转移酶（SULTs）催化的硫酸化；以及儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）催化的甲基化，生成3'-O-甲基木犀草素（香叶木素）和4'-O-甲基木犀草素。这些代谢物通常比母体化合物具有更高的水溶性和更低的生物活性，但某些甲基化代谢物可能保留部分活性。

4. 排泄
木犀草素及其代谢物主要通过胆汁和尿液排泄。由于肠肝循环的存在，部分代谢物可在肠道中被菌群水解，重新释放出苷元，被再次吸收，从而延长其在体内的滞留时间。

5. 安全性评价
木犀草素通常被认为是安全的，在多种动物模型中未观察到明显的急性毒性。Ames试验结果为1.2，提示其可能具有微弱的遗传毒性，但这一结果需要进一步验证。hERG抑制试验为阴性，表明其心脏毒性风险较低。然而，长期高剂量使用的安全性仍需系统评估。

6. 成药性改进策略
鉴于木犀草素极差的药代动力学特性，提高其成药性是将其推向临床应用的关键。主要策略包括：
- 制剂技术：采用纳米技术（如脂质体、纳米粒、纳米乳、固体脂质纳米粒）、环糊精包合物、磷脂复合物、共晶技术等，以提高其水溶性和口服生物利用度。
- 结构修饰：通过前药设计，如引入磷酸酯、氨基酸酯或糖基，改善其水溶性和代谢稳定性。例如，木犀草素的磷酸酯前药在体内可被酶解，缓慢释放出活性母体药物。
- 给药途径：开发非口服给药途径，如经皮给药、鼻腔给药、肺部吸入给药（针对肺癌），以绕过肝脏首过效应，提高局部药物浓度。

临床应用前景与展望

木犀草素作为一种多靶点的天然黄酮，在多种疾病的治疗中展现出巨大的潜力，尤其在与肺癌相关的领域。然而，从实验室研究到临床应用，仍面临诸多挑战和机遇。

1. 肺癌治疗
木犀草素在肺癌治疗中的应用前景最为广阔。其作为Nrf2抑制剂，有望成为克服NSCLC化疗耐药性的有效工具。联合用药策略，如木犀草素与顺铂、紫杉醇或吉非替尼等联用，已在体外和体内模型中显示出协同增效作用。此外，木犀草素对STAT3、MMP2等靶点的抑制，使其具备抑制肺癌转移的潜力。未来，开发针对肺癌的局部给药制剂（如吸入剂）或靶向递送系统，可能最大限度地发挥其疗效并减少全身副作用。

2. 其他疾病
除了肺癌，木犀草素在炎症性疾病（如结肠炎、关节炎）、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）、代谢性疾病（如糖尿病、肥胖）和心血管疾病（如动脉粥样硬化）中的治疗潜力也值得深入探索。其抗炎和抗氧化特性是这些应用的基础。

3. 挑战与未来方向
- 生物利用度问题：这是木犀草素临床转化的最大障碍。未来的研究应聚焦于开发高效、安全的递送系统或前药，以显著提高其体内暴露量。
- 靶点选择性与脱靶效应：木犀草素作用机制复杂，涉及多个靶点。这种“多靶点”特性既是优势（可同时调控多条疾病相关通路），也是挑战（可能导致不可预测的副作用）。需要利用系统药理学和网络药理学方法，更全面地理解其作用网络，并寻找其发挥核心治疗作用的关键靶点。
- 临床证据缺乏：目前木犀草素的研究主要集中在体外和动物模型，高质量的人体临床试验数据极为匮乏。未来需要开展设计严谨的I期和II期临床试验，以评估其安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。
- 质量控制与标准化：作为天然产物，木犀草素原料的来源、提取工艺和纯度标准需要统一和规范化，以确保研究结果的可重复性和产品质量的稳定性。

结语

木犀草素，这一古老的天然黄酮，在现代药理学研究中焕发出新的生命力。其独特的化学结构赋予了它多样而强大的生物活性，尤其是在抗肿瘤领域，作为Nrf2抑制剂的身份使其在克服肺癌耐药性方面展现出独特的价值。从诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期到抑制转移和血管生成，木犀草素通过调控BCL2、STAT3、TLR4、MMP2等多个关键分子靶点，编织了一张复杂的抗肿瘤网络。

然而，木犀草素的临床转化之路并非坦途。极低的口服生物利用度是其成药性的主要瓶颈，这要求未来的研究必须在制剂学和药物化学领域进行创新突破。同时，对其复杂作用机制的深入理解，以及高质量临床证据的积累，将是推动木犀草素从实验室走向临床的关键。

总而言之，木犀草素是一个极具开发潜力的天然产物先导化合物。尽管前路挑战重重，但随着现代药物递送技术、分子药理学和临床研究方法的不断进步，我们有理由相信，木犀草素或其衍生物有望在未来成为对抗肺癌等重大疾病武器库中的一员，为人类健康事业做出贡献。对木犀草素的持续深入研究，不仅有助于开发新的治疗药物，也将深化我们对天然产物与疾病关系的理解。