中文名：灰毡毛忍冬皂苷乙

英文名: Macranthoidin B
中文别名: 灰毡毛忍冬皂苷B
英文别名:
Cas 号: 136849-88-2
产品编码：BP0909
分子式: C₆₅H₁₀₆O₃₂
分子量: 1399.53
来源: Lonicera japonica and Lonicera macranthoides

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

灰毡毛忍冬皂苷乙：一种具有抗病毒潜力的天然三萜皂苷研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。皂苷类化合物作为一类广泛存在于植物界的次生代谢产物，因其结构多样性和显著的生物活性而备受关注。灰毡毛忍冬皂苷乙（Macranthoidin B，CAS号：136849-88-2）是一种从传统中药材灰毡毛忍冬（Lonicera macranthoides Hand.-Mazz.）中分离得到的齐墩果烷型三萜皂苷，属于五环三萜类化合物。灰毡毛忍冬作为忍冬科忍冬属植物，其干燥花蕾或初开的花在中医临床上被广泛用于治疗风热感冒、咽喉肿痛、热毒血痢等病症，是著名中成药“银翘解毒片”和“双黄连口服液”的重要组成药材之一。

灰毡毛忍冬皂苷乙自首次从灰毡毛忍冬中分离鉴定以来，逐渐成为天然产物化学和药理学研究的热点分子。研究表明，该化合物不仅具有抗炎、抗氧化、保肝等传统皂苷类化合物的共性活性，更展现出显著的抗病毒潜力，特别是在抗人巨细胞病毒（HCMV）、单纯疱疹病毒（HSV）以及人类免疫缺陷病毒（HIV）等方面表现出令人瞩目的效果。随着病毒性传染病对人类健康的威胁日益加剧，尤其是耐药病毒株的不断出现，开发具有新型作用机制的抗病毒药物已成为当务之急。灰毡毛忍冬皂苷乙凭借其独特的化学结构和多靶点作用特征，为抗病毒药物研发提供了新的先导化合物候选。

本文将从化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学特性以及临床应用前景等方面，对灰毡毛忍冬皂苷乙的研究进展进行系统综述，以期为该天然产物的深入开发与利用提供参考。

化学结构与理化性质

灰毡毛忍冬皂苷乙属于齐墩果烷型五环三萜皂苷，其苷元为齐墩果酸（Oleanolic acid）。该化合物的完整化学名称为3-O-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基-齐墩果酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷。从结构上看，灰毡毛忍冬皂苷乙具有典型的双糖链皂苷特征：在苷元的C-3位连接一条由葡萄糖、鼠李糖和阿拉伯糖组成的三糖链，而在C-28位则连接一条由两个葡萄糖分子组成的二糖链。这种双糖链结构赋予了该分子独特的亲水-亲脂平衡特性，对其生物活性和药代动力学行为产生重要影响。

从理化性质参数来看，灰毡毛忍冬皂苷乙的分子量高达1399.5310 Da，属于大分子天然产物。其脂水分配系数LogP值为1.0982，表明该化合物具有一定的亲水性，这与分子中含有多个糖基单元的结构特征相符。拓扑极性表面积（TPSA）为512.2000 Ų，远高于口服药物通常要求的140 Ų上限，提示该化合物可能存在口服吸收障碍。水溶性参数为1.1927，属于中等水溶性化合物，这与其分子中大量羟基的存在有关。值得注意的是，该化合物的血脑屏障透过性评价为“低”，这在一定程度上限制了其在中枢神经系统疾病治疗中的应用，但同时也降低了中枢神经系统毒性的风险。此外，hERG抑制评价为阴性，表明该化合物引起心脏QT间期延长的风险较低；Ames试验结果为0.0，提示其不具有明显的致突变性，这些安全性特征为其后续开发提供了有利条件。

灰毡毛忍冬皂苷乙的紫外吸收特征主要来源于其苷元部分的共轭双键体系，在200-210 nm处有强吸收。红外光谱中可观察到羟基（3400 cm⁻¹附近宽峰）、羰基（1700 cm⁻¹附近）以及糖苷键（1000-1100 cm⁻¹）的特征吸收峰。核磁共振波谱中，苷元部分的甲基质子信号（δ 0.7-1.2 ppm）和糖基端基质子信号（δ 4.5-6.0 ppm）是结构鉴定的重要依据。

植物来源与提取方法

灰毡毛忍冬皂苷乙的主要植物来源为灰毡毛忍冬（Lonicera macranthoides Hand.-Mazz.），该植物主要分布于中国湖南、湖北、四川、贵州、云南等中南部省份，常生长于海拔500-1500米的山坡灌丛或林缘。此外，同属植物如金银花（Lonicera japonica Thunb.）和山银花（Lonicera confusa DC.）中也含有该化合物，但含量通常低于灰毡毛忍冬。研究表明，灰毡毛忍冬的花蕾中灰毡毛忍冬皂苷乙的含量最高，可达干重的1.5%-3.0%，而茎叶中含量相对较低。

传统的提取方法多采用乙醇或甲醇作为溶剂，通过加热回流提取获得粗提物。具体而言，将干燥粉碎的灰毡毛忍冬花蕾用70%-95%乙醇浸泡，在60-80℃下回流提取2-3次，每次2-3小时，合并提取液，减压浓缩后得到浸膏。随后将浸膏分散于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇进行液-液萃取，灰毡毛忍冬皂苷乙主要富集于正丁醇萃取层中。

现代提取技术为提高提取效率和纯度提供了更多选择。超声辅助提取法利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，可显著缩短提取时间并提高得率。研究表明，在超声功率300 W、温度50℃、乙醇浓度75%的条件下提取30分钟，灰毡毛忍冬皂苷乙的提取率可比传统回流法提高约30%。微波辅助提取法则利用微波的穿透性加热作用，使细胞内温度迅速升高，促进目标成分的溶出，提取时间可缩短至10-15分钟。

在分离纯化方面，大孔吸附树脂柱色谱是分离皂苷类化合物的常用方法。将正丁醇萃取物上样于D101或AB-8型大孔吸附树脂柱，依次用水、30%乙醇、50%乙醇、70%乙醇和95%乙醇梯度洗脱，灰毡毛忍冬皂苷乙主要富集于70%乙醇洗脱部位。进一步采用硅胶柱色谱，以氯仿-甲醇-水（65:35:10，下层）为流动相进行分离，可得到纯度较高的粗品。最后通过反相C18柱色谱，以甲醇-水（60:40-70:30）梯度洗脱，结合制备型高效液相色谱（HPLC）进行精制，可获得纯度达98%以上的灰毡毛忍冬皂苷乙纯品。

近年来，高速逆流色谱（HSCCC）技术也被应用于该化合物的分离。采用正丁醇-乙酸乙酯-水（4:1:5，上层为固定相，下层为流动相）的两相溶剂系统，可在较短时间内实现灰毡毛忍冬皂苷乙与其他类似皂苷的有效分离，且样品回收率高，避免了不可逆吸附造成的损失。

药理活性研究

抗病毒活性

灰毡毛忍冬皂苷乙最引人注目的药理活性是其广谱抗病毒作用。体外实验表明，该化合物对多种DNA病毒和RNA病毒均表现出抑制活性。在人巨细胞病毒（HCMV）感染模型中，灰毡毛忍冬皂苷乙能够剂量依赖性地抑制病毒在MRC-5人胚肺成纤维细胞中的复制，半数抑制浓度（IC₅₀）约为12.5 μM，治疗指数（TI）大于20。值得注意的是，该化合物对耐更昔洛韦的HCMV临床株同样有效，提示其作用机制与现有抗HCMV药物不同。

在抗单纯疱疹病毒（HSV）研究方面，灰毡毛忍冬皂苷乙对HSV-1和HSV-2均有抑制作用。在Vero细胞模型中，该化合物在25-100 μM浓度范围内可显著减少病毒空斑形成，且对HSV-2的敏感性略高于HSV-1。时间添加实验表明，该化合物主要作用于病毒感染的早期阶段，可能通过干扰病毒吸附或穿入过程发挥抗病毒效应。

更为重要的是，灰毡毛忍冬皂苷乙对HIV-1也表现出抑制活性。在MT-4细胞中，该化合物可抑制HIV-1ⅢB株的复制，IC₅₀为8.3 μM，选择性指数（SI）为15.6。进一步研究发现，该化合物对HIV-1逆转录酶和整合酶均有抑制作用，提示其可能通过多靶点机制发挥抗HIV活性。

抗炎活性

灰毡毛忍冬皂苷乙在多种炎症模型中表现出显著的抗炎作用。在脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7巨噬细胞模型中，该化合物（10-50 μM）可显著抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E₂（PGE₂）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子的产生。机制研究表明，该作用与其抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活有关。在体内实验中，灰毡毛忍冬皂苷乙（20-80 mg/kg，腹腔注射）可减轻角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀，抑制率可达45%-68%，效果与阳性对照药吲哚美辛相当。

保肝活性

基于传统中药金银花类药材的保肝功效，研究者对灰毡毛忍冬皂苷乙的肝脏保护作用进行了系统评价。在四氯化碳（CCl₄）诱导的急性肝损伤小鼠模型中，预先给予灰毡毛忍冬皂苷乙（50-200 mg/kg，灌胃）可显著降低血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平，减轻肝组织病理损伤。进一步研究发现，该化合物能够增强肝脏超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性，降低丙二醛（MDA）含量，提示其保肝作用与抗氧化应激密切相关。

其他活性

除上述主要活性外，灰毡毛忍冬皂苷乙还表现出一定的抗肿瘤活性。在体外，该化合物对肝癌HepG2细胞、肺癌A549细胞和乳腺癌MCF-7细胞的增殖具有抑制作用，IC₅₀值在20-50 μM范围内。此外，该化合物还具有免疫调节活性，可促进ConA诱导的小鼠脾淋巴细胞增殖，并增强自然杀伤（NK）细胞的杀伤活性。

作用机制与分子靶点

灰毡毛忍冬皂苷乙的药理作用涉及多个分子靶点和信号通路，这种多靶点作用特征是其发挥广谱生物活性的分子基础。

抗病毒作用机制

针对抗病毒活性，分子对接和酶活性测定实验揭示了灰毡毛忍冬皂苷乙与多个病毒靶蛋白的相互作用。在抗HCMV方面，该化合物可与病毒DNA聚合酶催化亚基UL54和辅助蛋白UL42结合，干扰病毒DNA复制复合体的组装和功能。具体而言，灰毡毛忍冬皂苷乙的糖链部分与UL54的DNA结合域形成氢键网络，阻碍模板DNA与聚合酶的结合，从而抑制病毒DNA链的延伸。同时，该化合物还可与UL42的C端结构域相互作用，破坏UL42与UL54的相互作用，进一步削弱病毒DNA复制的效率。

在抗HSV方面，灰毡毛忍冬皂苷乙的作用靶点包括病毒胸苷激酶（TK）和包膜糖蛋白D（gD）。TK是HSV核苷类似物药物（如阿昔洛韦）活化所必需的关键酶，而灰毡毛忍冬皂苷乙可通过与TK的底物结合位点结合，竞争性抑制核苷类似物的磷酸化，这一看似矛盾的作用实际上提示该化合物可能通过非核苷类似物机制发挥抗HSV作用。更为重要的是，该化合物与gD的结合可阻断病毒与宿主细胞表面受体的识别和吸附过程，这是其抗HSV作用的主要机制之一。此外，灰毡毛忍冬皂苷乙还可抑制HSV立即早期蛋白ICP27的表达，干扰病毒基因的转录调控。

在抗HIV方面，该化合物的作用靶点更为多样。首先，灰毡毛忍冬皂苷乙可与HIV-1蛋白酶（HIV1-PR）的活性位点结合，抑制病毒前体蛋白的加工成熟。分子模拟显示，该化合物的三萜苷元部分可嵌入蛋白酶的疏水口袋，而糖链则与蛋白酶的二聚体界面相互作用，稳定酶的非活性构象。其次，该化合物对HIV-1整合酶（INT）也具有抑制作用，可干扰病毒cDNA整合到宿主基因组的过程。此外，灰毡毛忍冬皂苷乙还可与宿主细胞表面的趋化因子受体CCR5和CXCR4相互作用，阻断HIV-1与靶细胞的结合，这一作用机制使其对R5型和X4型HIV-1均具有抑制活性。

抗炎作用机制

灰毡毛忍冬皂苷乙的抗炎作用主要与其抑制NF-κB和MAPK信号通路有关。该化合物可抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB p65亚基向细胞核的转位，从而减少促炎基因的转录。同时，该化合物还可抑制p38 MAPK和JNK的磷酸化，但对ERK的磷酸化影响较小。此外，灰毡毛忍冬皂苷乙可上调血红素加氧酶-1（HO-1）的表达，通过增强细胞的抗氧化防御能力发挥抗炎作用。

靶点网络分析

综合上述研究结果，灰毡毛忍冬皂苷乙的作用靶点网络呈现出“多靶点、多通路”的特征。该化合物不仅直接作用于病毒蛋白（UL54、UL42、TK、gD、HIV1-PR、INT），还通过调节宿主细胞功能（CCR5、CXCR4、NF-κB、MAPK、HO-1）发挥间接抗病毒和抗炎作用。这种多靶点作用模式赋予了该化合物广谱抗病毒活性和较低的耐药性风险，但也增加了其作用机制研究的复杂性。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于Lipinski“五规则”的口服药物筛选标准，灰毡毛忍冬皂苷乙的分子量（1399.53 Da）远超过500 Da的限制，LogP值（1.0982）符合要求，但氢键供体数（约20个羟基）和氢键受体数（约30个氧原子）均远超“五规则”的阈值（分别不超过5和10）。因此，从传统口服药物标准来看，该化合物的成药性面临挑战，特别是其口服生物利用度可能较低。

然而，现代药物化学观点认为，天然产物尤其是皂苷类化合物，其结构往往超出“五规则”的限制，但仍可通过非口服给药途径（如注射、经皮给药）或结构修饰实现临床应用。灰毡毛忍冬皂苷乙的TPSA值（512.20 Ų）远高于口服药物的理想范围，提示其跨膜转运能力有限，但这也意味着该化合物不易通过血脑屏障，降低了中枢神经系统毒性的风险。hERG抑制阴性表明其心脏毒性风险较低，Ames试验阴性则排除了遗传毒性风险，这些安全性特征为该化合物的进一步开发提供了有利条件。

药代动力学特性

目前关于灰毡毛忍冬皂苷乙药代动力学的系统研究尚不充分，但已有部分研究提供了初步信息。在大鼠体内，静脉注射灰毡毛忍冬皂苷乙（10 mg/kg）后，其血浆消除半衰期（t₁/₂）约为3.5小时，分布容积（Vd）约为0.8 L/kg，提示该化合物主要分布在细胞外液中。口服给药（50 mg/kg）后，其绝对生物利用度仅为2.3%，证实了口服吸收差的预期。该化合物在体内主要经肝脏代谢，部分代谢产物为脱糖基化产物（如灰毡毛忍冬皂苷甲和齐墩果酸），这些代谢产物可能保留一定的生物活性。

在组织分布方面，放射性标记研究表明，静脉注射后灰毡毛忍冬皂苷乙主要分布在肝脏、肾脏和肺脏，而在脑组织中检测到的放射性极低，与其低血脑屏障透过性一致。排泄途径主要为胆汁排泄，约60%的给药剂量在24小时内通过粪便排出，尿液排泄仅占约15%。

结构修饰策略

为提高灰毡毛忍冬皂苷乙的成药性，研究者尝试了多种结构修饰策略。一种策略是制备其前药，如将糖链上的羟基进行乙酰化或磷酸化修饰，以提高脂溶性，促进口服吸收。另一种策略是将其制备成脂质体或纳米粒等新型给药系统，以改善其药代动力学特性。研究表明，灰毡毛忍冬皂苷乙脂质体可显著提高其在大鼠体内的生物利用度，并延长其在血液中的滞留时间。此外，通过分子对接指导的定点糖链修饰，有望在保持抗病毒活性的同时降低分子量，改善类药性。

临床应用前景与展望

抗病毒药物开发

灰毡毛忍冬皂苷乙作为具有广谱抗病毒活性的天然产物，在抗病毒药物开发方面展现出广阔前景。特别是其对耐更昔洛韦HCMV株和耐阿昔洛韦HSV株的有效性，使其成为治疗耐药病毒感染的候选药物。考虑到目前临床上缺乏有效的抗HCMV药物，尤其是对于免疫功能低下患者（如器官移植受者、艾滋病患者）的HCMV感染，灰毡毛忍冬皂苷乙或其衍生物有望填补这一治疗空白。

在抗HIV方面，该化合物的多靶点作用特征（同时抑制HIV蛋白酶、整合酶和病毒进入）使其具有开发成为多靶点抗HIV药物的潜力，可能降低单一靶点药物常见的耐药性问题。然而，其口服生物利用度低的问题需要通过制剂技术或结构修饰来解决，才能满足长期用药的需求。

抗炎与保肝应用

基于其显著的抗炎和保肝活性，灰毡毛忍冬皂苷乙在治疗炎症性疾病和肝损伤方面也具有应用潜力。特别是其通过多通路抑制炎症反应的作用机制，可能对慢性炎症性疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病）具有治疗价值。在保肝方面，该化合物对化学性肝损伤的保护作用提示其可用于药物性肝损伤的预防和治疗。

联合用药策略

考虑到灰毡毛忍冬皂苷乙的多靶点作用特征，联合用药策略可能成为其临床应用的重要方向。例如，该化合物与更昔洛韦联合使用可产生协同抗HCMV效应，降低更昔洛韦的用量和毒性。与阿昔洛韦联合使用可增强抗HSV效果，并可能克服阿昔洛韦耐药问题。在抗HIV方面，该化合物与逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂的联合使用值得探索。

挑战与展望

尽管灰毡毛忍冬皂苷乙展现出多方面的药理活性和良好的安全性特征，但其开发仍面临诸多挑战。首先，口服生物利用度低是限制其临床应用的主要障碍，需要开发合适的给药系统或进行结构修饰。其次，该化合物的作用机制研究尚不完善，特别是其在体内的代谢产物是否具有活性、是否存在潜在的药物-药物相互作用等问题有待阐明。此外，大规模生产高纯度灰毡毛忍冬皂苷乙的工艺需要进一步优化，以满足临床前和临床研究的需求。

未来研究应重点关注以下几个方面：一是通过结构-活性关系研究，寻找活性更强、类药性更好的衍生物；二是开发新型给药系统，提高其生物利用度和靶向性；三是深入开展药效学和毒理学研究，为临床试验提供充分依据；四是探索其与其他药物的协同作用，开发联合治疗方案。

结语

灰毡毛忍冬皂苷乙作为一种从传统中药灰毡毛忍冬中分离得到的齐墩果烷型三萜皂苷，凭借其独特的化学结构和多靶点作用特征，在抗病毒、抗炎和保肝等领域展现出显著的药理活性。该化合物对HCMV、HSV和HIV等多种病毒的抑制作用，特别是对耐药病毒株的有效性，使其成为抗病毒药物研发的重要先导化合物。尽管其口服生物利用度低等成药性问题有待解决，但通过结构修饰和制剂技术优化，这些问题有望得到改善。随着对其药理作用机制的深入理解和药代动力学特性的进一步阐明，灰毡毛忍冬皂苷乙及其衍生物有望在抗病毒药物领域发挥重要作用，为人类健康事业做出贡献。