英文名: Cantharidin
中文别名:
英文别名: Cantharides camphor; Cantharone
Cas 号: 56-25-7
产品编码：BP0309
分子式: C10H12O4
分子量: 196.202
来源:芫青科昆虫南方大斑蝥
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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斑蝥素的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
52.60
0.53
0.53
2.67
4.76
6.17
高
15.46
5.21
是
是
是
否
有
无
0.9
是
否
是
是
斑蝥素（Cantharidin），化学名称为六氢-3a,7a-二甲基-4,7-环氧异苯并呋喃-1,3-二酮，是一种具有悠久历史与复杂生物活性的天然单萜类化合物。其CAS号为56-25-7。自古以来，源自芫菁科昆虫（如著名的“西班牙蝇”Lytta vesicatoria）的斑蝥提取物在东西方传统医学中均有应用，但因其显著的毒性及起泡作用，其使用始终伴随着风险与争议。现代药理学研究揭示了斑蝥素作为蛋白磷酸酶1（PP1）和2A（PP2A）的强效选择性抑制剂的核心分子机制，这一发现将其从一种古老的毒物和民间春药，转变为一个极具吸引力的化学生物学探针和抗肿瘤药物先导化合物。近年来，随着分子靶向治疗理念的深入，斑蝥素及其衍生物在多种恶性肿瘤中展现出的多靶点、多通路抑制活性，重新激发了学术界和工业界对其的研究热情。本文旨在系统综述斑蝥素的化学特性、来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该领域的深入研究提供参考。
斑蝥素是一种具有独特刚性骨架的环状酸酐类单萜。其分子式为C₁₀H₁₂O₄，分子量为196.2020。其核心结构是一个双环[2.2.1]庚烷骨架，包含一个关键的环氧桥（4,7-环氧）和一个顺式稠合的内酸酐环（异苯并呋喃-1,3-二酮）。这种刚性的三维结构是其与靶酶PP1/PP2A活性口袋特异性结合并产生强效抑制作用的化学基础。
在理化性质方面，斑蝥素为无色、无臭的斜方形片状结晶。其脂水分配系数（LogP）为0.5283，表明其具有一定的亲脂性但并非高度疏水。拓扑极性表面积（TPSA）为52.6 Ų，相对较低，有利于跨膜渗透。其水溶性数据为2.6701（单位通常为mg/mL或log mol/L，此处数值提示其微溶于水），这在一定程度上限制了其在水性制剂中的直接应用。斑蝥素可溶于多种有机溶剂，如乙醇、丙酮、氯仿等。其结构中的酸酐键在碱性条件下易于水解开环，生成相应的二羧酸（斑蝥酸），此过程会导致其生物活性丧失，这是在药物制剂与体内代谢中需考虑的关键化学特性。
严格而言，斑蝥素并非来源于植物，而是主要来源于节肢动物门昆虫纲鞘翅目（Coleoptera）的芫菁科（Meloidae）和拟天牛科（Oedemeridae）昆虫。其中，以欧洲南部产的西班牙蝇（Lytta vesicatoria）最为著名，我国传统中药“斑蝥”则主要来源于南方大斑蝥（Mylabris phalerata）和黄黑小斑蝥（Mylabris cichorii）的干燥虫体。昆虫自身并不合成斑蝥素，目前研究认为其是通过食物链积累或体内共生菌代谢产生，并储存于血淋巴和生殖腺中，作为一种化学防御物质。
传统的提取方法主要基于有机溶剂法。一般流程为：将干燥的斑蝥虫体粉碎后，用氯仿、乙醇或丙酮等有机溶剂进行反复浸提或索氏提取。合并提取液后，经减压浓缩得到粗提物。粗提物可通过硅胶柱层析进行初步分离，利用石油醚-乙酸乙酯等溶剂系统梯度洗脱，再结合重结晶（常用溶剂为丙酮或乙醇）获得高纯度的斑蝥素晶体。现代分离技术如高效液相色谱（HPLC）和超临界流体萃取（SFE）也被应用于斑蝥素的纯化，以提高收率和纯度。由于斑蝥素毒性极强，在提取和纯化过程中必须采取严格的防护措施。此外，鉴于昆虫来源的限制和伦理问题，化学全合成与半合成路线（如以呋喃为起始原料的Diels-Alder反应路线）也已发展成熟，为规模化获取斑蝥素及其结构修饰衍生物提供了可靠途径。
斑蝥素的药理活性研究主要集中在抗肿瘤领域，并延伸至抗血管生成、诱导细胞凋亡与自噬等方面。
1. 抗肿瘤活性：
大量体外与体内研究证实，斑蝥素对多种人类恶性肿瘤细胞具有广谱且强烈的抑制增殖和诱导凋亡作用，包括肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、白血病、膀胱癌、胰腺癌等。其作用呈浓度和时间依赖性，半数抑制浓度（IC₅₀）通常在微摩尔甚至纳摩尔级别，显示出强大的细胞毒性。
2. 抗血管生成：
肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成。斑蝥素能有效抑制人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的增殖、迁移和小管形成能力，在鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）模型和小鼠体内模型中也能显著抑制血管新生。此作用与其下调血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）的表达密切相关。
3. 诱导细胞凋亡与自噬：
斑蝥素是强有力的细胞凋亡诱导剂。它能引起线粒体膜电位下降，促凋亡蛋白（如Bax、Bid）表达上调和抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL、MCL1）表达下调，导致细胞色素C释放，最终激活caspase级联反应。同时，斑蝥素也能诱导保护性自噬，但在多数情况下，与凋亡通路共同导致细胞死亡。
4. 抑制侵袭与转移：
斑蝥素能显著降低多种癌细胞（如肝癌、乳腺癌）的迁移和侵袭能力。其机制涉及下调基质金属蛋白酶（如MMP2、MMP9）的表达和活性，从而抑制细胞外基质的降解，阻碍肿瘤细胞的浸润和转移。
斑蝥素最核心、最明确的作用机制是作为PP1和PP2A的强效、选择性抑制剂。PP1和PP2A是丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶家族的重要成员，负责调控细胞内众多信号通路的去磷酸化过程，对细胞周期、增殖、凋亡、代谢等至关重要。斑蝥素通过与PP1/PP2A催化亚基活性位点附近的特定氨基酸残基结合，不可逆地抑制其酶活性，导致其底物蛋白的磷酸化水平异常升高，从而扰乱正常的细胞信号转导。
基于对PP1/PP2A的抑制，斑蝥素通过影响下游多条信号通路和分子靶点，发挥其抗肿瘤效应：
尽管斑蝥素药理活性显著，但其成药性面临严峻挑战，主要源于其较强的毒性和不理想的药代动力学性质。
成药性参数分析：
根据提供的参数，斑蝥素分子量小（196.2），符合类药性规则。LogP值0.53表明其具有适中的亲脂性。TPSA值52.6 Ų提示其膜渗透性尚可。其血脑屏障透过性预测为“高”，这意味着它可能对中枢神经系统肿瘤有治疗潜力，但也增加了神经毒性的风险。hERG抑制性为“否”，是一个积极的信号，表明其引发心脏QT间期延长的风险较低。Ames试验值为0.9（通常<1.0视为阴性），初步提示其致突变风险可能较低，但需更多体内外遗传毒性实验验证。
药代动力学（PK）与毒性：
斑蝥素的体内PK研究显示，其口服吸收快但不完全，分布广泛，在肝、肾和胃肠道中浓度较高。其主要代谢途径是酸酐键在体内（尤其在血液和肝脏中）水解为无活性的斑蝥酸，随后与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。其半衰期较短，全身暴露量有限。
最大的挑战在于其治疗窗狭窄。 斑蝥素对正常组织，尤其是泌尿系统（肾脏、膀胱）和消化系统（胃肠道、肝脏）具有强烈的刺激性和毒性，可引起严重的炎症、出血、坏死，甚至急性肾功能衰竭。临床曾应用的微量制剂（如治疗疣）或肿瘤局部注射，均因系统毒性而受限。
结构修饰与剂型改进：
为改善其成药性，研究者主要从两方面着手：一是对斑蝥素分子进行结构修饰，合成一系列衍生物（如去甲斑蝥素、斑蝥酸衍生物、酰胺衍生物等），旨在降低毒性、提高选择性或水溶性。其中，去甲斑蝥素（Norcantharidin）在中国已获批用于肝癌等治疗，其毒性有所降低，但疗效也相应减弱。二是开发新型药物递送系统，如脂质体、纳米粒、聚合物胶束、主动靶向制剂等，通过增强肿瘤部位靶向蓄积（EPR效应或主动靶向）、控制药物释放，以期在提高疗效的同时显著降低全身毒性。
斑蝥素的临床应用前景与其安全性问题的解决程度直接相关。目前，其直接应用非常有限。
当前状态：
去甲斑蝥素及其钠盐注射液在中国被批准用于原发性肝癌的治疗，常与其它化疗药物联合使用，但其单药疗效有限。斑蝥素软膏或溶液曾局部用于治疗寻常疣和尖锐湿疣，利用其腐蚀和起泡作用，但因疼痛和疤痕风险，已逐渐被其他疗法取代。
未来展望：
1. 基于靶点PP1/PP2A的精准治疗： 未来研究可聚焦于识别对斑蝥素及其衍生物特别敏感的肿瘤亚型（如某些依赖特定PP2A底物磷酸化状态的肿瘤），实现精准用药。将斑蝥素与靶向其他通路的药物联用，可能产生协同效应并克服耐药。
2. 创新药物递送系统的开发： 这是最具潜力的方向。设计肿瘤微环境响应型（如pH响应、酶响应）的纳米递送系统，或表面修饰肿瘤特异性配体（如叶酸、RGD肽、抗体）的靶向纳米制剂，有望将斑蝥素高效、特异地递送至肿瘤细胞，最大化疗效并最小化脱靶毒性。
3. 新型衍生物的探索： 继续通过合理的药物化学设计，合成具有更高PP1/PP2A抑制选择性、更好水溶性或能特异性激活的前药衍生物。计算机辅助药物设计和高通量筛选将加速这一进程。
4. “老药新用”与联合治疗： 探索斑蝥素在非肿瘤领域（如抗纤维化、抗寄生虫）的应用潜力。同时，深入研究其与免疫检查点抑制剂、放疗等现有疗法的联合应用策略，可能开辟新的治疗模式。
斑蝥素，这一源自古老昆虫的天然毒素，凭借其作为PP1/PP2A强效抑制剂的独特分子机制，在现代肿瘤药理学中占据了特殊而重要的地位。它犹如一把锋利的“双刃剑”，在展现出广谱、强效抗肿瘤活性的同时，其固有的严重毒性也构成了临床转化的主要障碍。当前的研究已从单纯活性评价，深入到多靶点机制解析、成药性系统优化及创新剂型开发等层面。未来，通过多学科交叉融合，特别是药物化学与纳米递送技术的突破，有望将这把“双刃剑”锻造成一把精准攻击肿瘤的“智能武器”。斑蝥素的研究历程，充分体现了从传统天然产物到现代靶向治疗先导化合物的成功转化范式，其未来发展值得持续关注与期待。
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