马兜铃酸B

产品名称: 马兜铃酸B
英文名: Aristolochic Acid B
中文别名:
英文别名: Aristolochic Acid II
Cas 号: 475-80-9
产品编码:BP0193
分子式: C₁₆H₉NO₆
分子量: 311.249
来源: Alkaloid from Aristolochia argentina, Aristolochia clematitis, Aristolochia esperanzae, Aristolochia longa, Aristolochia manshuriensis, Aristolochia rotunda, Aristolochia pallida, Aristolochia sipho (Aristolochia durior) and from the Chinese drugs Ching-
物理性状: Yellow powder
化合物类型: 其他类(Miscellaneous)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级至公斤级大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，对照品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

马兜铃酸B的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

马兜铃酸B（Aristolochic Acid B， AAII）， CAS号475-80-9，是马兜铃酸类化合物（Aristolochic Acids， AAs）家族中的主要成员之一。马兜铃酸类化合物主要来源于马兜铃科植物，历史上曾作为抗炎、利尿和减肥等成分被广泛用于传统草药中。然而，自上世纪九十年代“中草药肾病”（后更名为“马兜铃酸肾病”）事件爆发以来，这类化合物的严重毒副作用，特别是其强烈的肾毒性和致癌性，引起了全球药理学、毒理学及临床医学界的极大关注。马兜铃酸B作为马兜铃酸混合物中的核心成分，其毒性作用尤为突出。研究表明，AAII在体内外均能形成稳定的DNA加合物，具有明确的遗传毒性和诱变性，是导致肾间质纤维化、尿路上皮癌等疾病的关键致病因子。近年来，随着分子生物学技术的发展，其作用机制研究不断深入，涉及多个关键靶点与信号通路。本文旨在系统综述马兜铃酸B的化学特性、植物来源、药理（毒理）活性、分子作用机制、成药性评价及其相关临床风险，以期为全面认识其双重性（潜在活性与显著毒性）及后续相关研究提供科学参考。

化学结构与理化性质

马兜铃酸B是一种硝基菲类衍生物，其系统化学名称为3,4-亚甲二氧基-10-硝基-1-菲羧酸。其核心结构为菲环，在1位被羧基取代，3位和4位通过亚甲二氧基桥环连接，10位则连接一个硝基。这种独特的结构是其生物活性和毒性的物质基础。

其基本理化性质如下：
- 分子式： C₁₇H₁₁NO₇
- 分子量： 311.2490 g/mol
- 脂水分配系数（LogP）： 3.4015。该值表明马兜铃酸B具有中等偏高的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜，但也可能导致其在脂肪组织中蓄积。
- 拓扑极性表面积（TPSA）： 98.9000 Ų。较高的TPSA值反映了分子中存在硝基、羧基和醚键等极性基团，这对其溶解性和分子间相互作用有重要影响。
- 水溶性： 0.0599 mg/mL。属于微溶至难溶于水，这与其LogP值相符，在实际研究中常需使用DMSO等有机溶剂助溶。
- 血脑屏障透过性： 预测为低。这主要归因于其较大的分子量和较高的极性表面积，限制了其自由通过血脑屏障的能力，提示其神经毒性可能不是主要关注点。
- hERG抑制风险： 预测为否。表明马兜铃酸B在常规浓度下可能不直接抑制hERG钾通道，引发心脏QT间期延长的风险较低。
- Ames试验： 值为2.4（通常指回复突变率，具体实验条件依赖）。该数据进一步证实了其直接的致突变潜力，是其遗传毒性的直接体现。

马兜铃酸B在光照和碱性条件下相对不稳定，其硝基在体内代谢过程中可被还原，这是其激活并产生毒性的关键步骤。

植物来源与提取方法

马兜铃酸B广泛存在于马兜铃科（Aristolochiaceae）多种植物中，特别是马兜铃属（Aristolochia）和细辛属（Asarum）植物。常见的含马兜铃酸植物包括关木通（Aristolochia manshuriensis）、广防己（Aristolochia fangchi）、青木香（Aristolochia debilis）、马兜铃（Aristolochia contorta）及部分细辛（Asarum spp.）品种。这些植物在亚洲、欧洲和美洲的传统医学体系中曾有应用历史。

马兜铃酸B的提取分离通常遵循天然产物化学的常规流程：
1. 提取： 将干燥的植物根、茎等部位粉碎，采用有机溶剂进行回流提取或冷浸。常用溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮或其水溶液，以充分提取极性范围较广的马兜铃酸类成分。
2. 粗分： 提取液经减压浓缩后得浸膏，随后利用溶剂分配法（如在不同pH水相与有机相（如乙酸乙酯、氯仿）之间分配）进行初步富集。马兜铃酸类化合物因其含有羧基，在碱性水相中成盐溶解，在酸性条件下可被有机溶剂萃取，借此可与大量杂质分离。
3. 分离与纯化： 进一步采用柱层析技术进行精细分离。常使用硅胶柱层析，以氯仿-甲醇或石油醚-乙酸乙酯等梯度洗脱系统分离各组分。高效液相色谱（HPLC），尤其是制备型HPLC，是获得高纯度马兜铃酸B单体的最终关键步骤，常使用C18反相色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水（含少量甲酸或乙酸调节pH）为流动相。
4. 鉴定： 纯化得到的化合物通过核磁共振（NMR，包括¹H和¹³C NMR）、质谱（MS）、紫外光谱（UV）及与标准品对照的色谱行为（如HPLC保留时间）进行结构确证。

由于马兜铃酸B的强毒性，所有提取、分离和实验操作必须在严格的安全防护条件下进行，避免人员接触和环境污染。

药理活性研究

马兜铃酸B的药理活性研究主要集中在其毒性方面，尤其是肾毒性、遗传毒性和致癌性。传统上认为的抗炎、镇痛等“疗效”已被其不可接受的毒性风险所掩盖，现代研究将其主要视为一种典型的毒物模型化合物。

1. 肾毒性： 马兜铃酸B是导致马兜铃酸肾病的核心毒物。动物实验（大鼠、小鼠）和细胞实验（人肾小管上皮细胞HK-2等）均证实，AAII能引起急性肾小管坏死和慢性进行性的肾间质纤维化。其毒性呈剂量和时间依赖性，最终可导致肾功能衰竭。
2. 遗传毒性与致突变性： Ames试验呈阳性结果，证实其为直接致突变物。它能引起多种测试菌株和哺乳动物细胞的基因突变、染色体畸变和姐妹染色单体交换。其致突变性是致癌作用的基础。
3. 致癌性： 长期暴露于马兜铃酸B可诱发实验动物（如大鼠、小鼠）肾脏和尿路上皮肿瘤。流行病学研究已明确将马兜铃酸类化合物暴露与人类上尿路（肾盂、输尿管）移行细胞癌的高发风险相关联。AAII的致癌风险被认为高于其同系物马兜铃酸I（AAI）。
4. 其他毒性： 研究还提示其可能具有肝毒性、胚胎毒性等潜在风险。

值得注意的是，极少数研究在极低浓度下探讨了马兜铃酸类化合物可能的免疫调节或抗炎作用，但这些研究充满争议，且其治疗窗极窄，无法抵消其巨大的毒性风险。因此，目前全球主要药品监管机构已禁止或严格限制含马兜铃酸药材及制剂的使用。

作用机制与分子靶点

马兜铃酸B的毒性作用机制复杂，是一个多步骤、多靶点的过程，其核心在于代谢激活后与生物大分子（尤其是DNA）共价结合，引发持续的遗传损伤和细胞应激反应。

1. 代谢激活与DNA加合物形成：

   • 马兜铃酸B进入体内后，主要在肾脏等组织中被细胞色素P450酶（如CYP1A1/2）和/或还原酶（如NAD(P)H:醌氧化还原酶）催化，其硝基（-NO₂）被还原为高反应活性的氮氧离子中间体（-NHOH），进而脱水环化形成芳基氮鎓离子。
   • 该亲电子的芳基氮鎓离子能与DNA碱基（主要是脱氧腺嘌呤dA和脱氧鸟嘌呤dG）的富电子位点发生亲核攻击，形成共价结合的DNA加合物，其中最主要的是7-(脱氧腺苷-N6-基)马兜铃内酰胺I（dA-AAI）和7-(脱氧鸟苷-N2-基)马兜铃内酰胺I（dG-AAI）的类似物（对应AAII）。这些加合物被称为马兜铃酸-DNA加合物。
   • 这些DNA加合物具有持久性，难以被常规的DNA修复系统有效清除，在细胞复制过程中可导致碱基错配，引发特征性的A:T → T:A颠换突变（尤其在肿瘤抑制基因如TP53的特定密码子上），这是其致突变和致癌的分子起点。

2. 关键分子靶点与通路：
   马兜铃酸B的毒性不仅限于DNA损伤，还涉及对多个细胞进程的干扰。结合提供的靶点信息，其作用网络可概括如下：

   • DNA损伤修复与基因组稳定性： AAII诱导的持久性DNA加合物对DNA复制和修复系统构成巨大挑战。它直接或间接地影响多个DNA修复相关蛋白。例如，它能与APEX1（脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1）相互作用，可能干扰碱基切除修复通路。同时，它对BLM（RecQ解旋酶样蛋白）和RECQL（另一种RecQ家族解旋酶）的影响，可能损害DNA解旋和同源重组修复，导致基因组不稳定性增加。对FEN1（瓣状核酸内切酶1）的潜在影响可能妨碍DNA复制过程中冈崎片段的正常加工。
   • 细胞凋亡与存活失衡： 持续的DNA损伤通常会触发细胞凋亡。然而，马兜铃酸B暴露可能通过影响促凋亡和抗凋亡蛋白的平衡，使细胞在损伤状态下异常存活，为癌变创造条件。它与BCL2（抗凋亡蛋白）和MCL1（髓细胞白血病序列1，抗凋亡蛋白）的关联，可能抑制正常的凋亡通路。同时，对UBP2（去泛素化酶，可能参与稳定某些蛋白）的影响，可能进一步干扰细胞命运决定。
   • 信号通路异常： NOTCH1信号通路在细胞分化、增殖和凋亡中起关键作用，其异常激活与多种癌症（包括急性淋巴细胞白血病）相关。马兜铃酸B可能干扰NOTCH1信号，参与其致癌过程。PTPN1（蛋白酪氨酸磷酸酶非受体1型，PTP1B）是胰岛素和瘦素信号通路的关键负调控因子，其异常可能与代谢紊乱有关，但具体在AAII肾毒性中的作用尚待阐明。
   • 其他潜在靶点： MAOA（单胺氧化酶A）是神经递质代谢酶，其与AAII的关联可能提示神经毒性潜力，但非其主要毒性途径。

3. 与急性淋巴细胞白血病（ALL）的关联：
   尽管马兜铃酸B的致癌性主要与尿路上皮癌相关，但研究也发现其DNA加合物存在于其他组织。所提供的靶点列表（如NOTCH1、BCL2、MCL1）均是ALL发病机制中的关键分子。有假说认为，马兜铃酸B的系统性暴露，通过形成DNA加合物并干扰上述关键靶点（如诱变NOTCH1基因、破坏凋亡平衡），可能增加造血系统恶性肿瘤（如ALL）的风险，这为理解其全身性致癌效应提供了新的视角，但需要更多流行病学和实验证据支持。

成药性评价与药代动力学

从现代药物开发的角度看，马兜铃酸B的成药性极差，其药代动力学特征与其毒性密切相关。

• 吸收与分布： 口服后可被吸收，其中等脂溶性有助于吸收。吸收后广泛分布于全身，但由于其是阴离子化合物，在生理pH下部分电离，限制了其自由跨膜扩散。其在肾脏中的浓度通常较高，这与肾脏是其主要代谢和毒性靶器官有关。血脑屏障透过性低，中枢神经系统暴露有限。
• 代谢： 如前所述，代谢激活是其毒性产生的关键步骤。主要在肝脏和肾脏经硝基还原酶（如NQO1）和CYP450酶系催化还原为活性中间体。此外，也可能发生葡萄糖醛酸结合或硫酸结合等II相结合反应，形成无活性的水溶性代谢物经尿排泄。
• 排泄： 原型药物及其代谢物主要经肾脏随尿液排出。由于其可在肾小管上皮细胞中被重吸收和进一步代谢，导致该部位药物浓度高、暴露时间长，这是其选择性地引起肾毒性的重要药代动力学原因。
• 成药性缺陷总结：
  1. 安全性极差： 明确的强致突变性、致癌性和器官毒性（尤其是肾毒性），治疗指数极低，甚至不存在安全窗口。
  2. 药代动力学不理想： 在靶器官（肾脏）蓄积倾向强，导致选择性毒性。
  3. 化学稳定性挑战： 硝基结构在体内易被不可控地还原激活，产生高反应性毒性中间体。
  4. Ames阳性： 直接遗传毒性，不符合药物开发的基本安全要求。

因此，马兜铃酸B绝无可能被开发为治疗性药物。当前的研究重点在于阐明其毒代动力学，以进行风险评估，并探索其作为工具药在构建特定类型DNA损伤或肾脏纤维化动物模型中的应用。

临床应用前景与展望

马兜铃酸B及其来源植物在临床治疗上已无前景可言。全球范围内的监管机构（如美国FDA、欧洲EMA、中国国家药监局）均已发布警告、限制或禁止使用含马兜铃酸的药材和成药。其“临床应用”已彻底转向毒理监测、风险评估和公共卫生防护领域。

未来的研究展望应聚焦于以下几个方面：

1. 毒性机制深度解析： 利用组学技术（基因组学、表观基因组学、蛋白质组学、代谢组学）系统阐明马兜铃酸B暴露后肾脏及其他器官的全局性分子变化网络，寻找早期、特异的生物标志物。
2. 精准风险评估： 研究遗传多态性（如代谢酶NQO1、修复酶基因变异）对个体马兜铃酸B易感性的影响，实现风险人群的精准识别。
3. 解毒与干预策略： 探索能够阻断其代谢激活、促进其无毒化排泄、增强DNA加合物修复或拮抗其下游纤维化信号通路（如TGF-β）的干预手段。这些研究旨在为不慎暴露或既往暴露者的医学处理提供潜在策略，而非用于“治疗”。
4. 作为工具分子的应用： 利用其能产生特定类型持久性DNA加合物的特性，将其作为研究DNA损伤修复机制、突变谱系分析和环境致癌物作用模式的工具药。
5. 公共卫生与监管科学： 加强含马兜铃酸药材的品种鉴定、质量控制及替代品研究，完善相关中成药和保健品的全程追溯与风险预警系统，防止类似公共卫生事件重演。

结语

马兜铃酸B是一种从传统药用植物中分离得到的硝基菲类化合物，其研究历程是从“潜在药物”到“明确毒物”的典型反面教材。其强烈的肾毒性、遗传毒性和致癌性，源于体内代谢后形成的活性氮鎓离子与DNA的共价结合，并涉及对DNA修复、细胞凋亡及关键信号通路的广泛干扰。尽管对其分子靶点，包括与急性淋巴细胞白血病相关的一些蛋白的研究拓展了对其全身毒性的认识，但这丝毫不能改变其作为一类I类人类致癌物的本质。其糟糕的成药性参数和不可接受的安全风险，彻底关闭了其作为治疗药物的可能性。当前及未来的研究，应致力于彻底揭示其毒性奥秘，发展监测和干预方法，并从中深刻汲取教训，强化对传统草药中潜在有毒成分的科学审视与严格监管，以保障公众用药安全。马兜铃酸B的故事警示我们，天然并非等同于安全，对天然产物的开发必须建立在严谨系统的药效与毒理学评价基础之上。