产品名称: 桂皮鞣质A2
英文名: Cinnamtannin A2
中文别名: 肉桂鞣质A2; 原花青素D1; 肉桂单宁A2
英文别名: Cinnamtannin I; Epicatechin tetramer; Procyanidin D1
Cas 号: 86631-38-1
产品编码:BP4937
分子式: C₆₀H₅₀O₂₄
分子量: 1155.04
来源:
化合物类型: 原花青素类(Procyanidins)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

桂皮鞣质A2：一种多靶点天然四聚体原花青素的药理学研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争中始终扮演着不可替代的角色。在众多具有生物活性的天然化合物中，原花青素（proanthocyanidins）因其独特的化学结构和广泛的药理活性而备受关注。原花青素是植物界中广泛存在的一类多酚类化合物，由黄烷-3-醇单元通过碳-碳键聚合而成，根据聚合度可分为二聚体、三聚体、四聚体及更高聚合度的低聚物。其中，四聚体原花青素因其适中的分子量和独特的空间构象，在生物体内展现出优异的生物利用度和多重药理活性。

桂皮鞣质A2（Cinnamtannin A2，CAS号：86631-38-1）是一种从肉桂属植物中分离得到的四聚体原花青素，其化学结构由四个黄烷-3-醇单元通过特定的C4→C8和C4→C6键连接而成。自1980年代首次从锡兰肉桂（Cinnamomum zeylanicum）中分离鉴定以来，桂皮鞣质A2逐渐引起了天然产物化学家和药理学家的广泛关注。近年来，随着研究的不断深入，桂皮鞣质A2在代谢性疾病、氧化应激损伤以及肾脏保护等多个领域的药理活性被逐步揭示，特别是在调节胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰岛素分泌方面的独特作用，使其成为治疗2型糖尿病及其并发症的潜在候选化合物。

本文将从化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性研究、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学以及临床应用前景等方面，对桂皮鞣质A2的研究进展进行系统综述，以期为该天然产物的深入研究和开发提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

桂皮鞣质A2属于A型原花青素（A-type proanthocyanidin），其基本结构单元为儿茶素（catechin）和表儿茶素（epicatechin）。与常见的B型原花青素不同，A型原花青素除了具有C4→C8或C4→C6的碳-碳键连接外，还含有一个额外的C2→O→C7醚键，形成了独特的双键连接结构。这种结构特征赋予了A型原花青素更高的构象刚性和独特的生物活性。

具体而言，桂皮鞣质A2是由四个黄烷-3-醇单元组成的四聚体，其分子式为C₆₀H₅₀O₂₄，分子量为1155.0360 Da。结构解析表明，该化合物由两个表儿茶素单元和两个儿茶素单元交替连接而成，其中第一个和第二个单元之间通过A型双键连接（C4→C8和C2→O→C7），而后续单元之间则通过B型单键连接（C4→C8）。这种复杂的连接方式使得桂皮鞣质A2呈现出独特的空间构象，其分子中多个酚羟基在空间上形成特定的分布模式，为与多种生物靶点的相互作用提供了结构基础。

理化性质

桂皮鞣质A2为淡黄色至棕褐色无定形粉末，具有一定的吸湿性。其理化参数如下：脂水分配系数（LogP）为2.8148，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于跨膜转运；拓扑极性表面积（TPSA）高达441.5200 Ų，这主要归因于分子中大量的酚羟基和醚氧原子，预示其在水相环境中具有良好的氢键形成能力。水溶性实验数据显示其溶解度为0.0117 mg/mL，属于难溶性化合物，这一特性可能限制其口服生物利用度。

在光谱特征方面，桂皮鞣质A2在紫外-可见光区（UV-Vis）于280 nm附近呈现特征吸收峰，这是原花青素类化合物共有的B环酚羟基π→π*跃迁所致。红外光谱（IR）中，3400 cm⁻¹附近的宽峰对应酚羟基的O-H伸缩振动，1610-1450 cm⁻¹区域为芳香环骨架振动，而1100-1000 cm⁻¹的吸收峰则归属于C-O-C醚键的伸缩振动。核磁共振氢谱（¹H NMR）和碳谱（¹³C NMR）中，黄烷-3-醇单元的典型信号以及A型双键连接的特征化学位移（如C2位信号向低场位移至约100 ppm）是结构鉴定的关键依据。

值得注意的是，桂皮鞣质A2在酸性条件下相对稳定，但在碱性环境中易发生氧化降解。其分子中多个邻位酚羟基赋予其强大的自由基清除能力，这也是其抗氧化活性的化学基础。

植物来源与提取方法

主要植物来源

桂皮鞣质A2最初从樟科（Lauraceae）肉桂属植物锡兰肉桂（Cinnamomum zeylanicum Blume）的树皮中分离得到。随后研究发现，该化合物在多种肉桂属植物中均有分布，包括中国肉桂（Cinnamomum cassia Presl）、阴香（Cinnamomum burmannii）以及越南肉桂（Cinnamomum loureirii）等。除肉桂属植物外，桂皮鞣质A2也在其他科属植物中被发现，如蔷薇科（Rosaceae）的草莓（Fragaria × ananassa）、豆科（Fabaceae）的儿茶（Acacia catechu）以及漆树科（Anacardiaceae）的芒果（Mangifera indica）等，表明该化合物在植物界中具有一定的分布广度。

在肉桂属植物中，桂皮鞣质A2主要存在于树皮和嫩枝中，其含量受多种因素影响，包括植物品种、生长环境、采收季节以及树龄等。研究表明，锡兰肉桂中桂皮鞣质A2的含量通常高于中国肉桂，且树龄较大的植株中含量相对较高。此外，干旱胁迫和低温环境可能诱导植物体内原花青素的积累，从而影响桂皮鞣质A2的含量。

提取与纯化方法

桂皮鞣质A2的提取通常采用溶剂萃取法，利用其多酚类化合物的特性，选择适当的溶剂系统进行提取。常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮以及它们的混合水溶液。其中，70%-80%的丙酮水溶液因其对原花青素类化合物良好的溶解性和选择性而被广泛采用。提取过程通常在室温或温和加热条件下进行，以避免高温导致化合物降解。

提取后的粗提物需要经过多步纯化才能获得高纯度的桂皮鞣质A2。经典的纯化流程包括：液-液萃取（如用乙酸乙酯或正丁醇萃取富集多酚组分）、柱层析（如Sephadex LH-20凝胶柱层析、硅胶柱层析、ODS反相柱层析）以及制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）。其中，Sephadex LH-20柱层析是分离原花青素低聚体的关键步骤，根据分子大小和酚羟基数量的差异实现不同聚合度原花青素的分离。随后，利用反相制备型HPLC，以乙腈-水或甲醇-水为流动相，可进一步纯化得到纯度超过95%的桂皮鞣质A2。

近年来，高速逆流色谱（HSCCC）和超临界流体萃取（SFE）等新型分离技术也被尝试用于桂皮鞣质A2的制备。HSCCC利用液-液分配原理，避免了固体固定相可能导致的不可逆吸附，适合大规模制备；而SFE则具有绿色环保、选择性可调等优势，但受限于设备成本和萃取效率，目前尚未实现工业化应用。

药理活性研究

抗糖尿病活性

桂皮鞣质A2最引人注目的药理活性是其抗糖尿病作用。2型糖尿病（T2DM）是一种以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能进行性衰退为特征的代谢性疾病，其发病机制涉及多种信号通路的失调。研究表明，桂皮鞣质A2能够显著增加小鼠体内胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰岛素的分泌水平。GLP-1是一种由肠道L细胞分泌的肠促胰岛素激素，具有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空以及保护胰岛β细胞等多重生理功能。桂皮鞣质A2通过上调GLP-1的分泌，间接增强了葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS），从而发挥降血糖作用。

在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠模型中，口服给予桂皮鞣质A2（50-100 mg/kg/day）连续4周后，小鼠空腹血糖水平显著降低，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）显示糖耐量明显改善。同时，血清胰岛素水平升高，胰岛β细胞形态学观察显示细胞损伤减轻、数量增加。这些结果表明桂皮鞣质A2不仅具有降糖作用，还可能对胰岛β细胞具有保护作用。

抗氧化活性

桂皮鞣质A2分子中含有多个邻位酚羟基，使其成为高效的天然抗氧化剂。体外实验表明，桂皮鞣质A2对1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、2,2′-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)（ABTS）阳离子自由基以及超氧阴离子自由基均表现出显著的清除活性，其半数抑制浓度（IC₅₀）值在微摩尔级别，优于常见的抗氧化剂维生素C和维生素E。

在细胞水平上，桂皮鞣质A2能够减轻过氧化氢（H₂O₂）诱导的氧化应激损伤。用桂皮鞣质A2预处理人脐静脉内皮细胞（HUVECs）后，细胞内活性氧（ROS）水平显著降低，超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性升高，丙二醛（MDA）含量下降。此外，桂皮鞣质A2还能激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路，促进下游抗氧化酶基因的表达，从而增强细胞的内源性抗氧化防御能力。

肾保护作用

糖尿病肾病（DN）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，也是终末期肾病的主要病因。桂皮鞣质A2在糖尿病肾病模型中展现出显著的肾保护作用。在STZ诱导的糖尿病大鼠模型中，桂皮鞣质A2治疗组大鼠的尿蛋白排泄量、血肌酐和血尿素氮水平均显著低于模型组。肾脏组织病理学检查显示，桂皮鞣质A2能够减轻肾小球肥大、系膜基质扩张以及肾小管间质纤维化等病理改变。

进一步研究发现，桂皮鞣质A2的肾保护作用可能与其抑制氧化应激、炎症反应和纤维化过程有关。在肾脏组织中，桂皮鞣质A2能够下调转化生长因子-β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子（CTGF）以及纤连蛋白（fibronectin）等促纤维化因子的表达，同时抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活，减少炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）的产生。

抗菌活性

桂皮鞣质A2对多种致病菌具有抑制作用，包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。抗菌机制研究表明，桂皮鞣质A2能够作用于多个细菌靶点，包括DNA旋转酶A亚基（GYRA）、DNA旋转酶B亚基（GYPB）、细胞分裂蛋白FtsZ（FTSZ）、烯酰-酰基载体蛋白还原酶（FABI）、二氢叶酸还原酶（DHFR）、青霉素结合蛋白2a（MECA）、青霉素结合蛋白（PENA）、羊毛甾醇14α-去甲基化酶（ERG11/CYP51A1）以及耐药相关蛋白CDR1等。这种多靶点作用模式使得细菌难以产生耐药性，为开发新型抗菌药物提供了思路。

值得注意的是，桂皮鞣质A2对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）也表现出一定的抑制活性，其最小抑菌浓度（MIC）在32-128 μg/mL范围内。虽然其抗菌活性弱于传统抗生素，但作为天然产物，其低毒性和多靶点特性使其在抗菌药物开发中具有潜在价值。

作用机制与分子靶点

调节GLP-1分泌的分子机制

桂皮鞣质A2促进GLP-1分泌的分子机制是当前研究的热点。GLP-1主要由肠道L细胞分泌，其分泌受营养物质、神经递质和激素等多种因素的调控。研究表明，桂皮鞣质A2能够上调促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的表达。CRH是一种由下丘脑分泌的神经肽，近年来发现其在肠道中也有表达，并参与调节肠道激素的分泌。桂皮鞣质A2可能通过激活肠道L细胞中的特定信号通路，如cAMP/PKA通路或Ca²⁺/钙调蛋白依赖性蛋白激酶通路，促进CRH基因的转录和表达，进而通过自分泌或旁分泌方式刺激GLP-1的释放。

此外，桂皮鞣质A2还可能通过抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性来延长GLP-1的半衰期。DPP-4是体内降解GLP-1的关键酶，抑制其活性可提高内源性GLP-1的水平。分子对接研究显示，桂皮鞣质A2能够与DPP-4的活性位点结合，形成稳定的氢键和疏水相互作用，从而竞争性抑制DPP-4的酶活性。

抗氧化与抗炎信号通路

桂皮鞣质A2的抗氧化活性主要通过激活Nrf2/ARE信号通路实现。在正常生理条件下，Nrf2与Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）结合，处于非活性状态。当细胞受到氧化应激刺激时，桂皮鞣质A2能够修饰Keap1上的半胱氨酸残基，导致Nrf2从Keap1上解离并转位至细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游抗氧化酶基因（如HO-1、NQO1、SOD、GPx等）的转录。

在抗炎方面，桂皮鞣质A2能够抑制NF-κB信号通路的激活。NF-κB是炎症反应的核心转录因子，其激活导致多种促炎细胞因子的表达。桂皮鞣质A2通过抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而维持NF-κB在细胞质中的非活性状态。此外，桂皮鞣质A2还能直接与p65亚基相互作用，干扰其与DNA的结合能力，进一步抑制炎症基因的转录。

多靶点抗菌机制

桂皮鞣质A2的抗菌活性源于其与多个细菌必需蛋白的相互作用。分子对接和酶活性抑制实验表明，桂皮鞣质A2能够与GYRA和GYPB的ATP结合位点结合，抑制DNA旋转酶的活性，从而阻碍细菌DNA的复制。同时，桂皮鞣质A2还能与FtsZ的GTP酶活性位点结合，干扰细菌细胞分裂过程中Z环的形成。此外，对FABI、DHFR等代谢关键酶的抑制也贡献了其抗菌活性。

这种多靶点作用模式是天然多酚类化合物的典型特征，虽然单个靶点的亲和力可能不如合成药物，但多个靶点的协同作用使得细菌难以通过单一突变产生耐药性。这一特性在抗生素耐药性日益严峻的今天具有重要的临床意义。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于Lipinski五规则和Veber规则对桂皮鞣质A2进行成药性评价，结果显示：分子量1155.0360 Da（>500 Da），LogP 2.8148（<5），氢键供体数（酚羟基）为12（>5），氢键受体数为24（>10），TPSA为441.5200 Ų（>140 Ų）。这些参数表明桂皮鞣质A2不符合口服药物的经典成药性规则，主要问题在于分子量过大、氢键供体和受体数量过多以及极性表面积过大，这些因素可能导致其口服吸收差、生物利用度低。

然而，值得注意的是，桂皮鞣质A2的血脑屏障透过性评价为“低”，这在一定程度上降低了中枢神经系统毒性的风险。hERG抑制实验结果为阴性，表明其心脏毒性风险较低。Ames试验结果为0.0，提示该化合物不具有明显的致突变性。这些安全性数据为其作为候选药物提供了有利条件。

药代动力学特征

关于桂皮鞣质A2的药代动力学研究尚不充分，但基于原花青素类化合物的共性特征可以推测其体内过程。口服给药后，桂皮鞣质A2在胃肠道中的吸收率较低，大部分以原型形式进入结肠，在肠道菌群的作用下发生代谢转化。主要的代谢途径包括：酚羟基的甲基化、葡萄糖醛酸化和硫酸化，以及原花青素骨架的裂解，生成低分子量的酚酸类代谢物（如3-羟基苯丙酸、4-羟基苯乙酸等）。

值得注意的是，虽然原型化合物的生物利用度低，但其代谢产物可能具有生物活性，并在体内发挥药理作用。研究表明，原花青素的某些代谢产物能够被吸收入血，并在靶组织中达到有效浓度。因此，桂皮鞣质A2的体内药效可能部分归因于其活性代谢产物。

静脉给药后，桂皮鞣质A2在体内的分布容积较大，提示其能够广泛分布于各组织器官。代谢主要发生在肝脏，通过细胞色素P450酶系和Ⅱ相代谢酶进行生物转化。排泄途径以胆汁和粪便为主，尿液中排泄量较少。

临床应用前景与展望

在糖尿病治疗中的应用潜力

桂皮鞣质A2通过促进GLP-1和胰岛素分泌发挥降血糖作用，这一机制与目前临床常用的GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）和DPP-4抑制剂（如西格列汀）有相似之处，但作用方式不同。作为天然产物，桂皮鞣质A2可能具有更好的安全性和耐受性。此外，其同时具有抗氧化和肾保护作用，能够针对糖尿病并发症的多个病理环节发挥综合治疗作用，这使其在糖尿病及其并发症的治疗中具有独特的优势。

然而，桂皮鞣质A2的口服生物利用度低是制约其临床应用的主要瓶颈。未来的研究方向包括：开发新型给药系统（如纳米脂质体、聚合物胶束、磷脂复合物等）以提高其口服吸收；设计前药策略，通过化学修饰改善其脂溶性和膜通透性；以及探索肠道菌群代谢产物的活性，寻找更易吸收的活性代谢物。

在肾脏疾病治疗中的应用前景

糖尿病肾病是桂皮鞣质A2潜在的重要应用领域。目前临床上用于治疗糖尿病肾病的药物主要包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）以及新型的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。桂皮鞣质A2通过抗氧化、抗炎和抗纤维化等多重机制发挥肾保护作用，与现有药物联合使用可能产生协同效应。

此外，桂皮鞣质A2的肾保护作用可能不仅限于糖尿病肾病，对于其他类型的慢性肾脏疾病（如高血压肾病、肾小球肾炎等）也可能具有治疗潜力。这需要进一步的临床前和临床研究来验证。

作为抗菌药物的开发前景

虽然桂皮鞣质A2的抗菌活性相对较弱，但其多靶点作用模式使其在对抗耐药菌方面具有独特优势。特别是对于MRSA等临床难治性感染，桂皮鞣质A2可能作为抗生素的辅助用药，通过抑制细菌耐药相关蛋白（如MECA、CDR1）的活性，恢复细菌对传统抗生素的敏感性。这种“抗生素增效剂”的开发策略是应对抗生素耐药性的重要方向。

挑战与未来方向

尽管桂皮鞣质A2展现出多方面的药理活性，但从实验室研究到临床应用仍面临诸多挑战。首先，其复杂的化学结构使得大规模合成和纯化成本高昂，限制了进一步的开发。其次，药代动力学特性不佳，需要开发有效的递送系统。第三，目前的研究主要基于细胞和动物模型，缺乏人体临床试验数据，其有效性和安全性有待验证。

未来的研究应重点关注以下几个方面：建立高效、绿色的提取和纯化工艺，降低生产成本；深入研究其体内代谢途径和药代动力学特征，明确发挥药效的活性形式；开展系统的毒理学评价，确定安全剂量范围；设计合理的临床试验方案，验证其在糖尿病、肾病等疾病中的临床疗效。

结语

桂皮鞣质A2作为一种天然四聚体原花青素，以其独特的化学结构和多方面的药理活性引起了研究者的广泛关注。从促进GLP-1和胰岛素分泌的抗糖尿病作用，到清除自由基的抗氧化活性，再到保护肾脏的肾保护作用，桂皮鞣质A2展现出作为多功能天然药物的巨大潜力。其多靶点作用机制不仅为理解传统草药肉桂的药理基础提供了科学依据，也为开发新型治疗代谢性疾病和肾脏疾病的药物提供了先导化合物。

然而，桂皮鞣质A2的研究仍处于早期阶段，从实验室到临床的转化之路充满挑战。分子量大、口服生物利用度低等成药性缺陷需要通过现代药物化学和药剂学手段加以克服。随着合成生物学、纳米技术和药物递送系统的发展，这些难题有望得到解决。相信在不久的将来，桂皮鞣质A2及其衍生物将在糖尿病、肾病等慢性疾病的治疗中发挥重要作用，为人类健康做出贡献。

天然产物是药物发现的不竭源泉，桂皮鞣质A2的研究历程再次证明了这一点。在回归自然、追求绿色健康的时代背景下，深入挖掘天然产物的药用价值，结合现代科学技术进行创新性开发，必将为医药领域带来新的突破。