白及苷

产品名称: 白及苷

英文名：Militarine
别名:  白芨苷；1,4-二[4-(葡萄糖氧)苄基]- 2-异丁基苹果酸酯
Catalogue No.: BP3996
Cas No.: 58139-23-4
Formula: C₃₄H₄₆O₁₇
Mol Weight: 726.725
植物来源: 白芨，白及
Type of Compound: Others

Purity: 95%~99%
Analysis Method: HPLC-DAD
Identification Method: Mass, NMR
Packing: Brown vial or HDPE plastic bottle

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白及苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。中国拥有悠久的药用植物应用传统，其中，兰科植物白及（Bletilla striata (Thunb.) Rchb. f.）作为一种重要的收敛止血、消肿生肌中药，其药用历史可追溯至《神农本草经》。现代药理学研究表明，白及不仅具有传统的止血、抗溃疡活性，还展现出显著的抗炎、抗氧化、抗肿瘤及促进伤口愈合等多种生物活性。这些丰富的药理功能与其所含的复杂化学成分密切相关，其中，以联苄类、二氢菲类及其糖苷为主的酚类化合物是其主要的活性成分群。

白及苷（Militarine），作为从白及中分离得到的一种代表性糖苷化合物，近年来受到了国内外研究者的广泛关注。其化学结构独特，属于联苄类化合物的葡萄糖苷衍生物。早期研究发现白及苷具有抑制植物生长的活性，暗示其可能参与植物的化感作用。然而，更引人注目的是其在哺乳动物细胞和体内模型中展现出的强大抗炎活性。慢性炎症是多种重大疾病，包括自身免疫性疾病、代谢性疾病、心血管疾病乃至癌症的共同病理基础。因此，深入解析白及苷的抗炎作用及其分子机制，对于开发新型抗炎药物具有重要的科学意义和应用价值。

本文旨在对白及苷的研究进展进行系统性的综述。文章将首先介绍其化学结构与理化性质，随后阐述其植物来源与提取方法，重点梳理其在抗炎、抗氧化、神经保护等方面的药理活性，并深入探讨其作用机制与分子靶点。在此基础上，结合其成药性参数与药代动力学特征，对其临床应用前景进行展望，以期为白及苷的后续研究与开发提供全面的参考。

化学结构与理化性质

白及苷的化学结构是其生物活性的基础。从化学分类上看，白及苷属于联苄类糖苷。其苷元部分为联苄类化合物，即由两个苯环通过一个乙基桥（-CH₂-CH₂-）连接而成。在白及苷分子中，苷元是4-羟基-3-甲氧基苯乙基-4-羟基-3-甲氧基苯甲酸酯（即gymnoside I的苷元），其结构特征是一个苯环上连有羟基和甲氧基，另一个苯环则通过酯键与一个羧基相连。糖基部分为葡萄糖，通过氧苷键连接在苷元的一个酚羟基上。这种结构赋予了白及苷独特的物理化学性质。

从分子式来看，白及苷的精确分子量为726.7250 g/mol，属于中等偏大的分子。其脂水分配系数（LogP）为0.5076，表明该化合物具有适中的亲脂性和亲水性，既不完全疏水也不完全亲水，这种平衡特性有利于其在体内的溶解、转运和与靶点的相互作用。极性表面积（TPSA）高达271.5900 Ų，这主要归因于其分子中众多的羟基和酯键等极性基团。高TPSA值通常意味着该化合物具有较好的水溶性，但同时也预示着其跨膜能力可能受限。事实上，白及苷的水溶性参数为2.9215，表明其在水中有一定的溶解度，这为其在生物体内的吸收和分布提供了基础。然而，其高TPSA也导致其穿越血脑屏障的能力较低，这提示白及苷可能主要作用于外周组织，而对中枢神经系统的直接作用有限。

此外，成药性评估显示，白及苷对hERG钾通道的抑制风险较低（否），这表明其引发心脏QT间期延长和心律失常的潜在毒性风险较小。Ames试验结果为0.0，提示其在细菌回复突变试验中未表现出明显的致突变性，初步表明其遗传毒性风险较低。这些理化性质和初步安全性评价结果，为白及苷作为候选药物的进一步开发提供了有利条件。

植物来源与提取方法

白及苷最初是从兰科植物白及（Bletilla striata）的块茎中分离鉴定得到的。白及广泛分布于中国、日本、韩国等东亚地区，其干燥块茎是传统中药“白及”的药用部位。除了白及，其他同属植物如黄花白及（Bletilla ochracea）和小白及（Bletilla formosana）也可能含有白及苷，但含量可能有所差异。白及苷在白及块茎中的含量相对较高，是其标志性的活性成分之一，常被作为白及药材质量控制的指标性化合物。

白及苷的提取通常依赖于经典的天然产物化学方法，其核心是利用目标化合物与杂质在溶剂中的溶解度差异。由于白及苷为极性较大的糖苷，因此常采用极性溶剂进行提取。常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、水或其混合溶剂。例如，用70%-80%的乙醇水溶液进行回流提取或冷浸提取，可以有效地将白及苷从植物材料中溶出。提取液经过滤、浓缩后，得到粗提物。

进一步的分离纯化则需要结合多种色谱技术。液-液萃取是初步分离的常用手段，例如，将粗提物依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂萃取，可以将不同极性的成分分开。由于白及苷极性较大，通常富集在正丁醇萃取层或水层。随后，利用硅胶柱色谱、ODS（十八烷基硅烷键合硅胶）反相柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱以及制备型高效液相色谱（Pre-HPLC）等技术进行系统的分离纯化。例如，在硅胶柱色谱中，使用氯仿-甲醇-水等梯度洗脱系统；在ODS柱色谱中，使用甲醇-水或乙腈-水系统进行洗脱。最终，通过核磁共振波谱（NMR）和质谱（MS）等波谱学手段对纯化得到的化合物进行结构鉴定，确证其为白及苷。近年来，随着色谱技术的进步，高速逆流色谱（HSCCC）等新技术也被应用于白及苷的高效分离，大大缩短了分离周期，提高了产率。

药理活性研究

白及苷的药理活性研究是当前该领域的热点，其作用主要集中在抗炎、抗氧化和神经保护等方面，其中抗炎活性尤为突出。

1. 抗炎活性

大量体内外研究证实，白及苷是一种有效的抗炎天然产物。在细胞模型中，白及苷能够显著抑制由脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）释放一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及多种促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）。这些效应呈浓度依赖性。在动物模型中，白及苷也展现出良好的抗炎效果。例如，在角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀模型、二甲苯诱导的小鼠耳廓肿胀模型以及醋酸诱导的小鼠腹腔毛细血管通透性增加模型中，白及苷均能有效减轻炎症反应。此外，在更复杂的疾病模型中，如溃疡性结肠炎（UC）小鼠模型，白及苷灌胃给药能够显著改善结肠长度缩短、体重下降和疾病活动指数（DAI）评分，并减轻结肠组织的病理损伤，如炎性细胞浸润、隐窝破坏和黏膜溃疡。这些结果表明，白及苷对急性和慢性炎症均有抑制作用。

2. 抗氧化活性

氧化应激与炎症密切相关，过量的活性氧（ROS）会激活炎症信号通路。研究表明，白及苷具有一定的抗氧化能力。在体外化学实验中，它能够清除DPPH自由基、ABTS阳离子自由基，并具有一定的还原能力。在细胞水平上，白及苷可以降低由氧化应激诱导剂（如H₂O₂）引起的细胞内ROS水平升高，并提高抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）的活性。这种抗氧化活性可能是其抗炎作用的机制之一，通过清除ROS，阻断氧化应激对炎症通路的激活。

3. 神经保护活性

近年来，白及苷在神经系统疾病中的作用也引起了关注。研究发现，白及苷对谷氨酸诱导的神经元损伤具有保护作用。谷氨酸兴奋性毒性是阿尔茨海默病、帕金森病和脑缺血等多种神经退行性疾病的共同病理特征。白及苷能够减轻谷氨酸引起的神经元凋亡，降低细胞内钙离子超载，并抑制与凋亡相关的caspase-3的激活。此外，在脑缺血再灌注损伤模型中，白及苷可以缩小脑梗死面积，改善神经功能评分。其神经保护作用可能与其抗炎和抗氧化活性密切相关，通过抑制小胶质细胞活化、减少促炎因子释放和清除自由基来实现。

4. 其他活性

除了上述主要活性，白及苷还被报道具有抗肿瘤活性，例如对某些癌细胞株（如肝癌细胞、乳腺癌细胞）的增殖有抑制作用，但其作用相对较弱。此外，其最初被发现的抑制植物生长活性，也提示其在农业领域可能具有作为天然除草剂的应用潜力。

作用机制与分子靶点

白及苷的药理活性，尤其是其强大的抗炎作用，是通过调控多个关键的信号通路和分子靶点来实现的。根据现有研究，其作用机制主要涉及以下几个方面：

1. 抑制NF-κB信号通路

核因子κB（NF-κB）是炎症反应的核心转录因子，调控着TNF-α、IL-6、IL-1β、iNOS（NOS2）和COX-2（PTGS2）等多种促炎基因的表达。白及苷能够有效抑制NF-κB的活化。具体机制是，白及苷可以抑制IκB激酶（IKK，包括IKKα和IKKβ，即IKBKB）的活性，从而阻止IκBα的磷酸化和降解。IκBα是NF-κB的抑制蛋白，其降解后，NF-κB（通常为p50/p65，即RELA）得以释放并转位进入细胞核，启动靶基因转录。白及苷通过稳定IκBα，将NF-κB“扣押”在细胞质中，从而阻断其转录活性。在LPS刺激的巨噬细胞中，白及苷处理能够显著降低p65蛋白的核转位水平。

2. 抑制STAT3信号通路

信号转导及转录激活因子3（STAT3）是另一个在炎症和肿瘤中发挥关键作用的转录因子。IL-6等细胞因子可以激活JAK-STAT3通路，磷酸化的STAT3形成二聚体进入细胞核，调控下游基因表达。研究表明，白及苷能够抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），从而阻断其活化。在溃疡性结肠炎模型中，白及苷治疗显著降低了结肠组织中磷酸化STAT3的水平。STAT3的抑制与NF-κB的抑制协同作用，共同下调了促炎细胞因子的产生。

3. 调节MAPK信号通路

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族，包括ERK、JNK和p38 MAPK，在炎症信号的传递中起着重要作用。白及苷被发现可以抑制LPS诱导的p38 MAPK和JNK的磷酸化，但对ERK的磷酸化影响较小。p38和JNK的激活可以促进促炎因子的合成和释放。因此，抑制这些MAPK通路是白及苷发挥抗炎作用的另一重要机制。

4. 调控NLRP3炎症小体

NLRP3炎症小体是一种多蛋白复合物，其激活是IL-1β和IL-18成熟和分泌的关键步骤，与多种炎症性疾病相关。Caspase-1（CASP1）是NLRP3炎症小体的核心效应蛋白。研究发现，白及苷能够抑制NLRP3炎症小体的组装和活化，从而减少caspase-1的切割和IL-1β的分泌。这可能是其抗炎作用的又一重要靶点。

5. 作用于瞬时受体电位通道

瞬时受体电位（TRP）通道，如TRPV1和TRPA1，是参与疼痛和炎症感觉的重要离子通道。白及苷被发现可以抑制TRPV1和TRPA1的活性。TRPV1和TRPA1可被多种炎症介质激活，导致疼痛和神经源性炎症。白及苷对这些通道的抑制作用，可能与其缓解疼痛和抗炎作用有关。

6. 抑制花生四烯酸代谢

环氧合酶（COX，包括PTGS1和PTGS2）是花生四烯酸代谢生成前列腺素的关键酶，而前列腺素是重要的炎症介质。白及苷被报道可以抑制COX-2（PTGS2）的表达和活性，从而减少PGE2的生成。这与它对NF-κB通路的抑制密切相关，因为COX-2是NF-κB的靶基因。

综上所述，白及苷通过多靶点、多通路的方式发挥其抗炎作用。它主要作用于上游信号分子（如IKKβ、JNK、p38），抑制关键转录因子（NF-κB、STAT3）的活化，并下调炎症小体活性，最终减少多种促炎介质（TNF-α、IL-6、IL-1β、NO、PGE2）的产生。这种多靶点的作用模式使其在治疗复杂炎症性疾病方面具有独特优势。

成药性评价与药代动力学

将天然产物开发为临床药物，需要对其成药性进行系统评价，药代动力学（ADME）特性是其中的关键环节。

1. 成药性参数分析

如前所述，白及苷的分子量为726.7 Da，超过了“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中分子量小于500的界限。其LogP为0.51，符合规则（LogP < 5）。氢键供体（来自多个羟基）和氢键受体（来自羟基和醚氧）数量众多，也超出了规则（HBD ≤ 5, HBA ≤ 10）。TPSA高达271.6 Ų，远高于140 Ų的阈值。这些参数表明，白及苷的类药性较差，特别是其高极性和大分子量，预示着其口服吸收可能不佳。然而，规则并非绝对，许多成功的天然药物（如环孢素）也突破了这些规则。白及苷的低hERG抑制风险和阴性Ames试验结果是其成药性的积极因素。

2. 药代动力学特征

目前关于白及苷体内药代动力学的研究相对有限，但已有一些初步发现。由于白及苷是糖苷，口服后可能面临肠道代谢和吸收障碍。其高水溶性和低LogP提示其可能难以被动扩散通过肠上皮细胞。因此，口服生物利用度可能较低。有研究表明，白及苷在肠道中可能被肠道菌群或刷状缘酶水解，释放出苷元，而苷元可能具有更高的膜通透性。因此，白及苷可能作为一种前药，在体内转化为活性代谢产物发挥作用。

静脉给药后，白及苷在体内的分布可能主要局限于细胞外液和血液中，因其难以穿越细胞膜。其高TPSA也解释了其血脑屏障穿透能力低的特点，这虽然限制了其在中枢神经系统疾病中的应用，但也减少了潜在的神经毒性。白及苷的代谢可能主要发生在肝脏，涉及水解、葡萄糖醛酸化、硫酸化等II相代谢反应。其排泄途径可能以胆汁和尿液为主。未来需要更多系统性的药代动力学研究，包括口服生物利用度、组织分布、代谢途径和排泄动力学，以全面评估其成药潜力。

临床应用前景与展望

基于白及苷显著的抗炎活性和相对较好的安全性，其在多种炎症相关疾病的治疗中展现出广阔的应用前景。

1. 炎症性肠病（IBD）

白及苷在溃疡性结肠炎动物模型中表现出的显著疗效，使其成为治疗IBD（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）的潜在候选药物。其通过抑制NF-κB和STAT3通路，减轻肠道炎症，保护肠黏膜屏障。与现有药物（如5-氨基水杨酸、糖皮质激素、生物制剂）相比，白及苷作为天然产物，可能具有副作用更小、成本更低的优势。开发口服或直肠给药的制剂（如灌肠剂、微球）是未来的重要方向。

2. 急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）

LPS诱导的急性肺损伤是研究抗炎药物的经典模型。白及苷的抗炎和抗氧化活性提示其可能对ALI/ARDS有治疗作用。通过抑制肺泡巨噬细胞的活化和促炎因子的释放，减轻肺部炎症和水肿。雾化吸入给药可能是一种有效的给药途径。

3. 神经退行性疾病

尽管白及苷难以穿越血脑屏障，但其在脑缺血再灌注损伤和谷氨酸诱导的神经元损伤中表现出的保护作用，提示其可能通过作用于外周免疫细胞或通过受损的血脑屏障进入中枢，发挥神经保护作用。对于阿尔茨海默病和帕金森病等慢性神经退行性疾病，其抗炎和抗氧化特性可能有助于减缓疾病进展。

4. 疼痛管理

白及苷对TRPV1和TRPA1通道的抑制作用，使其具有作为新型镇痛药物的潜力，特别是对于炎症性疼痛和神经病理性疼痛。其作用机制不同于传统的阿片类药物和非甾体抗炎药，可能提供新的治疗选择。

展望与挑战

尽管前景光明，但白及苷的临床转化仍面临诸多挑战。首要问题是其口服生物利用度低。未来的研究应聚焦于开发新型给药系统，如纳米脂质体、聚合物胶束、磷脂复合物等，以提高其溶解度和口服吸收。其次，需要对其体内代谢产物进行深入研究，明确其真正的活性形式。此外，长期毒理学研究和临床试验是验证其安全性和有效性的必经之路。最后，通过结构修饰，如对糖基部分或苷元进行改造，开发具有更好药代动力学特性和更强活性的白及苷衍生物，也是一个极具吸引力的研究方向。

结语

白及苷作为从传统中药白及中分离得到的代表性活性成分，其研究已从早期的植物生长抑制活性拓展到以抗炎为核心的多种药理作用。其通过多靶点、多通路（如NF-κB、STAT3、MAPK、NLRP3炎症小体、TRP通道）的协同调控机制，在炎症性肠病、急性肺损伤、神经保护等领域展现出巨大的治疗潜力。尽管其作为天然大分子糖苷，在口服生物利用度等成药性方面存在不足，但其良好的安全性和独特的药理活性使其成为一个极具开发价值的先导化合物。未来的研究需要综合运用药物化学、药剂学、药代动力学和临床医学等多学科手段，克服其成药性瓶颈，深入阐明其作用机制，最终将这一来自大自然的馈赠转化为造福人类健康的良药。对白及苷的深入研究，不仅有助于揭示传统中药白及的科学内涵，也为从天然产物中发现新型抗炎药物提供了宝贵的思路和范例。