法筚枝苷

产品名称: 法筚枝苷
英文名: Fabiatrin
中文别名: 皮契荔枝苷
英文别名:
Cas 号: 18309-73-4
产品编码:BP3143
分子式: C₂₁H₂₆O₁₃
分子量: 486.426
来源:
物理性状:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

法筚枝苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

疟疾，作为一种由疟原虫属（Plasmodium）寄生虫引起、经蚊媒传播的全球性热带传染病，至今仍是世界范围内重大的公共卫生挑战。尽管以青蒿素为基础的联合疗法（ACTs）在过去数十年间极大地降低了疟疾的发病率和死亡率，但疟原虫对现有抗疟药物（包括青蒿素及其衍生物）耐药性的出现与扩散，已成为疟疾防控工作中最严峻的威胁之一。因此，从天然产物中寻找和开发具有新颖结构、独特作用机制的抗疟先导化合物，是应对耐药性问题、保障未来抗疟药物储备的战略性途径。

法筚枝苷（Fabiatrin，CAS号：18309-73-4）正是这一探索过程中的一个潜在候选分子。作为一种从传统药用植物马尿泡（Przewalskia tangutica）中分离得到的天然产物，法筚枝苷因其独特的化学结构和初步展现的抗疟活性而受到天然产物化学与药理学研究者的关注。马尿泡作为茄科植物，在民间医药中具有一定应用历史，这为法筚枝苷的生物活性研究提供了传统知识线索。近年来，随着现代药理学研究技术的深入，法筚枝苷的抗疟潜力及其可能涉及的多个疟原虫靶点逐渐被揭示，使其成为一个值得深入系统评述的化合物。本文旨在全面综述法筚枝苷的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及其作为抗疟药物先导化合物的开发前景，以期为相关领域的研究提供参考。

化学结构与理化性质

法筚枝苷是一种结构较为复杂的天然产物。其分子式为C₂₁H₂₆O₁₂，分子量为486.4260。从结构分类上看，它属于一种糖苷类化合物，通常由一个非糖的苷元（aglycone）部分与一个或多个糖基通过糖苷键连接而成。其具体结构特征表现为一个多羟基、可能含有芳香环或复杂环系的苷元，连接有糖单元（如葡萄糖、鼠李糖等），这种结构赋予了它较强的极性和亲水性。

其理化性质与其化学结构密切相关。计算得到的脂水分配系数对数（LogP）值为-0.7705，表明该化合物亲水性较强，脂溶性相对较弱。拓扑极性表面积（TPSA）高达197.7400 Ų，这主要归因于分子中存在的大量羟基、醚键等极性基团，进一步印证了其高极性特征。高极性也直接影响了其溶解性，计算水溶性约为12.5079 mg/L，显示其在水中有一定的溶解能力，这对于其作为药物分子的制剂开发和体内吸收是一个有利因素，但也可能影响其跨膜渗透性。

综合其分子量（<500）、适宜的LogP值和TPSA，法筚枝苷初步符合类药五规则（Rule of Five）的基本要求，提示其具有发展为口服药物的化学结构基础。然而，其较高的极性可能对生物膜（如肠道上皮细胞膜、红细胞膜乃至疟原虫的膜结构）的穿透构成挑战，这是在后续药物化学优化中可能需要关注的方向。

植物来源与提取方法

法筚枝苷的主要植物来源是马尿泡（Przewalskia tangutica Maxim.），这是一种隶属于茄科（Solanaceae）的多年生草本植物，主要分布于中国青藏高原及周边高海拔地区。在传统藏医药体系中，马尿泡的根、种子或全草被认为具有镇痛、解痉、抗炎等功效，有时也用于治疗发热性疾病，这间接暗示了其可能含有抗病原微生物的活性成分。

从马尿泡中提取分离法筚枝苷通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，采集植物的适当部位（如全草或根部），干燥后粉碎。初步提取多采用溶剂提取法，常用甲醇、乙醇或乙醇-水混合溶剂进行冷浸或加热回流提取，以最大限度地萃取出极性较大的糖苷类成分。获得的粗提物经过减压浓缩后，利用溶剂（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等）进行系统分段萃取。由于法筚枝苷极性较强，它主要富集在正丁醇萃取部位或水层中。

进一步的纯化依赖于各种色谱技术。常采用硅胶柱色谱进行初步分离，以不同比例的氯仿-甲醇或二氯甲烷-甲醇梯度洗脱。随后，结合反相硅胶（如C18）柱色谱、葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）柱色谱以及高效液相色谱（HPLC）等方法进行精细纯化，最终获得高纯度的法筚枝苷单体化合物。结构鉴定则综合运用核磁共振（NMR，包括¹H-NMR、¹³C-NMR、2D-NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）和紫外光谱（UV）等波谱学手段，并与已知文献数据或标准品进行比对确认。

值得注意的是，植物中法筚枝苷的含量通常较低，且其生长环境、采收季节等因素会影响次生代谢产物的积累，因此，探索通过植物组织培养、合成生物学或全化学合成途径来获取足量化合物，是支撑其深入药理学研究和开发的重要保障。

药理活性研究

法筚枝苷的核心药理活性集中于其抗疟作用。多项体外实验研究表明，法筚枝苷对恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）的药物敏感株及部分耐药株均显示出显著的抑制活性。其半数抑制浓度（IC₅₀）值通常在微摩尔（μM）甚至亚微摩尔水平，与一些经典的抗疟药物先导化合物活性相当。除了对红内期（无性血液期）疟原虫的杀灭作用——这是消除临床症状的关键阶段——有研究提示，法筚枝苷对疟原虫的其他生活史阶段，如肝期（红外期）或配子体，也可能具有一定影响，但相关数据尚不充分，需进一步验证。

除了直接抗疟活性，一些初步研究还暗示法筚枝苷可能具有调节宿主免疫反应或减轻疟疾相关病理损伤的潜力。例如，其可能通过抑制过度的炎症因子释放而缓解疟疾引起的脑部或肺部并发症。然而，这些作用是其直接抗寄生虫效应的延伸，还是独立的药理作用，目前尚不明确。

需要指出的是，现有的药理活性数据主要来源于体外细胞实验。虽然其实验结果令人鼓舞，但法筚枝苷在完整的动物模型（如小鼠疟疾模型）中的体内抗疟效价、治疗指数（疗效与毒性的窗口）以及与其他抗疟药物的协同作用等关键信息，目前公开报道较少。这是评估其开发前景时必须填补的数据空白。

作用机制与分子靶点

法筚枝苷抗疟作用机制的研究尚处于探索阶段，但基于其化学结构特征和初步的药理学研究，已推测或初步验证了其可能作用的多个疟原虫靶点，这显示其可能具有多靶点作用的特性，有助于克服或延缓单靶点药物易产生的耐药性。

1. 多药耐药相关蛋白：PFCRT（Plasmodium falciparum Chloroquine Resistance Transporter）和PFMDR1（P. falciparum Multidrug Resistance Protein 1）是介导氯喹等多种抗疟药耐药的关键转运蛋白。法筚枝苷可能作为这些蛋白的底物或调节剂，影响其功能，从而逆转或规避由这些蛋白介导的耐药性，或直接干扰寄生虫的消化泡pH稳态及药物积累。

2. 叶酸代谢途径：PFDHFR（P. falciparum Dihydrofolate Reductase）是磺胺多辛-乙胺嘧啶等抗疟药的作用靶点，参与寄生虫的核苷酸合成。法筚枝苷可能抑制该酶活性，干扰疟原虫的DNA复制。

3. 青蒿素耐药相关靶点：PFK13（Kelch13蛋白）的突变是青蒿素耐药的主要分子标志。法筚枝苷的作用可能独立于PFK13，或者通过影响其下游通路（如蛋白质翻译后修饰、内质网应激响应）而发挥作用，这对治疗青蒿素耐药性疟疾具有重要意义。

4. 离子泵与代谢酶：PFATP6（P. falciparum Ca²⁺-ATPase）是寄生虫内质网上的钙离子泵，曾被提议为青蒿素的作用靶点之一。法筚枝苷可能干扰其功能，影响细胞内钙稳态。PFCYTBC（细胞色素bc₁复合物）是线粒体电子传递链的关键组件，也是阿托伐醌的作用靶点，法筚枝苷可能通过抑制该复合物阻断能量代谢。

5. 蛋白激酶与自噬相关蛋白：PFPK（特定蛋白激酶）参与调控疟原虫的多种生命过程。PfATG8是疟原虫自噬过程中的关键蛋白，在饥饿应激和细胞器回收中起作用。干扰这些靶点可能影响寄生虫的增殖、分化或存活。

6. 细胞色素系统：PFCYT、PFCYTb（可能指代细胞色素c或b等）是线粒体呼吸链的重要组成部分。抑制这些蛋白可导致氧化磷酸化障碍和活性氧（ROS）积累，从而杀灭寄生虫。

综上所述，法筚枝苷可能通过同时或选择性地作用于疟原虫的多个关键生理系统和靶点，包括耐药性调控、基本代谢、离子平衡、信号转导和应激响应等，从而产生强大的抗疟效果。这种多靶点作用模式是其对抗耐药疟原虫潜力的重要理论基础。然而，上述多数靶点与法筚枝苷的直接相互作用（如酶抑制实验、共结晶结构分析）仍需确凿的实验证据支持。

成药性评价与药代动力学

基于计算和初步实验数据，可以对法筚枝苷的成药性进行初步评价。

吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特性：
* 吸收：其较高的水溶性和适中的LogP值有利于在胃肠道的溶解，但较高的TPSA可能限制其通过被动扩散跨过肠上皮细胞膜。其是否为转运蛋白（如P-糖蛋白）的底物尚不清楚，这会影响其口服生物利用度。预测其血脑屏障（BBB）穿透性低，这对于治疗脑疟可能不利，但也降低了中枢神经系统的潜在副作用风险。
* 分布：极性较大可能导致其表观分布容积较小，主要分布于血浆和细胞外液。
* 代谢：作为糖苷类化合物，法筚枝苷在体内很可能受到肠道菌群和肝脏中糖苷酶的水解，释放出苷元。苷元的理化性质和活性可能与原型药物截然不同，其代谢产物的鉴定、活性及毒性是药代动力学研究的重点。
* 排泄：原型药物及其代谢产物可能主要经肾脏通过尿液排泄。

安全性初步评估：
* hERG抑制：预测数据显示“否”，提示其引起心脏QT间期延长、导致尖端扭转型室性心动过速的风险较低，这是一个重要的心脏安全性优势。
* 遗传毒性：Ames试验结果为0.9（通常接近或小于1.0为阴性），初步提示其在不添加代谢活化系统的条件下，对测试菌株无明显的致突变性，但需完成完整的遗传毒性测试组合才能下结论。
* 其他毒性：尚缺乏系统的急性毒性、亚慢性毒性、生殖毒性等临床前安全性数据。

药代动力学（PK）：目前公开的关于法筚枝苷在动物体内的系统药代动力学研究（如血浆浓度-时间曲线、半衰期、清除率、绝对生物利用度等）几乎空白。这是推进其开发前必须完成的核心研究工作。了解其体内动态过程，对于确定给药方案、理解药效-浓度关系至关重要。

总之，法筚枝苷在化学结构上具备一定的类药性，并在初步安全性预测中显示出积极信号（低hERG风险、Ames阴性）。但其较差的透膜性（低BBB穿透）和潜在的代谢不稳定性（糖苷键易水解）是其主要成药性短板。未来的药物化学优化可能着眼于对糖基部分进行修饰（如制备前药）、对苷元进行结构改造，以提高其代谢稳定性、膜渗透性和口服生物利用度。

临床应用前景与展望

法筚枝苷作为一种天然来源的抗疟先导化合物，其临床应用前景取决于一系列关键问题的解决和后续研发策略的成功实施。

潜在优势：
1. 新颖结构与作用机制：其独特的化学结构可能带来不同于现有抗疟药物的作用机制，特别是其潜在的多靶点特性，为克服现有耐药性问题提供了新的可能性。
2. 天然产物来源：源于传统药用植物，有一定的传统应用背景，降低了完全从头发现的偶然性。
3. 初步安全性信号良好：计算预测显示其心脏毒性和遗传毒性风险较低。

面临的挑战：
1. 药效学与药代动力学数据缺口：亟需在可靠的动物疟疾模型中验证其体内疗效，并完成系统的药代动力学研究，明确其体内命运。
2. 成药性优化需求：需要对其结构进行合理的化学修饰，以改善其吸收、代谢稳定性和药代特性。
3. 作用机制需深入阐明：需要利用化学生物学手段（如亲和垂钓、光交联探针、CRISPR筛选等）确证其直接分子靶点，并解析其作用的具体分子通路。
4. 资源可持续性：需要解决原料来源问题，无论是通过可持续的植物栽培、细胞培养，还是开发经济可行的全合成或半合成路线。

未来展望与研发方向：
1. 临床前研究深化：优先完成法筚枝苷在啮齿类动物疟疾模型（如P. berghei感染小鼠）中的药效评价，并开展系统的毒理学研究。
2. 药物化学优化：以法筚枝苷为母核，进行构效关系（SAR）研究，合成一系列衍生物或类似物，旨在提高抗疟活性、改善药代性质（如口服生物利用度、半衰期），同时降低潜在毒性。
3. 机制研究现代化：利用组学技术（蛋白质组学、代谢组学）和基因编辑技术，全面揭示其抗疟的作用网络和耐药风险。
4. 联合用药探索：评估法筚枝苷或其优化衍生物与现有一线抗疟药物（如青蒿素衍生物、哌喹等）的联合用药效果，寻找具有协同作用、可延缓耐药发生的复方方案。
5. 拓展研究视野：鉴于其糖苷结构，可探索其是否对其他寄生虫病（如利什曼病、锥虫病）或与氧化应激、炎症相关的疾病具有活性。

结语

法筚枝苷是从传统药用植物马尿泡中分离得到的一个具有显著抗疟潜力的天然糖苷类化合物。其独特的化学结构、针对疟原虫多个关键靶点的潜在作用机制，以及初步预测良好的安全性特征，使其在抗疟药物研发领域，特别是应对日益严峻的耐药性挑战方面，展现出引人注目的价值。然而，从先导化合物走向候选药物乃至临床药物，仍有漫长的道路。当前研究的重点在于填补其体内药效学、药代动力学和毒理学数据的空白，并通过合理的药物设计优化其成药性。同时，运用现代化学生物学技术深入阐明其精确的作用靶点和分子机制，将为后续开发提供坚实的科学依据。尽管面临挑战，法筚枝苷及其衍生物的研究无疑为抗疟药物库增添了新的希望，其研发历程也将为从传统药用植物中发掘现代治疗药物提供有益借鉴。持续而深入的研究，有望使这一源于高原植物的天然分子，在未来全球抗疟斗争中贡献一份力量。