产品名称: 异类叶升麻苷；异毛蕊花糖苷
英文名: Isoacteoside
中文别名: 异麦角甾苷；异毛蕊花糖苷
英文别名: Isoverbascoside
Cas 号: 61303-13-7
产品编码:BP0770
分子式: C29H36O15
分子量: 624.592
来源: numerous plant spp., e.g. Castilleja linariaefolia , Rehmannia glutinosa , Plantago lanceolata
物理性状: Powder
化合物类型: 苯丙素类(Phenylpropanoids)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级至公斤级大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，对照品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
异类叶升麻苷的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
245.29
0.28
0.27
4.75
0.50
0.09
低
73.54
4.71
是
否
否
否
无
无
0.0
是
否
是
是
天然产物作为药物发现的重要源泉，长期以来在人类对抗疾病的历程中扮演着不可或缺的角色。苯乙醇苷类化合物（Phenylethanoid Glycosides, PhGs）是一类广泛存在于植物界的水溶性天然产物，以其多样且显著的生物活性而备受关注。在众多苯乙醇苷中，异类叶升麻苷（Isoacteoside），亦称异毛蕊花糖苷，凭借其独特的化学结构和多方面的药理潜力，逐渐成为天然产物药理学领域的研究热点。
异类叶升麻苷是一种从多种药用植物中分离得到的咖啡酰苯乙醇苷。其化学结构由咖啡酸、3,4-二羟基苯乙醇（羟基酪醇）以及一个葡萄糖-鼠李糖二糖基团通过酯键和糖苷键连接而成。这种结构赋予了它独特的理化性质和生物活性。早期研究主要关注其抗氧化和抗炎特性，而近年来的研究则将其作用范围拓展至抗肿瘤、神经保护、抗肥胖以及抗糖基化等多个重要疾病领域。
特别值得关注的是，异类叶升麻苷在抑制糖基化终末产物（Advanced Glycation End Products, AGEs）形成方面展现出显著活性。AGEs是蛋白质、脂质或核酸与还原糖发生非酶促反应（美拉德反应）的产物，其异常积累与糖尿病并发症、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化及衰老过程密切相关。此外，异类叶升麻苷能够通过调控AKT/PI3K/m-TOR/NF-κB等关键信号通路，诱导卵巢癌OVCAR-3细胞凋亡，显示出潜在的抗肿瘤活性。同时，其在神经退行性疾病模型中对BCL2、APP、BACE1、MAPT（Tau蛋白）、NFE2L2（Nrf2）、SIRT1、MAPK1、CASP9、GSK3B等多个与神经保护相关的靶点具有调节作用，提示其在阿尔茨海默病、帕金森病等疾病中可能具有治疗价值。
本文旨在系统综述异类叶升麻苷的化学结构、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的参考。
异类叶升麻苷的化学名为β-D-吡喃葡萄糖苷，2-(3,4-二羟基苯基)乙基 4-O-(6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-，3-[(2E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酸酯]，其分子式为C₂₉H₃₆O₁₅，分子量为624.5920 g/mol。从结构上看，它属于咖啡酰苯乙醇苷类，其核心结构由三部分组成：一个苯乙醇苷元（羟基酪醇）、一个咖啡酰基团以及一个由葡萄糖和鼠李糖组成的二糖链。咖啡酰基团通过酯键连接在葡萄糖的C-4'位或C-6'位，而异类叶升麻苷的特征在于咖啡酰基团连接在葡萄糖的C-6'位，而鼠李糖则通过α-1→3糖苷键连接在葡萄糖的C-3'位。这种特定的连接方式使其与同分异构体类叶升麻苷（Acteoside，咖啡酰基连接在C-4'位）在结构和活性上有所区别。
在理化性质方面，异类叶升麻苷呈现出典型的酚酸苷特征。其脂水分配系数（LogP）为0.2832，表明其亲水性较强，水溶性较好（水溶性参数为4.7536）。这一特性与其分子中含有多个羟基和糖基部分密切相关。较高的极性也导致了其极性的拓扑极性表面积（TPSA）高达245.2900 Ų，这通常意味着其被动扩散通过细胞膜，特别是血脑屏障（BBB）的能力较差。成药性参数明确指出其血脑屏障透过性为“低”，这对其在中枢神经系统疾病中的应用提出了挑战，但也提示其可能通过其他机制（如作用于外周靶点或通过主动转运）发挥神经保护作用。此外，hERG抑制风险评估为“否”，Ames试验结果为0.0，表明其在初步评估中不具有心脏毒性和遗传毒性风险，这为其安全性评价提供了积极的早期信号。
异类叶升麻苷并非单一植物的特有成分，而是广泛存在于多个科属的植物中，尤其在列当科（Orobanchaceae）、玄参科（Scrophulariaceae）、唇形科（Lamiaceae）、木犀科（Oleaceae）和车前科（Plantaginaceae）等植物中含量较为丰富。常见的富含异类叶升麻苷的药用植物包括：
- 肉苁蓉：作为列当科植物，肉苁蓉是异类叶升麻苷的重要来源之一，其提取物常用于补肾阳、益精血。
- 地黄：玄参科植物地黄的根茎中含有多种苯乙醇苷，异类叶升麻苷是其主要活性成分之一。
- 毛蕊花：玄参科植物毛蕊花属（Verbascum）植物，如紫毛蕊花，是异类叶升麻苷的经典来源，其名称“异毛蕊花糖苷”即源于此。
- 连翘：木犀科植物连翘的果实中亦含有异类叶升麻苷，与连翘酯苷等成分共同发挥抗炎、抗病毒作用。
- 车前草：车前科植物车前草的全草中也含有该化合物。
提取异类叶升麻苷通常遵循天然产物化学的经典流程。鉴于其水溶性较好，常用的提取溶剂为水、甲醇、乙醇或其不同比例的混合溶液。提取方法包括：
1. 溶剂提取法：采用加热回流或冷浸法，使用50%-80%的甲醇或乙醇水溶液进行提取。该法操作简便，成本较低，但提取效率可能受限于溶剂渗透和扩散。
2. 超声辅助提取：利用超声波的空化效应加速细胞壁破裂和成分溶出，可显著缩短提取时间，提高提取率。
3. 微波辅助提取：利用微波的穿透性和选择性加热，使极性溶剂快速升温，同样能有效提高提取效率。
提取后，需进行分离纯化以获得高纯度的异类叶升麻苷。常用的分离纯化技术包括：
- 大孔吸附树脂柱色谱：利用树脂的吸附-解吸特性，通过不同浓度的乙醇水溶液梯度洗脱，可有效富集苯乙醇苷类成分。
- 硅胶柱色谱：使用氯仿-甲醇-水等溶剂系统进行洗脱，根据化合物极性差异进行分离。
- 高效液相色谱：特别是制备型HPLC，是获得高纯度单体化合物的最终手段，常采用反相C18柱，以乙腈-水或甲醇-水（常含少量甲酸或乙酸）为流动相进行等度或梯度洗脱。
近年来，围绕异类叶升麻苷的药理活性研究取得了显著进展，揭示了其在多个疾病模型中的潜在治疗作用。
1. 抗肿瘤活性
异类叶升麻苷的抗肿瘤活性是其研究热点之一。研究表明，它能有效抑制多种癌细胞的增殖，并诱导其凋亡。在卵巢癌OVCAR-3细胞模型中，异类叶升麻苷通过调节AKT/PI3K/m-TOR/NF-κB信号通路，抑制细胞生长并促进凋亡。此外，它还能增强化疗药物如顺铂的抗肿瘤效果，显示出作为化疗增敏剂的潜力。在其他肿瘤细胞系，如肝癌、乳腺癌、肺癌和黑色素瘤细胞中，也观察到了类似的抗增殖和促凋亡作用，其机制涉及线粒体途径、内质网应激以及细胞周期阻滞等。
2. 神经保护作用
异类叶升麻苷在神经退行性疾病，特别是阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）模型中展现出显著的神经保护活性。其作用机制是多靶点的：
- 抗Aβ毒性：能够抑制β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集，并促进其解聚。同时，它还能下调β-分泌酶1（BACE1）的表达，减少Aβ的产生。
- 抑制Tau蛋白过度磷酸化：通过调节糖原合酶激酶3β（GSK3B）和丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）等激酶的活性，抑制Tau蛋白的异常磷酸化，从而减轻神经纤维缠结的形成。
- 抗氧化应激：作为强效抗氧化剂，它能激活核因子E2相关因子2（NFE2L2/Nrf2）信号通路，上调一系列抗氧化酶的表达，如血红素加氧酶-1（HO-1）和醌氧化还原酶1（NQO1），从而减轻氧化应激对神经元的损伤。
- 抗凋亡：通过上调抗凋亡蛋白BCL2的表达，并下调促凋亡蛋白Bax和CASP9的活性，抑制线粒体途径介导的神经元凋亡。
- 调节自噬：通过SIRT1等去乙酰化酶的调控，改善自噬功能，促进异常蛋白的清除。
3. 抗炎与免疫调节
异类叶升麻苷具有显著的抗炎活性。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，它能显著抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子的产生。其机制主要与抑制NF-κB和MAPK信号通路的激活有关。此外，它还能调节T细胞和B细胞的功能，显示出免疫调节的潜力。
4. 抗肥胖与代谢调节
异类叶升麻苷在代谢性疾病中也表现出积极作用。研究表明，它能够抑制脂肪细胞的分化（成脂分化），减少脂质积累。在肥胖动物模型中，异类叶升麻苷处理可减轻体重，改善胰岛素抵抗和葡萄糖耐量，并降低血清中甘油三酯和胆固醇水平。其机制可能与激活AMPK信号通路、调节脂肪因子分泌有关。
5. 抗糖基化作用
如前所述，异类叶升麻苷是AGEs形成的强效抑制剂。AGEs在糖尿病并发症（如肾病、视网膜病变、神经病变）和衰老过程中扮演关键角色。异类叶升麻苷通过捕获活性羰基化合物（如甲基乙二醛、乙二醛），阻断美拉德反应的中间步骤，从而有效抑制AGEs的生成。这一活性为其在糖尿病及其并发症防治中的应用提供了重要依据。
6. 其他活性
此外，异类叶升麻苷还报道具有抗病毒（如抗流感病毒、呼吸道合胞病毒）、抗菌、保肝、心血管保护（如舒张血管、抗血小板聚集）以及促进伤口愈合等多种药理活性。
异类叶升麻苷的药理活性是其与多个分子靶点相互作用、调控多条信号通路的综合结果。其核心作用机制可归纳为以下几个方面：
1. 信号通路调控
- PI3K/AKT/m-TOR通路：在肿瘤细胞中，异类叶升麻苷通过抑制PI3K和AKT的磷酸化，进而抑制其下游效应器m-TOR的活性。这导致细胞周期阻滞和凋亡诱导。同时，该通路的抑制也影响了NF-κB的活化，从而发挥抗炎作用。
- NF-κB通路：异类叶升麻苷能够抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB p65亚基向细胞核的转位，从而减少其下游促炎基因（如TNF-α, IL-6, iNOS, COX-2）的转录。
- MAPK通路：异类叶升麻苷对MAPK家族成员（如ERK, JNK, p38 MAPK）的磷酸化水平具有调节作用，这种调节具有细胞类型和刺激依赖性，从而影响细胞增殖、分化和凋亡。
- Nrf2/ARE通路：作为氧化应激的传感器，异类叶升麻苷能激活Nrf2，使其与Keap1解离并转位入核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列II相解毒酶和抗氧化酶（如HO-1, NQO1, GCL）的转录，增强细胞的抗氧化防御能力。
- AMPK通路：在代谢调节中，异类叶升麻苷能激活AMPK，促进葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，抑制脂肪合成，从而改善能量代谢和胰岛素敏感性。
2. 关键分子靶点
- BACE1：异类叶升麻苷通过下调BACE1的表达或活性，减少Aβ的产生，这是其抗AD作用的关键靶点之一。
- GSK3B：通过抑制GSK3B的活性，减少Tau蛋白的过度磷酸化，并可能影响Wnt信号通路。
- BCL2家族：通过上调BCL2、下调Bax和Bid，调节线粒体膜电位，控制细胞色素c的释放，从而调控CASP9的激活和凋亡执行。
- SIRT1：通过激活SIRT1，去乙酰化多种底物（如p53, FOXO, PGC-1α），参与调控细胞应激抵抗、代谢和衰老。
- APP：可能通过影响APP的加工过程，减少Aβ的生成。
3. 直接化学作用
- 清除自由基：分子中的多个酚羟基是其强效抗氧化活性的结构基础，能够直接清除ROS和RNS。
- 捕获羰基：其邻二酚结构能够与甲基乙二醛等活性羰基化合物发生亲核加成反应，形成稳定的加合物，从而阻断AGEs的形成。
尽管异类叶升麻苷在体外和体内模型中展现出广泛的药理活性，但其成药性仍面临挑战，主要源于其药代动力学特性。
1. 成药性参数分析
根据提供的参数，异类叶升麻苷的分子量为624.59 Da，超过了“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中分子量<500的界限。其LogP为0.2832，表明亲水性强，脂溶性差。TPSA高达245.29 Ų，远高于通常认为的被动吸收良好所需的140 Ų。这些参数共同预测其口服生物利用度可能较低，且难以透过血脑屏障。然而，hERG抑制风险低和Ames试验阴性是其重要的安全性优势。
2. 吸收、分布、代谢、排泄
- 吸收：口服给药后，异类叶升麻苷在胃肠道中的吸收较差。其高极性和大分子量限制了其通过被动扩散透过肠上皮细胞。研究表明，它可能通过肠道上皮细胞上的转运体（如单羧酸转运体）进行部分吸收，但效率不高。此外，它可能被肠道菌群代谢，生成更易吸收的代谢产物（如羟基酪醇、咖啡酸）。
- 分布：吸收进入血液后，由于其亲水性，主要分布在细胞外液。与血浆蛋白的结合率尚待明确研究。由于BBB透过性低，其在中枢神经系统的分布有限，这对其神经保护作用的发挥提出了挑战。然而，有研究认为，其代谢产物或通过作用于外周靶点（如肠道、血管）间接影响中枢神经系统。
- 代谢：异类叶升麻苷在体内经历广泛的代谢。主要代谢途径包括：1）在肠道中被菌群水解，生成苷元（羟基酪醇）和咖啡酸；2）在肝脏和肠道中发生葡萄糖醛酸化、硫酸化、甲基化等II相代谢反应。这些代谢产物可能具有与原药不同的生物活性。
- 排泄：其代谢产物主要通过尿液和胆汁排泄。
3. 改善成药性的策略
鉴于其药代动力学缺陷，研究者们正在探索多种策略以改善异类叶升麻苷的成药性：
- 结构修饰：通过前药设计，如将酚羟基进行酯化或醚化，提高其脂溶性和膜通透性。
- 新型给药系统：利用纳米技术，如脂质体、聚合物纳米粒、磷脂复合物等，包载异类叶升麻苷，以提高其口服生物利用度、靶向递送能力和稳定性。
- 联合用药：与吸收促进剂或P-糖蛋白抑制剂联用，可能增加其吸收。
基于其多方面的药理活性，异类叶升麻苷在多种疾病的防治中展现出广阔的应用前景。
1. 神经退行性疾病
尽管BBB透过性低，但异类叶升麻苷在AD和PD模型中的显著效果仍令人期待。未来的研究方向可能包括：
- 开发脑靶向递送系统：利用纳米载体或受体介导的转运体（如转铁蛋白受体）修饰的纳米粒，实现药物向脑部的有效递送。
- 探索外周-中枢轴机制：研究其是否通过调节肠道菌群、减轻外周炎症或改善代谢紊乱等外周机制，间接发挥神经保护作用。
- 作为先导化合物：以其结构为模板，设计合成具有更高BBB透过性和更强活性的衍生物。
2. 糖尿病并发症
其强大的抗AGEs形成活性，使其成为防治糖尿病肾病、视网膜病变和神经病变的潜在候选药物。开发局部用药（如滴眼液、外用制剂）或口服制剂（结合吸收增强技术）是可行的方向。
3. 肿瘤治疗
作为化疗增敏剂，异类叶升麻苷有望与现有化疗药物联用，提高疗效并降低毒副作用。其诱导凋亡和抑制增殖的机制，使其在卵巢癌、肝癌等实体瘤的治疗中具有潜力。
4. 代谢性疾病
其抗肥胖和改善胰岛素抵抗的作用，提示其在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和2型糖尿病治疗中的应用价值。
展望：
未来研究应聚焦于以下几个方面：
1. 深入阐明作用机制：利用系统生物学和网络药理学方法，全面揭示其多靶点、多通路的作用网络。
2. 优化药代动力学特性：通过结构修饰和制剂学手段，解决其口服生物利用度低和BBB透过性差的核心问题。
3. 开展系统的毒理学研究：虽然初步安全性良好，但仍需进行长期、系统的体内毒理学评价。
4. 推进临床转化：在完成充分的临床前研究后，设计合理的临床试验方案，评估其在特定疾病（如糖尿病肾病、阿尔茨海默病）中的有效性和安全性。
异类叶升麻苷作为一种典型的苯乙醇苷类天然产物，凭借其独特的化学结构和丰富多样的药理活性，已成为天然产物药理学研究领域的一颗璀璨明珠。从抑制AGEs形成、抗肿瘤、抗炎到神经保护，其作用范围之广、机制之复杂，充分体现了天然产物多靶点、多途径协同作用的优势。尽管其在成药性方面，特别是口服生物利用度和BBB透过性方面存在固有挑战，但这并未削弱其作为药物先导化合物和药理学工具的价值。随着现代药物化学、纳米技术和系统生物学的发展，通过结构优化和新型给药系统的设计，有望克服这些障碍，将异类叶升麻苷的潜力转化为临床可用的治疗药物。对异类叶升麻苷的深入研究，不仅有助于我们理解传统药用植物的物质基础，更为开发针对复杂疾病（如神经退行性疾病、代谢综合征和癌症）的创新药物提供了宝贵的分子模板和思路。未来，随着对其作用机制的更深入揭示和成药性问题的逐步解决，异类叶升麻苷及其衍生物有望在人类健康事业中发挥更加重要的作用。
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