京尼平

英文名: Genipin
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 6902-77-8
产品编码：BP0630
分子式: C₁₁H₁₄O₅
分子量: 226.228
来源: 茜草科植物栀子

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
 

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京尼平的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要宝库，持续为现代医学提供结构新颖、活性多样的先导化合物。京尼平（Genipin），化学名称为(1S,4aS,7S,7aS)-1,4a,5,7a-四氢-1-羟基-7-(羟甲基)环戊二烯并[c]吡喃-4-羧酸甲酯，是一种从传统中药栀子（Gardenia jasminoides Ellis）干燥成熟果实中分离得到的环烯醚萜苷类化合物。其CAS号为6902-77-8。自被发现以来，京尼平最初因其卓越的蛋白质交联能力而闻名于生物材料领域，被广泛用作生物相容性优良的天然交联剂。然而，近二十年的深入研究逐渐揭示，京尼平远不止是一种材料科学试剂，它更是一个具有多重生物活性的潜在药物分子。

药理学研究表明，京尼平展现出广泛的生物效应，包括抗炎、抗氧化、抗肿瘤、神经保护、抗糖尿病、抗血栓形成以及免疫调节等活性。尤为引人注目的是，其在多种肿瘤模型，特别是乳腺癌中表现出的抗癌潜力。其作用机制涉及调控包括AMPK、STAT3、BCL2家族、雌激素受体等多个关键信号通路和靶点。此外，其良好的成药性初步参数，如较高的血脑屏障通透性和无致突变性（Ames试验阴性），为其进一步药物开发奠定了基础。本文旨在系统综述京尼平的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和潜在药物开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

京尼平属于环烯醚萜类化合物，其分子式为C₁₁H₁₄O₅，分子量为226.2280。其核心结构是一个环戊烷并吡喃环体系，包含一个环烯醚键和一个酯基。其绝对构型为(1S,4aS,7S,7aS)，是一种手性分子。京尼平是栀子苷（Geniposide）在肠道菌群β-葡萄糖苷酶作用下的主要水解产物和体内活性代谢形式，这一转化过程是其发挥药理作用的关键步骤。

在理化性质方面，京尼平为白色或类白色结晶性粉末。其计算脂水分配系数（LogP）约为0.0807，表明其具有较好的亲水性，这与其实测的水溶性数据（约24.6 mg/mL）相符，属于易溶于水的化合物。其拓扑极性表面积（TPSA）为75.99 Ų，反映了分子中存在多个氢键受体和供体（如羟基、酯羰基）。这些性质共同决定了京尼平具有良好的溶解性和一定的膜渗透性。

京尼平最著名的化学特性是其作为生物交联剂的活性。其分子中的酯基可与伯胺（如蛋白质中的赖氨酸ε-氨基）发生亲核反应，形成分子内和分子间的共价交联。这一特性不仅被用于制备稳定的胶原蛋白支架、壳聚糖水凝胶等生物医用材料，也可能与其在体内与某些功能蛋白的相互作用有关，从而参与调节蛋白质功能。

植物来源与提取方法

京尼平主要来源于茜草科植物栀子（Gardenia jasminoides Ellis）的干燥成熟果实。栀子作为传统中药，具有泻火除烦、清热利尿、凉血解毒的功效，常用于治疗热病心烦、黄疸尿赤、血淋涩痛等症。京尼平本身在新鲜栀子果实中含量甚微，其主要以苷的形式——栀子苷（Geniposide）存在。栀子苷是栀子的主要活性成分之一，含量可达果实干重的3%以上。

京尼平的获取主要有两种途径：
1. 从栀子果实中直接提取与转化：首先采用溶剂（如甲醇、乙醇或水）提取栀子果实粉末，得到富含栀子苷的粗提物。粗提物经大孔吸附树脂、硅胶柱色谱、制备型高效液相色谱等技术进行分离纯化，得到高纯度的栀子苷。随后，利用酸水解、酶解（如β-葡萄糖苷酶）或肠道菌群孵育等方法，将栀子苷的葡萄糖基水解，即可制得京尼平。酶解法条件温和，特异性高，是常用的生物转化方法。
2. 化学合成与半合成：为满足大规模需求，科研人员也开发了京尼平的化学全合成路线，通常以香草醛或环戊二烯等为起始原料，经过多步反应构建其环烯醚萜骨架。此外，以栀子苷为原料的半合成法也是可行的策略。

目前，提取结合生物转化法是获得天然来源京尼平的主流方法。优化提取溶剂、纯化工艺和转化效率，是提高京尼平产率、降低生产成本的关键。

药理活性研究

京尼平具有广泛且多样的药理活性，其研究已从生物材料领域深度拓展至药理学和 therapeutics 领域。

1. 抗肿瘤活性：在多种癌症模型中，京尼平均显示出抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡和自噬、抑制侵袭转移的作用。在乳腺癌研究中，其对雌激素受体阳性（ER+）和三阴性乳腺癌（TNBC）细胞均有显著抑制作用。动物实验表明，京尼平能抑制乳腺癌移植瘤的生长，且与某些化疗药物（如阿霉素）联用具有协同增效作用，并能部分逆转肿瘤的多药耐药性。
2. 抗炎与免疫调节活性：京尼平能有效抑制脂多糖（LPS）等诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子的过度产生。其机制涉及抑制NF-κB和MAPK信号通路的活化。此外，京尼平对T淋巴细胞、B淋巴细胞的增殖和功能也有调节作用，表现出一定的免疫抑制潜力，可用于自身免疫性疾病或器官移植排斥反应的研究。
3. 神经保护活性：京尼平能穿透血脑屏障，对多种神经损伤模型具有保护作用。在阿尔茨海默病模型中，它能减少β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经元凋亡，改善认知功能。在脑缺血再灌注损伤和帕金森病模型中，京尼平通过抗氧化、抗凋亡和维持线粒体功能等途径保护神经元。
4. 抗糖尿病活性：京尼平对2型糖尿病及其并发症有改善作用。它能促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、降低血糖。其机制与保护胰岛β细胞、激活AMPK信号通路、抑制UCP2（解偶联蛋白2）以增加ATP合成等有关。此外，它对糖尿病肾病、视网膜病变等并发症也有一定的缓解效果。
5. 心血管保护与抗血栓活性：京尼平具有抗氧化应激、保护血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞异常增殖的作用。同时，它能抑制血小板聚集，延长血栓形成时间，表现出抗血栓形成的潜力。
6. 其他活性：京尼平还具有保肝利胆、抗抑郁、抗骨质疏松、皮肤美白（通过抑制酪氨酸酶）等生物活性，显示出多靶点、多用途的应用前景。

作用机制与分子靶点

京尼平的多重药理活性源于其对细胞内多个关键信号通路和分子靶点的精细调控。其作用机制网络复杂，以下以乳腺癌为重点，阐述其核心作用靶点与通路：

1. AMPK（AMP-activated protein kinase， AMPK）信号通路：AMPK是细胞的能量感受器。京尼平能被细胞有效摄取，并通过目前尚未完全阐明的机制（可能涉及引起细胞内钙离子变化或影响线粒体功能）激活AMPK（PRKAA1亚基）。AMPK的激活会抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，从而抑制蛋白质合成和细胞增殖，同时诱导自噬。在乳腺癌中，这是其抑制肿瘤生长的重要机制。
2. STAT3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3）信号通路：STAT3是重要的致癌转录因子，在多种癌症中持续活化。京尼平能抑制STAT3的磷酸化（激活形式）及其核转位，从而下调其下游靶基因（如Bcl-2, Cyclin D1, MMP-2）的表达，最终导致细胞周期阻滞和凋亡。
3. 凋亡相关靶点：京尼平能调节BCL2家族蛋白的平衡。它通常下调抗凋亡蛋白BCL2的表达，同时上调促凋亡蛋白BAX的表达，导致线粒体膜电位下降，细胞色素C释放，进而激活Caspase级联反应，诱发细胞凋亡。
4. 雌激素受体（Estrogen Receptor, ER）通路：对于ER+乳腺癌，京尼平表现出选择性雌激素受体调节剂（SERM）的部分特性。研究表明，它能与雌激素受体β（ESR2）相互作用，并可能拮抗ERα的转录活性，从而抑制雌激素驱动的肿瘤细胞增殖。
5. 侵袭转移相关靶点：京尼平能显著抑制基质金属蛋白酶-2（MMP2）的表达和活性。MMP2是降解细胞外基质、促进肿瘤侵袭转移的关键酶。此外，它还能上调组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP）的表达，进一步抑制侵袭表型。
6. 多药耐药（MDR）相关靶点：京尼平能下调乳腺癌细胞中ABC转运蛋白家族成员如P-糖蛋白（ABCB1）和乳腺癌耐药蛋白（ABCG2）的表达，从而减少化疗药物被泵出细胞，增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，逆转多药耐药。
7. 其他靶点：京尼平还能抑制蛋白激酶C（PKC，如PRKCA）的活性，调节微管相关蛋白tau（MAPT）的磷酸化（与神经保护相关），以及直接抑制酪氨酸酶（TYR，与皮肤美白相关）。其最初被识别的靶点UCP2，通过抑制该蛋白的活性，可减少质子漏，增加ATP合成，这对于改善胰岛β细胞功能和神经细胞能量代谢至关重要。

综上所述，京尼平通过一个多靶点、多通路的协同网络发挥其抗癌及其他药理作用，这在一定程度上降低了单一靶点药物易产生耐药的风险。

成药性评价与药代动力学

基于计算和初步实验数据的成药性评价显示，京尼平具有较好的开发潜力：
- 分子特性：分子量小（226 Da），符合Lipinski五规则，有利于口服吸收。适中的LogP和较高的水溶性保证了其具有良好的溶解性。
- 渗透性与分布：计算表明其血脑屏障通透性“高”，这与其实验中表现出的神经保护作用相符，提示其可用于中枢神经系统疾病的治疗。其对hERG钾通道无显著抑制（预测为“否”），降低了引发心脏QT间期延长的潜在风险。
- 安全性初步评估：Ames试验结果为阴性（0.0），表明在本试验条件下无致突变性，遗传毒性风险较低。

然而，全面的成药性评估仍需系统的实验药代动力学和毒理学研究。现有药代动力学研究（主要在大鼠等动物模型中进行）揭示：
- 吸收与生物利用度：京尼平口服后可经肠道吸收，但原型药物的绝对生物利用度可能不高，部分原因可能是其在胃肠道中不稳定或存在首过效应。其前体药物栀子苷口服后，在肠道菌群作用下转化为京尼平，是其在体内发挥作用的主要形式。
- 分布：京尼平吸收后可分布到全身多个组织，包括肝、肾、脑等，具有较广泛的组织分布特性。
- 代谢：京尼平在体内代谢较快。其主要代谢途径包括与谷胱甘肽（GSH）结合、与伯胺（如蛋白质的赖氨酸残基）发生交联反应，以及进一步的氧化还原反应。肝脏可能是其主要代谢场所。
- 排泄：代谢产物主要经肾脏随尿液排出。

目前，京尼平的详细人体药代动力学参数、长期毒性、治疗窗口等尚缺乏系统研究。其化学性质活泼，易与生物大分子发生非特异性结合，这既是其发挥药理作用的可能方式，也可能带来潜在的脱靶毒性和复杂的药代动力学行为，是未来开发中需要重点关注和解决的问题。

临床应用前景与展望

京尼平从一种天然交联剂演变为一个具有广阔治疗潜力的候选药物分子，其临床应用前景主要体现在以下几个方面：

1. 抗肿瘤治疗，尤其是乳腺癌的辅助/联合治疗：鉴于其多靶点抗乳腺癌机制、逆转多药耐药的潜力以及与现有化疗药物的协同作用，京尼平有望开发为乳腺癌的辅助治疗药物或增敏剂。针对三阴性乳腺癌这类缺乏有效靶向治疗方案的亚型，京尼平的多通路抑制特性更具价值。
2. 神经退行性疾病的防治：其良好的血脑屏障通透性和明确的神经保护机制，使其在阿尔茨海默病、帕金森病、脑卒中等疾病的预防和治疗中具有应用潜力。可考虑开发为口服制剂或注射剂。
3. 代谢性疾病治疗：在2型糖尿病及其并发症（如糖尿病肾病、神经病变）的治疗方面，京尼平通过保护β细胞和改善胰岛素抵抗发挥双重作用，是一个有吸引力的候选分子。
4. 新型生物材料与药物递送系统：利用其交联特性，京尼平可用于制备更安全、生物相容性更优的医用敷料、组织工程支架、药物缓释载体等。例如，载有抗癌药物的京尼平交联凝胶可用于局部肿瘤治疗。
5. 作为先导化合物进行结构优化：尽管京尼平活性广泛，但其化学活性高、可能存在的非特异性作用也是挑战。通过药物化学手段对其进行结构修饰，旨在提高其稳定性、靶向性、效力和药代动力学性质，是未来重要的研究方向。例如，合成其前药或设计针对特定靶点（如STAT3、AMPK）的衍生物。

面临的挑战与展望：
- 作用机制深度解析：需进一步利用化学生物学手段（如探针标记、蛋白质组学）精确鉴定其直接作用靶点，厘清其特异性与非特异性作用的界限。
- 系统成药性评价：必须完成符合新药开发规范的全面临床前药代动力学、安全药理学和毒理学研究，明确其治疗指数。
- 制剂开发：针对其溶解性、稳定性和靶向递送需求，开发合适的药物剂型（如纳米制剂、脂质体、环糊精包合物等）。
- 临床转化：最终需要通过严谨的临床试验验证其在人体中的有效性、安全性和治疗方案。

结语

京尼平是从传统中药栀子中走出的一个明星分子，其研究历程完美诠释了从传统用途到现代多维度药理学开发的转化医学路径。它从一个卓越的天然生物交联剂，逐渐被揭示为一个具有抗肿瘤、神经保护、抗糖尿病、抗炎等多重活性的多靶点作用分子。特别是在乳腺癌治疗领域，其通过调控AMPK、STAT3、BCL2、ER等多条关键通路，展现出抑制增殖、诱导死亡、抗转移、逆转耐药的综合抗癌潜力。其良好的血脑屏障通透性和初步安全性的预测数据，为其成药性提供了有利基础。

然而，将京尼平成功推向临床应用仍任重道远。未来研究需聚焦于深入阐明其精确的分子作用机制，完成系统严格的临床前评价，并借助现代药物化学和制剂学技术优化其药物特性。随着这些研究的不断深入，京尼平有望不仅作为阐明中药栀子“清热解毒”功效现代科学内涵的关键物质基础，更可能被开发成为治疗乳腺癌、神经退行性疾病、糖尿病等多种重大疾病的新型药物，实现从古老草药到现代创新药物的华丽蜕变。