巴豆苷

产品名称: 巴豆苷
英文名: Crotonoside
中文别名:
英文别名: 2-Hydroxyadenosine
Cas 号: 1818-71-9
产品编码:BP0408
分子式: C₁₀H₁₃N₅O₅
分子量: 283.244
来源: Occurs in the seeds of Croton tiglium. Also the nudibranch Diaulula sandiegensis
物理性状: Powder
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级至公斤级大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，对照品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

巴豆苷的HPLC图谱

巴豆苷的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）是一种侵袭性造血系统恶性肿瘤，其特征是骨髓中未成熟髓系细胞的异常增殖与分化阻滞。尽管化疗、靶向治疗及造血干细胞移植等治疗手段不断进步，但AML患者的总体预后仍不理想，尤其是对于复发/难治性患者及存在特定基因突变（如FLT3-ITD）的群体，治疗选择有限且易产生耐药性。因此，从天然产物中发掘具有新颖作用机制的先导化合物，成为抗AML药物研发的重要策略之一。

巴豆苷（Crotonoside），CAS号1818-71-9，是一种从中草药木豆（Cajanus cajan (L.) Millsp.）中分离得到的天然核苷类化合物。木豆作为一种传统药用植物，在民间常用于清热解毒、活血化瘀。近年来，随着对木豆活性成分的深入研究，巴豆苷因其在AML细胞中表现出的选择性抑制活性而备受关注。初步研究表明，巴豆苷能够同时抑制FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）和组蛋白去乙酰化酶3/6（HDAC3/6），这两类靶点在AML的发生发展中均扮演关键角色。FLT3突变是AML中最常见的遗传异常之一，与不良预后密切相关；而HDACs的异常表达则通过改变染色质结构和基因表达，促进白血病细胞的增殖与存活。巴豆苷这种“一石多鸟”的作用特点，使其成为研究AML治疗的一个极具吸引力的新先导化合物。本文旨在系统综述巴豆苷的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及其在AML治疗中的应用前景。

化学结构与理化性质

巴豆苷的化学名称为1-β-D-呋喃核糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮，是一种修饰的核苷类似物。其分子式为C9H13N3O5，分子量为283.2440 g/mol。其核心结构由β-D-核糖与一个修饰的嘧啶碱基通过糖苷键连接而成。与常见的胞苷或尿苷不同，其碱基部分为4-氨基-2(1H)-嘧啶酮，这一独特的结构是其生物活性的物质基础。

从理化性质分析，巴豆苷表现出典型的亲水性特征。其计算脂水分配系数（LogP）为-1.7098，表明其亲水性极强，脂溶性差。拓扑极性表面积（TPSA）高达159.51 Ų，这主要归因于分子中存在多个氢键供体（-NH2, -OH）和受体（C=O, O）。理论水溶性值为1.9930 mg/mL，预测其在水中有较好的溶解性。这些参数共同决定了巴豆苷在生物体内的分布特性：其穿透脂质双分子层的能力较弱，血脑屏障（BBB）透过性预测为“低”，意味着其不易进入中枢神经系统。在安全性初步筛选中，巴豆苷未显示明显的hERG钾通道抑制活性（预测为“否”），提示其潜在的致心律失常风险较低。Ames试验值为1.2，略高于1，表明在标准测试条件下其致突变风险信号微弱，但仍需进一步的实验验证。总体而言，巴豆苷具有良好的水溶性和初步的安全性信号，但其较差的膜渗透性可能成为其口服生物利用度的一个挑战。

植物来源与提取方法

巴豆苷主要从中草药木豆（Cajanus cajan (L.) Millsp.）的叶片或全草中分离得到。木豆，又名树豆、三叶豆，为豆科木豆属植物，广泛种植于热带和亚热带地区，在我国南方亦有分布。其药用历史久远，《本草纲目》等典籍中已有记载，常用于治疗跌打损伤、瘀血肿痛等症，现代研究亦表明其具有抗氧化、抗炎、抗菌等多种生物活性。

巴豆苷的提取与分离通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，将干燥的木豆植物材料粉碎，采用极性溶剂（如甲醇、乙醇或乙醇-水混合溶液）进行回流提取或超声辅助提取，以充分萃取出包括巴豆苷在内的极性成分。提取液经减压浓缩后得到粗浸膏。随后，利用大孔吸附树脂柱色谱（如D101、AB-8型）进行初步富集，常用水-乙醇梯度洗脱，巴豆苷通常在较高水相比例洗脱部分中出现。进一步的精制纯化则依赖于正相或反相硅胶柱色谱、制备型高效液相色谱（HPLC）等技术。反相C18色谱柱结合水-甲醇或水-乙腈作为流动相，是分离纯化巴豆苷的有效手段。通过核磁共振（NMR，包括1H-NMR和13C-NMR）、质谱（MS）及与文献数据比对，可最终鉴定其化学结构。优化提取溶剂、温度、时间以及采用现代分离技术（如高速逆流色谱）有助于提高巴豆苷的得率和纯度，为其后续的药理研究提供物质保障。

药理活性研究

巴豆苷的核心药理活性集中于抗肿瘤，尤其是在血液系统恶性肿瘤方面展现出显著潜力。

1. 抗急性髓系白血病（AML）活性：
巴豆苷对多种AML细胞系（如MV4-11、MOLM-13、HL-60、THP-1等）表现出显著的增殖抑制和诱导凋亡作用。值得注意的是，其对携带FLT3-ITD突变的AML细胞（如MV4-11、MOLM-13）的抑制作用尤为敏感，半数抑制浓度（IC50）值通常在微摩尔级别，显著低于其对正常外周血单个核细胞或造血干/祖细胞的毒性浓度，显示出一定的选择性。这种选择性毒性对于开发靶向AML且骨髓毒性较小的药物至关重要。

2. 多靶点抗肿瘤潜能：
除了对AML的特异性作用，巴豆苷的潜在抗肿瘤谱可能更为广泛。其化学结构作为核苷类似物，可能干扰DNA/RNA代谢。相关靶点预测及初步研究提示，巴豆苷可能通过影响多个与肿瘤发生发展密切相关的靶点发挥作用，包括：
* 凋亡调节蛋白：如髓细胞白血病因子1（MCL1）和B细胞淋巴瘤2（BCL2），它们是细胞凋亡的关键负调控因子，其过表达与肿瘤细胞耐药密切相关。
* 信号转导分子：如信号转导与转录激活因子3（STAT3），其持续激活促进肿瘤细胞增殖、存活和免疫逃逸。
* 细胞外基质降解酶：如基质金属蛋白酶2（MMP2），参与肿瘤侵袭和转移。
* DNA拓扑异构酶：如TOP1和TOP2A，是许多化疗药物的作用靶点。
* 缺氧诱导因子1α（HIF1α）：参与肿瘤适应缺氧微环境。
* 丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1/ERK2）：调控细胞生长和分化。
* 雌激素相关通路：如雌激素受体α（ESR1）和芳香化酶（CYP19A1），提示其可能在激素依赖性肿瘤（如乳腺癌）中也有研究价值。

这些广泛的潜在靶点关联性表明，巴豆苷可能通过多途径、多环节发挥抗肿瘤效应，但其对实体瘤的具体活性及选择性尚需大量实验证实。

作用机制与分子靶点

巴豆苷抗AML活性的分子机制研究已取得初步进展，其核心在于同时靶向FLT3和HDACs这两个关键通路。

1. 抑制FLT3激酶活性：
FLT3是III型受体酪氨酸激酶，在早期造血祖细胞中表达。FLT3-ITD突变导致其组成性激活，持续激活下游的PI3K/AKT、RAS/MAPK和STAT5等信号通路，驱动白血病细胞异常增殖与存活。研究表明，巴豆苷能够以竞争性或非竞争性方式直接结合FLT3激酶结构域，抑制其自磷酸化及激酶活性。这导致下游关键信号分子如p-AKT、p-ERK和p-STAT5的磷酸化水平显著下降，从而诱导细胞周期阻滞（通常在G0/G1期）并启动线粒体依赖性凋亡通路，表现为caspase-3/9的激活、PARP的切割以及BCL-2家族蛋白平衡的改变。

2. 抑制HDAC3/6活性：
组蛋白去乙酰化酶（HDACs）通过去除组蛋白尾部的乙酰基，使染色质结构紧缩，抑制基因转录。HDAC3和HDAC6在AML中常过表达，与不良预后相关。HDAC3主要参与核内转录调控，而HDAC6主要作用于胞质蛋白（如α-微管蛋白、热休克蛋白90）。巴豆苷被证实能够抑制HDAC3和HDAC6的酶活性，但不一定抑制所有I/II类HDACs，显示出一定的亚型选择性。HDAC3抑制导致组蛋白H3、H4乙酰化水平升高，可能重新激活某些肿瘤抑制基因（如p21^CIP1/WAF1）的表达。HDAC6抑制则导致其底物α-微管蛋白的乙酰化水平升高，影响细胞骨架动力学，并可能干扰HSP90的伴侣功能，促进致癌客户蛋白（如FLT3、AKT）的降解。HDAC6抑制还能增强细胞对蛋白酶体抑制剂的敏感性。

3. 双重抑制的协同效应：
巴豆苷对FLT3和HDAC3/6的双重抑制可能产生协同抗白血病效应。一方面，HDAC抑制剂可以下调FLT3的表达并增强FLT3抑制剂的敏感性。另一方面，FLT3信号通路的抑制可能改变细胞的表观遗传状态，使其对HDAC抑制更易感。这种同时攻击驱动突变（FLT3）和表观遗传调控因子（HDACs）的策略，有望更有效地诱导白血病细胞凋亡，并可能克服单药治疗产生的耐药性。

4. 与其他潜在靶点的相互作用：
尽管FLT3和HDAC3/6是目前研究较为明确的靶点，但巴豆苷对前述MCL1、STAT3等靶点的直接作用尚待深入验证。这些靶点可能位于FLT3/HDAC下游，是其效应的一部分，也可能是巴豆苷通过其他未知途径独立作用的靶标。其核苷类似物的结构也暗示其可能掺入核酸或影响核苷酸代谢，这为机制研究提供了更多维度的思考。

成药性评价与药代动力学

基于计算预测和有限的初步实验数据，对巴豆苷的成药性进行初步评价：

药代动力学特性预测：
* 吸收：由于其高亲水性（低LogP）和高极性表面积（TPSA），巴豆苷的口服吸收可能较差，被动跨膜扩散受限。它可能依赖于肠道中的核苷转运蛋白（如ENTs, CNTs）进行主动摄取，但其转运效率及特异性有待研究。预测其口服生物利用度可能较低。
* 分布：分子量适中，但高极性导致其分布容积可能较小，主要分布于血液和细胞外液等亲水腔室。血脑屏障透过性低，限制了其对中枢神经系统白血病的作用，但也可能减少相关神经毒性。
* 代谢：作为核苷类似物，巴豆苷可能易被肠道和肝脏中的核苷酶（如胞苷脱氨酶）或P450酶系代谢降解，导致系统暴露量降低。其代谢产物及其活性需明确。
* 排泄：预计主要通过肾脏以原型或代谢物形式随尿液排泄。

成药性优势与挑战：
* 优势：
1. 天然来源，结构新颖：作为天然产物，具有结构多样性和良好的生物相容性起点。
2. 双重作用机制：同时靶向FLT3和HDAC，可能产生协同效应，降低耐药风险。
3. 选择性毒性：对FLT3-ITD突变AML细胞显示出选择性，治疗窗口可能较宽。
4. 初步安全性：无显著hERG抑制信号，Ames致突变风险提示较低。
* 挑战：
1. 理化性质限制：极性强、脂溶性差，导致口服吸收和细胞膜渗透性可能不佳。
2. 代谢稳定性：可能易被酶快速降解，体内半衰期短。
3. 药代动力学数据缺乏：目前关于其体内吸收、分布、代谢、排泄（ADME）的详细实验数据几乎空白。
4. 潜在脱靶效应：需全面评估其对其他激酶、HDAC亚型及正常细胞功能的影响。

改进策略：为改善其成药性，可考虑进行结构修饰。例如，对核糖部分进行酰化、烷基化或制备前药（如酯化前药）以增加脂溶性，提高膜渗透性和口服生物利用度；对碱基部分进行修饰以增强其对靶点的亲和力、选择性及代谢稳定性。

临床应用前景与展望

巴豆苷作为一种具有双重抑制机制的抗AML先导化合物，其临床应用前景值得期待，但道路漫长。

1. 潜在应用方向：
* FLT3-ITD突变型AML的单药或联合治疗：作为新型FLT3/HDAC双功能抑制剂，巴豆苷或其优化衍生物有望用于治疗现有FLT3抑制剂（如米哚妥林、吉瑞替尼）耐药或不耐受的患者。与化疗药物（如阿糖胞苷）或其他靶向药物（如BCL-2抑制剂维奈克拉）联用，可能产生协同增效作用。
* 表观遗传治疗的新选择：其HDAC3/6选择性抑制特性，可能带来不同于广谱HDAC抑制剂（如伏立诺他）的疗效和安全性谱，减少如血小板减少等常见毒性。
* 其他血液瘤或实体瘤的探索：基于其多靶点预测，可探索其对其他依赖STAT3、MCL1等靶点的恶性肿瘤（如淋巴瘤、多发性骨髓瘤、部分实体瘤）的活性。

2. 未来研究重点：
* 深入的机制阐明：需利用化学生物学手段（如亲和垂钓、分子对接、定点突变）确证其与FLT3、HDAC3/6的直接相互作用位点及模式。阐明其双重抑制如何协同调控下游信号网络和表观遗传景观。
* 系统的临床前开发：包括：① 结构优化与构效关系研究，以改善药代动力学性质和提高疗效；② 全面的体内药效学评价，在FLT3-ITD人源化小鼠AML模型等中验证其抗白血病活性；③ 完成规范的临床前药代动力学、毒理学研究，评估其安全窗。
* 生物标志物探索：寻找预测巴豆苷疗效的生物标志物（如FLT3突变状态、HDAC3/6表达水平、特定基因签名），用于未来临床试验的患者分层。
* 联合用药策略研究：系统评估其与现有标准疗法或其他作用机制药物联用的潜力与方案。

结语

巴豆苷是从传统中药木豆中发掘出的一个结构新颖的天然核苷类化合物。其独特的价值在于能够同时抑制AML发病中的两个关键靶点——FLT3激酶和HDAC3/6，在FLT3-ITD突变型AML细胞中表现出选择性生长抑制和促凋亡活性，展现出作为抗AML先导化合物的巨大潜力。尽管目前对其作用机制的理解已初步形成框架，且其计算成药性参数提示了可开发性，但我们必须清醒认识到，从先导化合物到临床候选药物仍面临诸多挑战，尤其是其较差的类药性（如低脂溶性）和缺乏系统的体内外ADME/T数据。未来的研究应聚焦于通过合理的药物化学手段优化其结构，在提升活性和选择性的同时，着力改善其药代动力学特性；并深入开展系统的临床前药效、药理和毒理评价。巴豆苷的发现再次印证了天然产物作为创新药物源泉的重要性，其后续研究不仅可能为AML患者带来新的治疗希望，也为开发多靶点、协同作用的抗肿瘤药物提供了新的思路和模板。