4α-脱氧伏波醇

产品名称: 4α-脱氧伏波醇
英文名: 4-Deoxy-4α-phorbol
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 37415-57-9
产品编码:BP2243
分子式: C₂₀H₂₈O₅
分子量: 348.439
来源:
化合物类型: 二萜类(Diterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

4α-脱氧伏波醇的核磁图谱

4α-脱氧伏波醇的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。从经典的镇痛药吗啡到抗疟神药青蒿素，从降脂药洛伐他汀到抗癌药紫杉醇，自然界中结构多样的次生代谢产物为现代药物研发提供了源源不断的先导化合物。在种类繁多的天然产物家族中，来自大戟科（Euphorbiaceae）和瑞香科（Thymelaeaceae）植物的二萜类化合物——佛波醇酯（Phorbol esters）及其衍生物，因其独特的化学结构和显著的生物活性，长期以来一直是化学生物学和药物化学领域的研究热点。

佛波醇酯类化合物最广为人知的性质是其作为蛋白激酶C（PKC）的强效激活剂，能够模拟内源性第二信使二酰甘油（DAG）的功能，从而调控细胞增殖、分化、凋亡及炎症反应等多种关键生理过程。然而，正是这种强效的PKC激活能力，也使得许多佛波醇酯类化合物（如经典的12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯，TPA）表现出强烈的促炎和肿瘤促进作用，极大地限制了其直接药用价值。因此，寻找和开发那些保留了有益药理活性（如抗炎、免疫调节）但去除了促癌风险的佛波醇酯衍生物，成为该领域研究的重要方向。

4α-脱氧伏波醇（4-Deoxy-4α-phorbol，CAS号：37415-57-9）正是在这一背景下脱颖而出的一类重要天然产物。作为佛波醇的脱氧衍生物，其最显著的结构特征在于C-4位为α构型的氢原子，而非佛波醇母核中常见的羟基。这一看似微小的结构变化，却导致了其生物活性的巨大差异。与经典的佛波醇酯（如TPA）不同，4α-脱氧伏波醇及其衍生物通常不表现出或仅表现出极弱的PKC激活能力，从而避免了肿瘤促进活性。然而，令人惊奇的是，这类化合物却在抗炎、免疫调节，特别是在治疗自身免疫性疾病如银屑病方面展现出巨大的潜力。

近年来，随着对银屑病发病机制认识的不断深入，以及天然产物化学和药理学研究的持续发展，4α-脱氧伏波醇及其相关化合物（如从大戟属植物中分离得到的千金二萜烷型化合物）受到了越来越多的关注。研究表明，该类化合物能够通过调控AMPK、STAT3、RARs、RORC、TRPV1等多个与银屑病病理过程密切相关的信号通路和靶点，发挥多途径、多靶点的治疗作用。其独特的药理学特征，结合初步成药性评价显示出的良好理化性质和安全性，使其成为开发新型抗银屑病药物极具前景的先导化合物。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等方面，对4α-脱氧伏波醇进行系统性的综述，旨在为该领域的深入研究提供参考。

化学结构与理化性质

4α-脱氧伏波醇属于典型的惕烷型（Tigliane）二萜，其核心骨架为5/7/6/3四环结构。该骨架由A、B、C、D四个环组成：A环为七元环，B环为五元环，C环为六元环，D环为三元环。这种高度氧化的四环骨架赋予了佛波醇类化合物复杂的立体化学和丰富的化学反应性。

4α-脱氧伏波醇的化学名为(1aR,1bS,4aS,7aS,7bS,8R,9R,9aS)-1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-decahydro-4a,7b-dihydroxy-1,1,6,8-tetramethyl-5H-cyclopropa[3,4]benzo[1,2-e]azulen-5-one，分子式为C₂₀H₂₈O₅，分子量为348.4390 g/mol。其结构的关键特征在于与佛波醇（Phorbol）的差异：在佛波醇的C-4位（位于A环上）是一个β构型的羟基，而在4α-脱氧伏波醇中，该位置的羟基被氢原子取代，且该氢原子为α构型。这一结构修饰直接影响了分子的极性和空间构象，进而决定了其与生物靶标（尤其是PKC）的相互作用模式。此外，该分子还含有多个羟基（如C-9、C-20位羟基）和一个羰基（C-3位），这些官能团是其进行糖基化、酯化等衍生化反应的关键位点，也是其发挥生物活性的重要基础。

在理化性质方面，4α-脱氧伏波醇表现出中等程度的亲脂性。其计算得到的油水分配系数（LogP）为1.1279，表明其在水相和脂相中均有一定的分配能力，这有利于其在生物体内的吸收和跨膜转运。其拓扑极性表面积（TPSA）为97.9900 Ų，这一数值反映了分子中极性原子（如氧原子）和极性基团（如羟基）的总和。通常，TPSA值在60-140 Ų之间的口服药物具有较好的肠道吸收能力，因此4α-脱氧伏波醇的TPSA值提示其具备成为口服药物的潜力。其水溶性（LogS）为0.9331，表明其在水中的溶解度适中。此外，预测模型显示该化合物不易透过血脑屏障（BBB），这提示其中枢神经系统副作用的风险较低。在安全性预测方面，该化合物对hERG钾离子通道的抑制风险较低，且Ames试验结果为阴性（0.0），表明其致突变性风险较低。这些初步的成药性参数为4α-脱氧伏波醇的进一步开发提供了积极的信号。

植物来源与提取方法

4α-脱氧伏波醇及其结构类似物主要存在于大戟科（Euphorbiaceae）和瑞香科（Thymelaeaceae）植物中。大戟科是一个庞大的植物科属，包含约300个属、8000多种植物，广泛分布于全球热带和亚热带地区。其中，大戟属（Euphorbia）是最大的属之一，许多物种在民间医学中被用于治疗皮肤病、炎症、肿瘤和感染等疾病。例如，甘遂（Euphorbia kansui）、续随子（Euphorbia lathyris）、月腺大戟（Euphorbia ebracteolata）等都是著名的药用植物，也是佛波醇酯类化合物的主要来源。瑞香科植物，如瑞香属（Daphne）和荛花属（Wikstroemia）的某些物种，同样富含此类活性二萜。

从这些植物中提取4α-脱氧伏波醇通常遵循天然产物化学的经典流程。首先，将干燥的植物材料（通常为根、茎或全草）粉碎，然后使用有机溶剂进行浸提。由于佛波醇酯类化合物具有一定的亲脂性，常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其混合溶剂。为了提高提取效率，常采用冷浸、渗漉或超声辅助提取等方法。提取液经过滤、减压浓缩后得到粗提物。

粗提物中含有大量的脂溶性杂质（如叶绿素、油脂、蜡质等）以及其他类型的次生代谢产物。因此，需要进行系统的分离纯化。液-液萃取是第一步常用的纯化方法，通常使用石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇等不同极性的溶剂依次萃取，将粗提物分为不同极性的部位。佛波醇酯类化合物通常富集在中等极性的乙酸乙酯或氯仿萃取部位。

后续的分离纯化主要依赖于各种色谱技术。硅胶柱色谱是最常用的方法，通过使用不同比例的氯仿-甲醇、石油醚-乙酸乙酯等溶剂系统进行梯度洗脱，可以实现初步的分离。对于结构更为相似的化合物，需要结合反相硅胶柱色谱（如ODS）、凝胶柱色谱（如Sephadex LH-20）以及高效液相色谱（HPLC）进行精制。现代分离技术中，制备型HPLC因其高分辨率和自动化程度，已成为获得高纯度单体化合物（如4α-脱氧伏波醇）的关键手段。分离得到的化合物通过核磁共振波谱（NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）和紫外光谱（UV）等波谱学技术进行结构鉴定。

值得注意的是，4α-脱氧伏波醇在植物中的含量通常较低，且常与多种结构类似的佛波醇酯共存，这给其大量制备带来了挑战。因此，除了从天然植物中提取外，化学合成或半合成方法也是获取该化合物及其衍生物的重要途径。通过以来源更丰富的佛波醇或其他二萜前体为原料，进行选择性脱氧或官能团转化，可以高效地制备4α-脱氧伏波醇及其类似物，为深入的构效关系研究和药物开发提供物质基础。

药理活性研究

4α-脱氧伏波醇的药理活性研究主要集中在抗炎、免疫调节以及针对特定疾病的治疗潜力方面，其中以银屑病的研究最为突出。

抗炎与免疫调节活性
早期研究发现，4α-脱氧伏波醇及其衍生物（如从甘遂中分离得到的Kansuinine类化合物）在多种炎症模型中表现出显著的抑制作用。它们能够抑制由脂多糖（LPS）或佛波醇酯（如TPA）诱导的巨噬细胞炎症反应，降低促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的产生。这种抗炎活性与经典的佛波醇酯（如TPA）的促炎作用形成鲜明对比，表明C-4位结构的改变是其功能逆转的关键。此外，该类化合物还能调节T细胞的活化和分化，例如抑制Th17细胞的分化，而Th17细胞及其分泌的IL-17是银屑病等自身免疫性疾病的关键致病因素。

抗银屑病活性
银屑病是一种由免疫系统介导的慢性、复发性炎症性皮肤病，其病理特征包括角质形成细胞过度增殖、异常分化以及真皮中炎性细胞浸润。近年来，多项研究证实了4α-脱氧伏波醇及其类似物在银屑病模型中的治疗潜力。
* 体外细胞模型：在角质形成细胞（如HaCaT细胞）中，4α-脱氧伏波醇能够抑制由细胞因子（如TNF-α、IFN-γ、IL-17A、IL-22）混合物诱导的异常增殖和分化。它能够下调银屑病相关标志物（如角蛋白16、S100A7、DEFB4等）的表达，并恢复角质形成细胞的正常分化程序。
* 动物模型：在经典的咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病样小鼠模型中，局部或系统给予4α-脱氧伏波醇能够显著减轻皮肤的红斑、鳞屑和增厚等银屑病样皮损。组织病理学分析显示，该化合物能够减少表皮厚度（棘层肥厚）、降低炎性细胞浸润（尤其是中性粒细胞和T细胞），并改善角化不全现象。其疗效可与一线治疗药物（如卡泊三醇、地塞米松）相媲美，且在某些方面表现出更优的安全性。

其他药理活性
除了抗炎和抗银屑病活性外，也有研究报道4α-脱氧伏波醇及其衍生物具有其他生物活性，如抗病毒（如抗HIV）、抗肿瘤（对某些肿瘤细胞株显示细胞毒性）和神经保护作用。然而，这些活性通常需要更高的浓度，且其选择性不如在抗炎和免疫调节方面突出。因此，目前的研究重点仍集中在其作为抗炎和免疫调节剂，特别是抗银屑病药物的开发上。

作用机制与分子靶点

4α-脱氧伏波醇发挥其药理活性的分子机制是多层次、多靶点的，这与银屑病复杂的病理网络高度契合。其作用机制的核心在于其能够调控多个关键的信号通路和转录因子，而这些靶点正是银屑病发病机制中的关键节点。

1. 调控AMPK信号通路
AMP活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量代谢的核心传感器，近年来被发现具有重要的抗炎和免疫调节功能。在银屑病中，AMPK活性常受到抑制。研究表明，4α-脱氧伏波醇能够激活AMPK（PRKAA1）。激活的AMPK通过磷酸化下游效应分子，如乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），抑制细胞的过度增殖和炎症反应。AMPK的激活被认为是4α-脱氧伏波醇发挥抗银屑病作用的重要机制之一。

2. 抑制STAT3信号通路
信号转导及转录激活因子3（STAT3）是银屑病发病中的核心转录因子。多种促炎细胞因子（如IL-6、IL-22、IL-17）和生长因子通过激活STAT3，驱动角质形成细胞的过度增殖和炎性因子的产生。4α-脱氧伏波醇能够显著抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点）和核转位，从而阻断其转录活性。通过抑制STAT3，该化合物能够下调多种银屑病相关基因的表达，如编码抗菌肽、趋化因子和细胞因子的基因。

3. 调节维甲酸受体（RARs）和RORC活性
维甲酸受体（RARs，包括RARA和RARG）和维甲酸相关孤儿受体C（RORC）是核受体超家族的成员，在调节细胞分化、增殖和免疫应答中起关键作用。在银屑病中，RARs信号通路异常，而RORC是Th17细胞分化的关键转录因子。4α-脱氧伏波醇可能通过直接或间接方式调节这些核受体的活性。例如，它可能作为RARs的配体或调节剂，恢复角质形成细胞的正常分化；同时，它能够抑制RORC的转录活性，从而抑制Th17细胞的分化和IL-17的产生，这是其发挥免疫调节作用的关键环节。

4. 调控TRPV1通道
瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）是一种非选择性阳离子通道，主要在感觉神经元上表达，但也存在于角质形成细胞和免疫细胞中。TRPV1的激活与瘙痒、疼痛和神经源性炎症有关。在银屑病中，TRPV1表达上调，参与瘙痒和炎症的恶性循环。4α-脱氧伏波醇被发现能够抑制TRPV1的活性，从而可能缓解银屑病患者的瘙痒症状，并减轻神经源性炎症。

5. 影响PKC和NF-κB通路
虽然4α-脱氧伏波醇不激活经典的PKC亚型，但它可能通过其他机制影响PKC信号网络。更重要的是，它能够抑制NF-κB（核因子κB）通路的活化。NF-κB是炎症反应的核心转录因子，控制着大量促炎细胞因子、趋化因子和粘附分子的表达。4α-脱氧伏波醇通过抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB（如RELA/p65）的核转位，从而减少炎症介质的产生。

6. 其他靶点
此外，研究还提示4α-脱氧伏波醇可能通过调节CASP1（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1）的活性来影响细胞焦亡（Pyroptosis）和IL-1β的成熟，以及通过影响TOP2A（拓扑异构酶IIα）的活性来调节细胞增殖。这些多靶点的作用模式使得4α-脱氧伏波醇能够从多个层面干预银屑病的病理过程，包括抑制角质形成细胞过度增殖、促进其正常分化、抑制Th17细胞介导的免疫反应、减轻炎症和瘙痒，从而发挥综合治疗效应。

成药性评价与药代动力学

将天然产物从实验室发现推向临床应用，成药性评价是至关重要的一步。基于提供的参数和现有研究，对4α-脱氧伏波醇的成药性进行初步评估。

理化性质与类药性
如前所述，4α-脱氧伏波醇的分子量（348.44 Da）、LogP（1.13）、TPSA（97.99 Ų）等参数均符合“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）的范畴（分子量<500，LogP<5，氢键供体<5，氢键受体<10）。其水溶性（LogS = 0.93）适中，有利于制剂开发。这些理化性质表明，4α-脱氧伏波醇具备成为口服药物的基本化学特征。

药代动力学（ADME）预测
* 吸收：基于其良好的脂溶性和适中的水溶性，预测其口服吸收良好。其TPSA值也支持其具有较好的肠道渗透性。
* 分布：预测其血浆蛋白结合率可能较高。血脑屏障（BBB）渗透性低是一个重要优势，可以避免中枢神经系统副作用，这对于需要长期用药的慢性皮肤病（如银屑病）患者尤为重要。
* 代谢：佛波醇酯类化合物通常经历广泛的肝脏代谢，主要涉及酯键水解、羟基化、葡萄糖醛酸化等反应。4α-脱氧伏波醇含有多个羟基，是II相代谢酶（如UGTs）的潜在底物。其代谢稳定性需要进一步的实验验证。
* 排泄：代谢产物和少量原形药物可能主要通过胆汁和尿液排泄。

安全性评价
* hERG抑制：预测无hERG抑制风险，表明其引起心脏QT间期延长和致命性心律失常（如尖端扭转型室速）的风险较低。
* Ames试验：结果为阴性（0.0），表明其不具有直接的致突变性，这是药物安全性评价中的一个重要积极信号。
* 皮肤刺激性：与经典的促炎佛波醇酯（如TPA）不同，4α-脱氧伏波醇在局部应用时通常不引起或仅引起轻微的皮肤刺激。这是其作为外用抗银屑病药物开发的巨大优势。
* 长期毒性：目前关于4α-脱氧伏波醇的长期毒性研究数据尚不充分。鉴于其与佛波醇的结构相似性，尽管缺乏PKC激活和促癌活性，但仍需进行系统的长期毒性研究，包括对皮肤、肝脏、肾脏等器官的潜在影响，以及生殖毒性和致癌性评估。

药代动力学实验数据
目前，关于4α-脱氧伏波醇的体内药代动力学（PK）研究数据相对有限。初步的动物实验（如小鼠、大鼠）表明，口服或腹腔注射给药后，该化合物能够被吸收，并在血浆中达到可检测的浓度。其半衰期（t₁/₂）可能较短，提示需要设计合适的给药方案（如每日多次给药或使用缓释制剂）以维持有效的治疗浓度。局部给药（如皮肤涂抹）后，药物能够在皮肤层（尤其是表皮和真皮）达到较高的局部浓度，而全身暴露量较低，这有利于提高疗效并减少全身性副作用。详细的PK参数（如Cmax、Tmax、AUC、生物利用度等）有待于更深入的研究。

临床应用前景与展望

4α-脱氧伏波醇独特的药理活性和初步良好的成药性，为其在银屑病治疗领域的应用开辟了广阔的前景。

作为新型抗银屑病药物的潜力
银屑病的现有治疗手段包括外用药物（如糖皮质激素、维生素D3衍生物）、光疗、系统性药物（如甲氨蝶呤、环孢素）以及生物制剂（如TNF-α抑制剂、IL-17/IL-23抑制剂）。然而，这些疗法均存在各自的局限性，如长期使用带来的副作用、疗效减退、高昂的费用以及部分患者应答不佳等。因此，临床上迫切需要开发新型、高效、安全且经济的治疗药物。

4α-脱氧伏波醇及其衍生物有望填补这一空白。其优势在于：
1. 多靶点作用：通过同时调控AMPK、STAT3、RARs、RORC、TRPV1等多个关键靶点，能够更全面、更有效地干预银屑病的复杂病理网络，可能优于单靶点药物。
2. 良好的安全性：缺乏PKC激活和促癌活性，且初步预测无遗传毒性，其安全性优于传统的佛波醇酯。局部应用时全身暴露量低，有望减少系统性副作用。
3. 兼具抗炎和免疫调节作用：既能直接抑制角质形成细胞的异常增殖，又能调节Th17细胞介导的免疫反应，从源头上控制疾病。
4. 潜在的抗瘙痒作用：通过抑制TRPV1通道，可能有效缓解银屑病患者常见的顽固性瘙痒，提高生活质量。

未来研究方向
尽管前景光明，但要将4α-脱氧伏波醇真正转化为临床药物，仍面临诸多挑战，未来的研究应聚焦于以下几个方面：
1. 深入的作用机制研究：需要利用基因敲除、敲入动物模型以及更先进的分子生物学技术，精确阐明其在体内调控各个靶点的具体分子机制和上下游信号网络。
2. 系统的药代动力学和毒理学研究：必须开展全面的临床前ADME和毒理学研究，包括单次和重复给药毒性、生殖毒性、遗传毒性、致癌性以及皮肤局部耐受性研究，以充分评估其安全性。
3. 构效关系（SAR）研究与结构优化：以4α-脱氧伏波醇为先导化合物，通过化学合成或半合成方法，对其结构进行系统的修饰（如不同位点的酯化、糖基化、氧化等），旨在发现活性更强、选择性更高、代谢更稳定、毒性更低的候选药物。例如，开发前药策略以提高其生物利用度或皮肤滞留性。
4. 制剂开发：针对银屑病，开发合适的剂型至关重要。外用制剂（如软膏、乳膏、凝胶、贴剂）是首选。需要研究不同基质和透皮吸收促进剂对药物经皮渗透性的影响，以实现最佳的局部疗效和最小的全身吸收。口服或注射剂型也可作为治疗中重度银屑病的备选方案。
5. 临床转化研究：在完成充分的临床前研究后，应积极推进临床试验。首先进行I期临床试验，评估其在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。随后开展II/III期临床试验，验证其在银屑病患者中的疗效和安全性，并与现有标准疗法进行头对头比较。
6. 拓展适应症：鉴于其抗炎和免疫调节机制，4α-脱氧伏波醇及其衍生物的治疗潜力可能不限于银屑病。未来可以探索其在其他Th17细胞介导的自身免疫性疾病（如强直性脊柱炎、炎症性肠病、多发性硬化症）以及慢性炎症性疾病（如特应性皮炎、哮喘）中的应用。

结语

4α-脱氧伏波醇，作为佛波醇家族中一个独特的成员，以其C-4位结构的微妙改变，实现了从促炎、促癌的“魔鬼”到抗炎、免疫调节的“天使”的华丽转身。它通过多靶点、多途径的作用机制，精准地调控着银屑病发病过程中的关键环节，包括角质形成细胞的异常增殖与分化、Th17细胞的过度活化以及炎症网络的失控。初步的成药性评价也为其安全性提供了积极证据，预示其作为新型抗银屑病药物的巨大潜力。

然而，从天然产物到临床药物，道路依然漫长且充满挑战。对4α-脱氧伏波醇的深入研究，不仅有望为银屑病患者带来新的治疗选择，更将为理解天然产物结构多样性与生物活性之间的关系提供一个经典的范例。通过化学、生物学、药理学和医学等多学科的交叉融合与协同攻关，我们有理由相信，4α-脱氧伏波醇及其衍生物终将走出实验室，成为人类战胜疾病宝库中的又一枚瑰宝。未来的研究将继续聚焦于其作用机制的精细化解析、成药性的全面优化以及临床转化的最终实现，为这一古老而新颖的天然分子书写新的篇章。