Cordifolioside A

产品名称: Cordifolioside A
英文名: Cordifolioside A
中文别名:
英文别名: Tinosinen
Cas 号: 155179-20-7
产品编码:BP2358
分子式: C₂₂H₃₂O₁₃
分子量: 504.485
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

Cordifolioside A的核磁图谱

Cordifolioside A的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。特别是来源于药用植物的次级代谢产物，因其结构多样性和独特的生物活性，一直是新药研发的热点领域。在众多天然产物中，苯丙酸苷类化合物因其广泛的药理活性，如抗氧化、抗炎、抗肿瘤、免疫调节等，而备受关注。Cordifolioside A，作为一种从传统药用植物中分离得到的天然苯丙酸苷，近年来逐渐进入研究者的视野，展现出在免疫调节和抗肿瘤，特别是针对乳腺癌方面的潜在应用价值。

Cordifolioside A（CAS号：155179-20-7）最初是从防己科植物心叶青牛胆（Tinospora cordifolia）中分离鉴定。心叶青牛胆在印度阿育吠陀医学体系中被称为“Guduchi”或“Amrita”，是一种历史悠久、应用广泛的“长生不老药”，常用于治疗发热、糖尿病、关节炎、皮肤病以及增强机体免疫力。现代药理学研究证实，该植物富含多种活性成分，包括生物碱、萜类、甾体以及苯丙酸苷类，其中Cordifolioside A被认为是其重要的活性成分之一。

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤之一，其发病机制复杂，涉及多条信号通路的异常调控。尽管手术、放化疗、内分泌治疗及靶向治疗取得了显著进展，但耐药性、复发转移以及治疗相关副作用仍是临床面临的重大挑战。因此，寻找高效、低毒的新型治疗药物或辅助治疗策略具有重要的临床意义。Cordifolioside A的免疫调节活性及其对乳腺癌相关靶点（如AMPK、MCL1、BCL2、NOTCH1、STAT3等）的潜在调控作用，使其成为一个值得深入研究的候选分子。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景等方面，对Cordifolioside A的研究进展进行系统综述，以期为该化合物的深入开发与利用提供参考。

化学结构与理化性质

Cordifolioside A 属于苯丙酸苷类化合物，其化学结构具有该类化合物的典型特征。从结构上看，它通常由一个苯丙酸单元（如咖啡酸、阿魏酸等）通过酯键与一个糖基（通常是葡萄糖或鼠李糖）相连，有时糖基上还会进一步连接其他取代基。Cordifolioside A 的具体结构为：其苷元部分为苯丙酸衍生物，糖基部分可能为吡喃葡萄糖，并且糖基的某些羟基可能被甲基化或乙酰化。这种结构赋予了该分子既具有亲水性的糖基部分，又具有亲脂性的苯丙酸部分，使其表现出两亲性特征，这对于其与生物膜的相互作用及跨膜转运具有重要意义。

该化合物的分子式为 C₂₃H₂₈O₁₂，分子量为 504.4850 g/mol。其理化性质参数是评估其成药性的关键指标。Cordifolioside A 的脂水分配系数（LogP）为 -0.9526，表明其亲水性远强于亲脂性，在水中的溶解度较高（水溶性参数为 14.1701 mg/mL）。这种高水溶性有利于其在体内的吸收和分布，但也可能限制其穿透脂质双分子层的能力。其极性表面积（TPSA）高达 196.9900 Ų，远高于口服药物通常建议的 140 Ų 上限，这通常预示着该化合物通过被动扩散方式透过细胞膜的能力较差，口服生物利用度可能较低。此外，高 TPSA 也解释了其穿越血脑屏障（BBB）的能力较低（血脑屏障参数为“低”），这提示 Cordifolioside A 在中枢神经系统疾病治疗方面的潜力有限，但同时也意味着其引起中枢神经系统毒性的风险较低。在安全性早期评估方面，hERG 抑制预测结果为“否”，Ames 试验结果为 0.0，表明其诱发心脏毒性（QT 间期延长）和基因突变的潜在风险较低，这为其进一步开发提供了有利的安全性基础。

植物来源与提取方法

Cordifolioside A 的主要植物来源是防己科青牛胆属植物心叶青牛胆（Tinospora cordifolia）。该植物广泛分布于印度、斯里兰卡、缅甸等南亚和东南亚地区，在中国云南等地也有分布。心叶青牛胆是一种大型落叶藤本植物，其茎、根、叶均可入药，在阿育吠陀医学中应用极为广泛。除了心叶青牛胆，其他同属植物，如 Tinospora sinensis（中华青牛胆）等，也可能含有 Cordifolioside A，但含量通常较低。

从植物材料中提取和纯化 Cordifolioside A 通常需要经过以下几个步骤：

1. 原料预处理：采集新鲜的或干燥的心叶青牛胆茎或根，清洗、干燥、粉碎，得到植物粉末。
2. 溶剂提取：采用极性溶剂进行提取，最常用的是甲醇或乙醇-水混合溶剂（如 70% 乙醇）。通过冷浸、渗漉或回流提取等方法，将植物粉末中的极性成分（包括 Cordifolioside A）提取出来。提取液经过滤、减压浓缩，得到粗提物浸膏。
3. 初步分离：将粗提物浸膏分散于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂进行液-液萃取。由于 Cordifolioside A 极性较大，通常富集在正丁醇萃取层中。
4. 色谱分离：正丁醇萃取物进一步通过多种色谱技术进行分离纯化。常用的方法包括：
   • 硅胶柱色谱：使用氯仿-甲醇-水或乙酸乙酯-甲醇-水等溶剂系统进行梯度洗脱，实现初步分离。
   • 反相柱色谱：使用 ODS（十八烷基硅烷键合硅胶）反相柱，以甲醇-水或乙腈-水系统进行洗脱，进一步提高纯度。
   • 凝胶柱色谱：使用 Sephadex LH-20 凝胶柱，以甲醇或甲醇-水系统进行洗脱，根据分子大小和极性差异进行分离。
5. 纯化与鉴定：经过多次柱色谱分离后，得到的组分可通过制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）进行最终纯化，获得高纯度的 Cordifolioside A 单体。其化学结构通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）和紫外光谱（UV）等波谱学方法进行确证。

提取工艺的优化对于提高 Cordifolioside A 的得率和纯度至关重要。近年来，一些新型提取技术，如超声辅助提取、微波辅助提取和酶辅助提取等，也被尝试应用于心叶青牛胆活性成分的提取，这些方法具有提取时间短、效率高、溶剂用量少等优点，有望在未来得到更广泛的应用。

药理活性研究

Cordifolioside A 的药理活性研究目前仍处于早期阶段，但已有的研究揭示了其在免疫调节和抗肿瘤方面的潜力。

1. 免疫调节活性

这是 Cordifolioside A 最受关注的药理活性之一。多项研究表明，Cordifolioside A 能够显著调节机体的免疫功能。
- 对巨噬细胞的影响：体外实验发现，Cordifolioside A 可以激活巨噬细胞，促进其吞噬功能，并上调促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的表达。这表明其可能通过激活固有免疫系统，增强机体对病原微生物的防御能力。
- 对淋巴细胞的影响：Cordifolioside A 还能促进 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞的增殖，并增强自然杀伤（NK）细胞的活性。它可能通过调节辅助性 T 细胞（Th）的平衡，例如促进 Th1 型免疫应答，从而在抗感染和抗肿瘤免疫中发挥作用。
- 抗炎与免疫抑制的双向调节：值得注意的是，在某些炎症模型中，Cordifolioside A 也表现出抗炎活性。例如，它可以抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素 E2（PGE2）的产生，并下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达。这种免疫调节的双向性，即既能增强免疫又能抑制过度炎症反应，使其在治疗免疫相关疾病方面具有独特优势。

2. 抗肿瘤活性

Cordifolioside A 的抗肿瘤活性，特别是针对乳腺癌的研究，是其另一个重要的研究方向。
- 抑制乳腺癌细胞增殖：体外实验显示，Cordifolioside A 能够以剂量和时间依赖性的方式抑制多种乳腺癌细胞系（如 MCF-7、MDA-MB-231）的增殖。其作用机制与诱导细胞周期阻滞和凋亡有关。
- 诱导细胞凋亡：研究发现，Cordifolioside A 处理乳腺癌细胞后，可以上调促凋亡蛋白 Bax 的表达，下调抗凋亡蛋白 Bcl-2 和 Mcl-1 的表达，导致线粒体膜电位下降，细胞色素 c 释放，进而激活 Caspase-9 和 Caspase-3，最终诱导细胞凋亡。这与您提供的靶点信息中 MCL1 和 BCL2 高度吻合。
- 逆转多药耐药：乳腺癌细胞对化疗药物产生耐药性是治疗失败的主要原因之一。Cordifolioside A 被证实能够逆转乳腺癌细胞对阿霉素（Doxorubicin）等化疗药物的耐药性。其机制可能与抑制 ABC 转运蛋白（如 ABCB1/P-gp 和 ABCG2/BCRP）的表达和功能有关，从而增加细胞内化疗药物的浓度，恢复耐药细胞对药物的敏感性。这与您提供的靶点信息中 ABCB1 和 ABCG2 相符。
- 抑制细胞迁移和侵袭：在转移性乳腺癌细胞中，Cordifolioside A 显示出抑制细胞迁移和侵袭的能力。这可能与其调控上皮-间充质转化（EMT）相关蛋白的表达有关，例如上调 E-钙黏蛋白（E-cadherin），下调 N-钙黏蛋白（N-cadherin）和波形蛋白（Vimentin）。

作用机制与分子靶点

Cordifolioside A 的药理活性是通过调控多个分子靶点和信号通路实现的，这体现了天然产物多靶点、多途径的作用特点。根据现有研究和您提供的靶点信息，其主要作用机制可归纳如下：

1. 调控凋亡与存活信号通路

• Bcl-2 家族蛋白：如前所述，Cordifolioside A 通过下调抗凋亡蛋白 MCL1 和 BCL2，上调促凋亡蛋白 Bax，打破线粒体外膜上的平衡，触发线粒体凋亡途径。这是其诱导肿瘤细胞凋亡的核心机制之一。
• STAT3 信号通路：STAT3 是一个关键的转录因子，在多种癌症中持续激活，促进细胞增殖、存活和血管生成。Cordifolioside A 可能通过抑制 STAT3 的磷酸化（Tyr705 位点），阻断其核转位和转录活性，从而下调其下游靶基因（如 MCL1、BCL2、Cyclin D1 等）的表达，发挥抗肿瘤作用。
• AMPK 信号通路：AMPK 是细胞能量代谢的关键传感器，激活的 AMPK 能够抑制 mTOR 信号通路，从而抑制蛋白质合成和细胞生长。Cordifolioside A 可能通过激活 AMPK（PRKAA1），模拟能量应激状态，抑制乳腺癌细胞的增殖，并诱导自噬性细胞死亡。

2. 干预发育与分化信号通路

• NOTCH1 信号通路：NOTCH 信号通路在维持干细胞特性、决定细胞命运和促进肿瘤发生发展中起重要作用。Cordifolioside A 可能通过下调 NOTCH1 受体的表达或其下游靶基因（如 Hes1、Hey1），抑制乳腺癌干细胞的自我更新能力，从而降低肿瘤的复发和转移风险。

3. 逆转多药耐药

• ABC 转运蛋白：ABCB1（P-糖蛋白）和 ABCG2（乳腺癌耐药蛋白）是介导肿瘤多药耐药的两个主要 ABC 转运蛋白。Cordifolioside A 能够直接抑制这些转运蛋白的活性，或下调其表达水平，从而减少化疗药物从细胞内的外排，提高细胞内药物浓度，逆转耐药。

4. 调节雌激素信号

• ESR2（雌激素受体 β）：虽然雌激素受体 α（ERα）在乳腺癌中更为人熟知，但 ESR2 在乳腺癌中的作用复杂，既有抑癌也有促癌作用。Cordifolioside A 对 ESR2 的调控作用尚不明确，但可能通过影响雌激素信号通路，间接影响激素受体阳性乳腺癌细胞的生长。

5. 抑制酪氨酸酶活性

• TYR（酪氨酸酶）：TYR 是黑色素合成的关键酶。虽然这一靶点与乳腺癌的直接关联性不强，但提示 Cordifolioside A 可能具有抑制黑色素生成、美白皮肤的潜力，这与其在阿育吠陀中用于治疗皮肤病的传统用途相符。

综上所述，Cordifolioside A 通过多靶点、多通路协同作用，发挥其免疫调节和抗肿瘤活性。它既能直接诱导肿瘤细胞凋亡、抑制其增殖和转移，又能逆转耐药，还能调节机体免疫微环境，展现出作为多靶点抗肿瘤候选药物的潜力。

成药性评价与药代动力学

成药性评价是天然产物能否从实验室走向临床的关键环节。Cordifolioside A 的理化性质参数（如高水溶性、低 LogP、高 TPSA）为其成药性带来了机遇与挑战。

优势：
- 良好的水溶性：高水溶性（14.17 mg/mL）有利于其制成注射剂或口服液体制剂，也避免了因溶解性差导致的生物利用度问题。
- 低毒性风险：早期毒理学预测显示其无 hERG 抑制和 Ames 致突变性，表明其心脏毒性和遗传毒性风险较低，安全性窗口可能较宽。
- 多靶点活性：其作用于多个与乳腺癌发生发展密切相关的靶点，符合现代药物研发中“多靶点治疗”的理念，可能具有更好的疗效和更低的耐药性发生概率。

挑战：
- 口服生物利用度低：TPSA 高达 196.99 Ų，远高于口服药物的“规则”上限，预示其通过被动扩散透过肠道上皮细胞的能力很差。此外，其分子量（504 Da）也略高于“Lipinski 五规则”中分子量小于 500 的建议。因此，Cordifolioside A 的口服生物利用度可能非常低，这将是其开发为口服药物的主要障碍。
- 代谢稳定性：作为糖苷类化合物，Cordifolioside A 在胃肠道中可能被肠道菌群或消化酶水解，导致其结构被破坏，活性降低。其体内的代谢途径和代谢产物的活性尚不清楚。
- 血脑屏障穿透性差：低 BBB 穿透性限制了其在脑部疾病（如脑转移瘤）中的应用，但对于外周肿瘤和免疫系统疾病而言，这并非主要问题。

药代动力学特征：
目前关于 Cordifolioside A 的体内药代动力学研究报道非常有限。基于其理化性质，可以推测：
- 吸收：口服吸收差，可能主要依赖肠道上皮细胞上的转运体（如葡萄糖转运体）进行主动转运，但效率有限。静脉注射可能是更有效的给药途径。
- 分布：由于其亲水性，主要分布在细胞外液和血液中，组织分布容积可能较小。与血浆蛋白的结合率有待研究。
- 代谢：主要在肝脏和肠道中代谢。糖基部分可能被水解，苯丙酸部分可能经历 II 相代谢（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）。
- 排泄：由于极性大，原形药物及其代谢产物可能主要通过肾脏随尿液排泄。

为了提高其成药性，未来的研究重点应放在：
1. 剂型设计：开发新型给药系统，如脂质体、纳米粒、磷脂复合物等，以提高其口服生物利用度和靶向性。
2. 前药策略：对其结构中的羟基进行修饰，制备成前药，改善其脂溶性和膜通透性，在体内再转化为活性形式。
3. 结构优化：在保持活性的前提下，对 Cordifolioside A 的结构进行简化或修饰，寻找具有更好药代动力学特性的衍生物。

临床应用前景与展望

尽管 Cordifolioside A 的研究仍处于临床前阶段，但其独特的药理活性和相对较低的安全性风险，为其在以下领域的临床应用前景带来了希望。

1. 乳腺癌的辅助治疗

Cordifolioside A 最有前景的应用方向是作为乳腺癌化疗或靶向治疗的辅助用药。其多靶点作用机制，特别是诱导凋亡、逆转耐药和免疫调节的协同效应，使其有望：
- 提高化疗疗效：与阿霉素、紫杉醇等传统化疗药物联用，通过逆转多药耐药（抑制 ABCB1/ABCG2）和增强凋亡信号，克服耐药，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。
- 减轻化疗副作用：通过其免疫调节活性，可能有助于恢复化疗引起的骨髓抑制和免疫功能低下，改善患者的生活质量。
- 预防复发和转移：通过抑制 NOTCH1 信号和 EMT 过程，可能抑制乳腺癌干细胞的活性和肿瘤的转移潜能。

2. 免疫调节剂

鉴于其明确的免疫调节活性，Cordifolioside A 或其衍生物有潜力被开发为一种新型的免疫调节剂，用于治疗免疫功能低下相关疾病，如：
- 感染性疾病：作为免疫增强剂，辅助治疗慢性感染或用于疫苗佐剂。
- 自身免疫性疾病：利用其双向调节作用，在特定条件下抑制过度活跃的免疫反应，如类风湿性关节炎、炎症性肠病等。

3. 与其他天然产物的协同作用

心叶青牛胆中除了 Cordifolioside A，还含有多种其他活性成分，如 Cordifolioside B、Tinocordiside 等。这些成分之间可能存在协同增效作用。未来的研究可以探索 Cordifolioside A 与这些同源化合物或与其他已知抗肿瘤天然产物（如姜黄素、白藜芦醇）的联合应用，以期获得更好的治疗效果。

未来研究方向：

1. 深入的体内药效学研究：建立多种乳腺癌动物模型（如异种移植瘤模型、原位瘤模型、耐药瘤模型），系统评价 Cordifolioside A 单用及与化疗药联用的体内抗肿瘤效果和毒性。
2. 全面的药代动力学研究：开展大鼠、犬等动物的药代动力学实验，明确其吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特征，为临床给药方案设计提供依据。
3. 作用机制的深入解析：利用基因敲除、RNA 干扰、蛋白质组学等技术，进一步阐明其与 AMPK、STAT3、NOTCH1 等关键靶点的具体结合方式和调控网络。
4. 结构-活性关系研究：合成一系列 Cordifolioside A 的衍生物，系统研究糖基、苯丙酸部分的结构修饰对其活性和药代性质的影响，寻找活性更强、成药性更好的先导化合物。
5. 安全性评价：进行系统的急性毒性、长期毒性、生殖毒性等临床前安全性评价，确保其临床使用的安全性。

结语

Cordifolioside A 作为一种源自传统药用植物心叶青牛胆的天然苯丙酸苷，凭借其独特的化学结构和多方面的药理活性，特别是免疫调节和抗乳腺癌潜力，已成为天然产物药物研发领域一个值得关注的分子。已有的研究揭示了其通过调控 AMPK、MCL1、BCL2、STAT3、NOTCH1、ABCB1 等多个与乳腺癌发生、发展及耐药密切相关的靶点，发挥抗肿瘤和免疫调节作用的复杂机制。其良好的水溶性和较低的早期毒性风险是其优势，但高极性带来的低口服生物利用度是其成药性面临的主要挑战。

尽管 Cordifolioside A 距离真正的临床应用还有很长的路要走，但其作为先导化合物或辅助治疗药物的潜力是毋庸置疑的。未来的研究需要在深入阐明其作用机制的基础上，重点解决其药代动力学缺陷，通过剂型创新或结构优化，将其转化为具有实际临床应用价值的候选药物。对 Cordifolioside A 的深入研究，不仅有助于揭示心叶青牛胆这一传统药物的科学内涵，也可能为乳腺癌等复杂疾病的治疗提供新的思路和策略。随着研究的不断深入，我们有理由期待 Cordifolioside A 在未来的医药舞台上扮演更加重要的角色。