阿江榄仁酸

产品名称: 阿江榄仁酸
英文名: Arjunolic acid
中文别名: 19-alpha,23-二羟基齐墩果酸
英文别名: 19-alpha,23-Dihydroxyoleanolic acid; Urjinolic acid
Cas 号: 465-00-9
产品编码:SBP01216
分子式: C₃₀H₄₈O₅
分子量: 488.709
来源:
物理性状:
化合物类型: Triterpenoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。从古老的植物疗法到现代基于靶点的药物筛选，植物次生代谢产物以其独特的化学多样性和生物活性，持续为创新药物的研发提供宝贵的先导化合物。在众多具有药理活性的天然产物中，五环三萜类化合物因其广泛的生物活性而备受关注，阿江榄仁酸（Arjunolic acid）便是其中一颗璀璨的明珠。

阿江榄仁酸是一种天然存在的五环三萜酸，属于齐墩果烷型（Oleanane-type）三萜皂苷元。其名称源自其最初的主要植物来源——使君子科（Combretaceae）的榄仁树属植物阿江榄仁（Terminalia arjuna），该植物在印度阿育吠陀医学中有着悠久的应用历史，常用于治疗心血管疾病。然而，阿江榄仁酸的分布并不仅限于此，它在多种药用植物中均有发现，例如近年来备受关注的青钱柳（Cyclocarya paliurus），后者因其独特的甜味和降血糖活性而被誉为“甜茶”或“神茶”。从青钱柳中分离得到的阿江榄仁酸，进一步拓展了其研究与应用价值。

阿江榄仁酸的化学结构赋予其独特的理化性质和多样的生物活性。现代药理学研究揭示，阿江榄仁酸展现出抗氧化、抗炎、抗菌、抗糖尿病、保肝、心脏保护以及抗肿瘤等多种药理作用。其抗氧化活性尤为突出，能够有效清除自由基，保护细胞和组织免受氧化应激损伤。同时，其对炎症反应的调控作用，涉及多个关键信号通路和分子靶点，使其在治疗慢性炎症相关疾病方面展现出巨大潜力。本文旨在系统综述阿江榄仁酸的化学结构、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

阿江榄仁酸的化学结构是其生物活性的基础。从化学分类上看，它属于五环三萜类化合物，具体为齐墩果烷型衍生物。其系统命名为2α,3β,23-三羟基齐墩果-12-烯-28-酸（2α,3β,23-trihydroxyolean-12-en-28-oic acid）。该结构具有以下关键特征：

1. 五环核心骨架：由五个稠合的环（A、B、C、D、E环）构成，其中E环为六元环，这是齐墩果烷型三萜的典型特征。C-12和C-13之间存在一个双键，形成烯烃结构。
2. 官能团修饰：在A环上，C-2位和C-3位各连有一个羟基（-OH），C-23位（角甲基）被氧化为一个额外的羟基，这使得A环区域具有高度的亲水性。在E环的C-28位连有一个羧基（-COOH），赋予其酸性。
3. 立体化学：C-2位羟基为α构型，C-3位羟基为β构型，C-23位羟基为α构型。这些特定的立体构型对其与生物靶点的相互作用至关重要。

基于上述结构，阿江榄仁酸的理化性质如下：
* 分子式：C₃₀H₄₈O₅
* 分子量：488.7090 g/mol
* 脂水分配系数（LogP）：4.5915。该值表明阿江榄仁酸具有一定的亲脂性，这有助于其穿透细胞膜，但同时也暗示其水溶性可能较差。
* 拓扑极性表面积（TPSA）：97.99 Ų。TPSA是预测药物口服吸收和血脑屏障穿透能力的重要参数。一般认为，TPSA小于140 Ų的分子具有良好的口服吸收潜力，而小于90 Ų的分子则可能穿透血脑屏障。阿江榄仁酸的TPSA为97.99 Ų，提示其口服吸收性尚可，但穿透血脑屏障的能力较低。
* 水溶性：0.0110 mg/mL。该值极低，表明阿江榄仁酸在水中的溶解度非常有限。这是许多三萜类化合物的共性，也是其成药性开发中面临的主要挑战之一。
* 血脑屏障穿透性：低。这与TPSA的预测结果一致，表明阿江榄仁酸不易进入中枢神经系统，这在一定程度上限制了其在脑部疾病治疗中的应用，但同时也降低了中枢神经毒性的风险。
* hERG抑制：否。hERG（human Ether-à-go-go-Related Gene）钾通道抑制是导致药物心脏毒性（QT间期延长）的主要原因。阿江榄仁酸无hERG抑制活性，表明其心脏毒性风险较低。
* Ames试验：0.0。Ames试验用于检测化合物的致突变性。结果为0.0表明阿江榄仁酸在该标准测试中未显示出致突变性，提示其遗传毒性风险较低。

综上所述，阿江榄仁酸具有典型的五环三萜结构，其分子中亲水性的羟基和羧基与亲脂性的五环骨架并存，构成了两亲性特征。这种结构特点决定了其具有多种生物活性，但同时也带来了水溶性差等成药性挑战。

植物来源与提取方法

阿江榄仁酸并非单一植物的特有成分，而是在自然界中分布较为广泛，主要存在于多种药用植物中，尤其以使君子科（Combretaceae）和胡桃科（Juglandaceae）植物中含量较为丰富。

主要植物来源：

1. 使君子科榄仁树属（Terminalia）：这是最早发现并研究最多的来源。特别是阿江榄仁（Terminalia arjuna），其树皮是传统医学中用于强心和治疗心血管疾病的著名药材，阿江榄仁酸被认为是其主要活性成分之一。此外，诃子（Terminalia chebula）和毗黎勒（Terminalia bellirica）等植物中也含有该化合物。
2. 胡桃科青钱柳属（Cyclocarya）：青钱柳（Cyclocarya paliurus）是中国特有的珍稀树种，其叶片被用作茶叶和传统草药，具有降血糖、降血脂和抗氧化等功效。近年来的植物化学研究表明，青钱柳叶中富含多种三萜酸，阿江榄仁酸是其中含量较高且活性显著的一种。
3. 其他来源：阿江榄仁酸也存在于其他科的植物中，如蔷薇科（Rosaceae）的某些植物、五加科（Araliaceae）的某些植物以及一些蕨类植物中，但其含量通常较低。

提取方法：

由于阿江榄仁酸在植物中含量相对较低，且常与其他结构类似的三萜酸共存，因此其提取和纯化需要采用一系列有效的技术。常见的提取方法包括：

1. 溶剂提取法：这是最传统和常用的方法。根据阿江榄仁酸易溶于有机溶剂、难溶于水的特性，通常选用乙醇、甲醇或其水溶液作为提取溶剂。例如，将干燥的植物原料（如青钱柳叶或阿江榄仁树皮）粉碎后，用70%-95%的乙醇在室温或加热条件下进行浸泡或回流提取。提取液经浓缩后，得到总浸膏。
2. 液-液萃取法：将总浸膏分散于水中，依次用不同极性的有机溶剂（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇）进行萃取。阿江榄仁酸因其中等极性，通常富集于乙酸乙酯萃取层或正丁醇萃取层中。
3. 色谱分离法：这是实现阿江榄仁酸高纯度分离的关键步骤。常用的色谱技术包括：
   • 硅胶柱色谱：利用阿江榄仁酸与其他成分在硅胶上吸附能力的差异，通过不同比例的氯仿-甲醇或石油醚-乙酸乙酯等溶剂系统进行梯度洗脱，实现初步分离。
   • 反相硅胶柱色谱：使用C18或C8键合硅胶作为固定相，以甲醇-水或乙腈-水系统进行洗脱，对极性相近的化合物具有更好的分离效果。
   • 凝胶柱色谱：如Sephadex LH-20，根据分子大小进行分离，常用于去除色素和杂质，或对复杂组分进行精细分离。
   • 高效液相色谱（HPLC）：特别是制备型HPLC，是获得高纯度（>98%）阿江榄仁酸单体的最有效手段。通常采用反相C18柱，以甲醇-水（含少量甲酸或乙酸）为流动相进行等度或梯度洗脱。
4. 现代提取技术：为提高提取效率和产率，一些新型提取技术也被应用于阿江榄仁酸的提取，如超声辅助提取、微波辅助提取和超临界流体萃取等。这些方法具有时间短、溶剂用量少、提取率高等优点。

药理活性研究

阿江榄仁酸的药理活性研究已较为深入，涵盖了抗氧化、抗炎、抗菌、抗糖尿病、保肝、心脏保护及抗肿瘤等多个领域，显示出其作为多功能天然活性分子的巨大潜力。

1. 抗氧化活性
这是阿江榄仁酸最核心的生物活性之一。其分子中的多个酚羟基（尽管是醇羟基，但C-2和C-23位的羟基在特定条件下也具有供氢能力）赋予了其直接清除自由基的能力。研究表明，阿江榄仁酸能有效清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、2,2'-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸（ABTS）阳离子自由基、羟基自由基（·OH）和超氧阴离子自由基（O₂⁻·）。此外，它还能显著提高细胞内源性抗氧化酶的活性，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px），并增加还原型谷胱甘肽（GSH）的水平，从而增强细胞整体的抗氧化防御能力。这种双重抗氧化机制（直接清除自由基+激活内源性抗氧化系统）使其在保护细胞免受氧化应激损伤方面表现出色。

2. 抗炎活性
炎症是许多慢性疾病（如心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病）的共同病理基础。阿江榄仁酸展现出显著的抗炎活性。在脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症模型中，阿江榄仁酸能够剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，并下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS/NOS2）和环氧合酶-2（COX-2/PTGS2）的表达。同时，它还能显著降低促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的释放。在动物模型中，阿江榄仁酸对角叉菜胶诱导的大鼠足趾肿胀、乙酸诱导的小鼠腹腔毛细血管通透性增加以及棉球诱导的肉芽肿等急慢性炎症模型均显示出良好的抑制作用。

3. 抗菌活性
阿江榄仁酸对多种细菌和真菌具有抑制作用。研究表明，它对革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus、枯草芽孢杆菌Bacillus subtilis）的抑制效果优于革兰氏阴性菌（如大肠杆菌Escherichia coli、铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa）。其抗菌机制可能涉及破坏细菌细胞膜的完整性、抑制细菌核酸或蛋白质的合成等。此外，它还对某些致病真菌如白色念珠菌（Candida albicans）表现出一定的抑制活性。

4. 抗糖尿病活性
阿江榄仁酸在糖尿病及其并发症的治疗方面展现出潜力。体外实验发现，它能有效抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的活性，从而延缓碳水化合物的消化和吸收，降低餐后血糖峰值。在链脲佐菌素（STZ）或高脂饮食诱导的糖尿病动物模型中，阿江榄仁酸能够显著降低空腹血糖水平，改善胰岛素抵抗，并调节血脂异常（降低总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白）。其作用机制可能与激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号通路、改善胰岛β细胞功能有关。

5. 心脏保护活性
鉴于其来源于传统强心草药阿江榄仁，心脏保护活性是该化合物研究的重点。阿江榄仁酸能够保护心肌细胞免受缺血-再灌注损伤，减少心肌梗死面积。其机制与抗氧化、抗炎、抗凋亡以及改善线粒体功能密切相关。它还能抑制心肌纤维化，改善心脏重构，对心力衰竭模型动物表现出治疗作用。此外，它还具有降血脂和抗血小板聚集的作用，有助于预防动脉粥样硬化。

6. 保肝活性
阿江榄仁酸对多种化学毒物（如四氯化碳CCl₄、对乙酰氨基酚APAP）诱导的肝损伤具有保护作用。它能显著降低血清中谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）的水平，减轻肝组织坏死和炎症浸润。其保肝机制同样与其强大的抗氧化和抗炎活性有关，能够抑制肝星状细胞的活化，减轻肝纤维化。

7. 抗肿瘤活性
阿江榄仁酸对多种癌细胞系（如肝癌HepG2、乳腺癌MCF-7、肺癌A549、结肠癌HT-29等）显示出细胞毒性作用，能够抑制癌细胞增殖并诱导其凋亡。其抗肿瘤机制涉及多个方面，包括：通过线粒体途径（激活Caspase-9和Caspase-3）和内质网应激途径诱导凋亡；将细胞周期阻滞在G0/G1期或G2/M期；抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力；以及逆转肿瘤多药耐药性。

作用机制与分子靶点

阿江榄仁酸的多种药理活性并非孤立存在，而是通过作用于多个关键的信号通路和分子靶点，形成一个复杂的网络调控机制。其核心机制主要围绕抗氧化和抗炎两条主线展开。

1. 抗氧化相关机制与靶点
* 直接清除自由基：如前所述，其分子结构中的羟基可直接供氢，中和活性氧（ROS）和活性氮（RNS）。
* 激活Nrf2/ARE通路：这是细胞应对氧化应激的核心防御机制。阿江榄仁酸能够促进核因子E2相关因子2（Nrf2）从胞质伴侣蛋白Keap1上解离，并转移至细胞核内，与抗氧化反应元件（ARE）结合，从而启动下游一系列抗氧化酶基因（如SOD、CAT、GST、NQO1等）的转录。这是其提升内源性抗氧化能力的主要分子机制。
* 抑制NF-κB通路：氧化应激与炎症反应紧密相连。ROS可以激活核因子κB（NF-κB）信号通路。阿江榄仁酸通过抑制IκB激酶（IKBKB）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而将NF-κB（如RELA/p65亚基）锚定在胞质中，无法入核启动促炎基因的转录。这构成了其抗氧化与抗炎活性的桥梁。

2. 抗炎相关机制与靶点
* 抑制NF-κB通路：这是阿江榄仁酸发挥抗炎作用的核心机制之一。通过抑制IKBKB，它阻断了NF-κB的活化，进而下调了由NF-κB调控的多种促炎基因的表达，包括：
* 细胞因子：TNF-α、IL-6、IL-1β等。
* 炎症酶：诱导型一氧化氮合酶（NOS2/iNOS）和环氧合酶-2（PTGS2/COX-2）。
* 趋化因子：单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等。
* 抑制STAT3信号通路：信号转导及转录激活因子3（STAT3）在炎症和肿瘤发生中起关键作用。阿江榄仁酸可以抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），阻止其形成二聚体并入核，从而抑制其靶基因（如抗凋亡蛋白Bcl-xL、细胞周期蛋白Cyclin D1等）的表达。
* 调控NLRP3炎症小体：NLRP3炎症小体是固有免疫系统的重要组成部分，其异常激活与多种炎症性疾病相关。阿江榄仁酸可能通过抑制ROS的产生或直接作用于NLRP3，抑制其组装和活化，从而减少Caspase-1（CASP1）的激活和IL-1β的成熟与分泌。
* 调节TRP通道：瞬时受体电位（TRP）通道，如TRPV1和TRPA1，是感觉神经元上的非选择性阳离子通道，参与疼痛和炎症信号的传导。阿江榄仁酸已被证实可以拮抗这些通道，这可能是其缓解炎症性疼痛的机制之一。

3. 其他机制
* 激活AMPK通路：AMPK是细胞能量代谢的关键传感器。阿江榄仁酸通过激活AMPK，可以促进葡萄糖摄取、脂肪酸氧化，并抑制糖异生和脂质合成，从而发挥抗糖尿病和降血脂作用。
* 诱导细胞凋亡：在抗肿瘤方面，阿江榄仁酸通过线粒体途径（上调Bax/Bcl-2比例，释放细胞色素c，激活Caspase-9/3）和死亡受体途径（上调Fas/FasL）诱导癌细胞凋亡。

关键分子靶点总结：阿江榄仁酸的主要分子靶点包括：IL-6、STAT3、CASP1、TRPV1、RELA、PTGS1/2、TNF、TRPA1、IKBKB、NOS2。这些靶点涵盖了炎症信号传导、氧化应激响应、细胞凋亡和代谢调控等多个关键环节，共同构成了其多效性的分子基础。

成药性评价与药代动力学

尽管阿江榄仁酸具有令人瞩目的药理活性，但将其开发为临床药物仍面临诸多挑战，其成药性评价是决定其能否从实验室走向临床的关键环节。

成药性评价：

• 优势：

  • 低毒性：Ames试验阴性，无hERG抑制活性，表明其遗传毒性和心脏毒性风险较低。在常规剂量下，动物实验未观察到明显的急性毒性。
  • 多靶点活性：其通过作用于多个靶点发挥协同效应，符合治疗复杂疾病（如代谢综合征、慢性炎症）的需求。
  • 明确的传统应用背景：其来源植物在传统医学中安全使用历史久远，为其安全性提供了初步的临床证据。

• 挑战：

  • 水溶性极差：LogP为4.59，水溶性仅为0.011 mg/mL，属于低溶解性药物。这严重限制了其口服生物利用度，因为药物必须首先溶解在胃肠道液体中才能被吸收。
  • 口服生物利用度低：除了水溶性差，其分子量较大（>500 Da）和较高的亲脂性也导致其渗透性可能不佳。此外，P-糖蛋白（P-gp）等外排转运体可能将其泵出肠细胞，进一步降低吸收。初步的药代动力学研究显示，阿江榄仁酸的口服绝对生物利用度通常很低（可能低于5%）。
  • 代谢稳定性：作为三萜类化合物，阿江榄仁酸在肝脏中可能经历广泛的I相和II相代谢，如羟基化、葡萄糖醛酸化等，导致其原型药物在体内的暴露量低，半衰期短。

药代动力学特征（基于现有研究）：

• 吸收：口服吸收差，达峰时间（Tmax）可能较长。其吸收可能依赖于肠道菌群的代谢或特定的转运体。
• 分布：由于其亲脂性，推测其分布容积较大，可能广泛分布于肝、肾、肺等血流丰富的组织。血脑屏障穿透性低，限制了其中枢神经系统分布。
• 代谢：主要在肝脏代谢，可能涉及细胞色素P450酶系（如CYP3A4）和II相结合酶。代谢产物可能仍具有活性，或成为解毒途径。
• 排泄：主要以代谢物形式通过胆汁和粪便排泄，原型药物经尿液排泄的量很少。

改善成药性的策略：

鉴于上述挑战，提高阿江榄仁酸的成药性是目前研究的重点方向。主要策略包括：

1. 结构修饰：通过药物化学手段，在其母核上引入亲水性基团（如磷酸基、氨基酸、糖基），制备成前药或类似物，以提高水溶性和口服吸收。例如，将其C-28位羧基酯化或成盐，或将其羟基进行修饰。
2. 新型给药系统：利用纳米技术，如脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒、环糊精包合物等，将阿江榄仁酸包裹其中，可以显著提高其溶解度、稳定性和生物利用度，并实现靶向递送。
3. 联合用药：与生物利用度增强剂（如胡椒碱，可抑制药物代谢和P-gp外排）联合使用，可能提高其体内暴露量。

临床应用前景与展望

基于阿江榄仁酸丰富的药理活性和相对较低的毒性，其临床应用前景广阔，尤其在慢性疾病防治领域具有巨大潜力。

潜在应用领域：

1. 炎症性疾病：鉴于其强大的抗炎活性，阿江榄仁酸有望被开发为治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）、皮炎等慢性炎症性疾病的新型药物或辅助治疗剂。
2. 代谢性疾病：其抗糖尿病、降血脂和保肝活性，使其成为治疗2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和代谢综合征的候选分子。特别是其多靶点作用特点，契合了这些复杂代谢疾病的治疗需求。
3. 心血管疾病：其心脏保护、抗动脉粥样硬化和抗血小板聚集作用，使其在冠心病、心力衰竭和心肌缺血再灌注损伤的治疗中具有应用价值。可以预见，基于阿江榄仁酸开发的心脏保护药物将是对传统阿江榄仁草药应用的现代科学诠释。
4. 氧化应激相关疾病：作为强效抗氧化剂，阿江榄仁酸可用于防治由氧化应激驱动的疾病，如神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病，尽管其BBB穿透性低，但可通过纳米递药系统解决）、肾损伤、白内障等。
5. 肿瘤辅助治疗：其抗肿瘤活性及逆转多药耐药的作用，使其有潜力作为化疗增敏剂，与常规化疗药物联用，以提高疗效并降低毒副作用。

未来研究方向：

1. 深入机制研究：虽然已发现多个靶点，但阿江榄仁酸与这些靶点结合的精确分子机制（如结合位点、结合模式）仍需通过结构生物学（如X射线晶体学、分子对接）等手段进一步阐明。此外，其对肠道菌群的调节作用及其与宿主代谢的互作关系，是值得探索的新方向。
2. 药代动力学优化：开发高效、低毒的纳米制剂或前药，是推动阿江榄仁酸走向临床的关键。需要系统评价不同给药系统的体内行为、靶向效率及安全性。
3. 毒理学评价：虽然初步毒性较低，但仍需进行系统的长期毒性、生殖毒性和免疫毒性评价，为其临床应用提供全面的安全性数据。
4. 临床试验：在完成充分的临床前研究后，应尽快开展规范的临床试验，验证其在特定适应症（如NAFLD、糖尿病、类风湿性关节炎）中的疗效和安全性。从植物提取物到单一化合物的转化，需要严谨的临床证据支持。
5. 构效关系研究：系统合成一系列阿江榄仁酸的衍生物，探讨其不同位置官能团修饰对活性、选择性和药代性质的影响，寻找活性更强、成药性更优的候选化合物。

结语

阿江榄仁酸作为一种源自传统药用植物的天然五环三萜化合物，凭借其独特的化学结构和多效性的药理活性，在现代药物研发领域展现出重要的价值。从抗氧化、抗炎到抗糖尿病、心脏保护，其广泛的生物活性根植于对Nrf2、NF-κB、STAT3、AMPK等多个关键信号通路的调控，以及对IL-6、TNF、NOS2、TRPV1等众多分子靶点的作用。这些发现不仅科学地诠释了其传统应用，更为其现代药物开发奠定了坚实的理论基础。

然而，阿江榄仁酸也面临着水溶性差、口服生物利用度低等典型的天然产物成药性瓶颈。未来的研究重点应聚焦于通过结构修饰和新型给药系统克服这些障碍，并深入开展其药代动力学、毒理学及临床转化研究。随着药物化学、纳米技术和系统生物学的发展，我们有理由相信，阿江榄仁酸及其衍生物有望在未来成为治疗炎症、代谢和心血管疾病的新型药物，为人类健康事业做出贡献。这颗天然产物宝库中的明珠，正等待着被进一步打磨，绽放出更加璀璨的光芒。