产品名称: 甲基苦木酮碱
英文名: 4,5-Dimethoxycanthin-6-one
中文别名: 4,5-二甲氧基铁屎米酮; 苦木碱丁
英文别名: 4,5-Dimethoxy-β-canthin-6-one; Methylnigakinone
Cas 号: 18110-87-7
产品编码:SBP00667
分子式: C₁₆H₁₂N₂O₃
分子量: 280.283
来源:
物理性状:
化合物类型: Alkaloids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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甲基苦木酮碱的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

甲基苦木酮碱：源自苦木的抗疟天然产物研究全解析

1. 概述

甲基苦木酮碱（4,5-Dimethoxycanthin-6-one）是一种具有显著生物活性的天然生物碱，属于β-咔啉（β-carboline）类化合物家族。该化合物最早从传统药用植物苦木（Picrasma quassioides）中分离得到，其CAS号为18110-87-7，分子式为C16H12N2O3，分子量为280.2830 g/mol。在天然产物化学和药物发现领域，甲基苦木酮碱因其独特的化学结构和潜在的抗疟活性而备受关注。

β-咔啉类化合物是一类广泛存在于自然界的含氮杂环化合物，其核心结构由吲哚环和吡啶环融合而成，具有丰富的药理活性谱，包括抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗炎以及中枢神经系统调节等作用。甲基苦木酮碱作为其中的一员，其结构上在咔啉骨架的4位和5位引入了甲氧基取代，这一修饰可能对其生物活性和理化性质产生重要影响。

近年来，随着疟疾耐药性问题日益严峻，从天然产物中寻找新型抗疟药物先导化合物成为药物研发的重要策略。甲基苦木酮碱的研究正是在这一背景下展开的。数据库信息显示，该化合物针对多个疟原虫特异性靶点（如PFCRT、PFMDR1等）表现出潜在活性，提示其可能通过多靶点作用机制发挥抗疟效果，这为开发新型抗疟药物提供了新的思路。

2. 化学结构与理化性质

甲基苦木酮碱的化学结构基于β-咔啉（9H-吡啶[3,4-b]吲哚）骨架，具体为4,5-二甲氧基卡汀-6-酮。其SMILES表示（COc1c(OC)c2nccc3c4ccccc4n(c1=O)c23）精确描述了其原子连接顺序：一个咔啉母核，其中1位为羰基氧（形成6-酮），4位和5位分别连接甲氧基（-OCH3）。这种平面性较强的多环芳香结构，使其易于与生物大分子（如酶、受体）通过π-π堆积、疏水相互作用等结合。

从成药性参数分析其理化性质：
- 分子量（MW）：280.28 g/mol，远低于500 Da，符合Lipinski五规则中对口服药物分子量的要求。
- 脂水分配系数（LogP/LogD）：约为2.37。该数值表明化合物具有适度的亲脂性，既能穿透细胞膜，又不会因脂溶性过强导致代谢过快或分布不佳。这通常有利于化合物的口服吸收和跨膜转运。
- 拓扑极性表面积（TPSA）：52.83 Ų。该值相对较低，主要来源于两个甲氧基和一个羰基氧的贡献。较低的TPSA通常与较好的膜渗透性相关，这与其“高”血脑屏障（BBB）穿透性的预测结果一致。
- 水溶性：数值较低（0.0048，单位可能为mg/mL或摩尔浓度，通常表示微溶或不溶），这与LogP值反映的适度亲脂性相符。在制剂开发中，可能需要通过成盐或使用增溶剂等手段改善其溶解性。
- 渗透性：Caco-2细胞渗透性数据为26.1015（单位通常为10⁻⁶ cm/s），数值较高，提示其具有较好的肠道吸收潜力。有效渗透率（Peff）为3.4938，也支持其良好的渗透特性。

综上所述，甲基苦木酮碱在分子量、亲脂性、极性表面积等关键理化参数上表现出较好的“类药性”特征，为其进一步的药物开发奠定了物理化学基础。

3. 植物来源与传统应用

甲基苦木酮碱的主要植物来源是苦木科植物苦木（Picrasma quassioides (D. Don) Benn.）。苦木广泛分布于东亚地区，包括中国、日本、朝鲜和印度北部，在中国传统医学和民间用药中有着悠久的历史。

苦木，顾名思义，以其极苦的味道著称。其干燥的茎枝和根皮在中医中被用作清热燥湿、解毒杀虫的药材，常用于治疗湿热泻痢、疥癣、湿疹等症。在《本草纲目》等古籍中亦有相关记载。现代植物化学研究从苦木中分离鉴定出大量生物碱，特别是咔啉类生物碱（如苦木酮碱、甲基苦木酮碱等）和苦木素类化合物，这些成分被认为是其药理活性的物质基础。

传统上，在疟疾流行的地区，苦木或其复方也曾被用于治疗“疟疾”或“寒热往来”等症状，这从经验上暗示了其可能含有抗疟活性成分。现代药理学研究证实，苦木的提取物及其中分离的多种生物碱确实具有抗炎、抗菌、抗病毒以及抗疟原虫的活性。因此，从苦木中追踪、分离并鉴定其抗疟活性成分，是典型的基于传统药用知识的药物发现路径。甲基苦木酮碱作为其中的代表性成分，其研究连接了传统智慧与现代科学。

4. 药理活性与作用机制

甲基苦木酮碱最受关注的药理活性是其抗疟疾潜力。数据库信息指出，该化合物与疟原虫的多个关键靶点相关，包括PFCRT、PFMDR1、PFDHFR、PFATP6和PFCYTb。这些靶点缩写前的“PF”代表恶性疟原虫（Plasmodium falciparum），这是最致命的一种疟原虫。下面逐一解析这些靶点及其可能的作用机制：

1. PFCRT（恶性疟原虫氯喹耐药转运蛋白）：这是位于疟原虫食物泡膜上的一个转运蛋白。经典的抗疟药氯喹通过在食物泡中积聚并抑制血红素解毒过程而杀灭疟原虫。PFCRT的突变会导致氯喹被泵出食物泡，从而产生耐药性。能够抑制突变型PFCRT功能或绕过其作用的化合物，有望克服氯喹耐药。甲基苦木酮碱可能通过与此蛋白相互作用，干扰其外排功能，使药物或毒性物质在虫体内积累。

2. PFMDR1（恶性疟原虫多药耐药蛋白1）：属于ABC转运蛋白家族，同样与多种抗疟药（如甲氟喹、卤泛群）的耐药性相关。它可能通过调节药物在细胞器间的分布影响药效。同时靶向PFCRT和PFMDR1，可能产生协同效应，对抗多药耐药疟原虫株。

3. PFDHFR（恶性疟原虫二氢叶酸还原酶）：这是疟原虫核酸合成途径中的关键酶。抗疟药乙胺嘧啶和磺胺多辛-乙胺嘧啶复方（Fansidar）即通过抑制此酶及其上游的二氢蝶酸合酶（DHPS）发挥作用。耐药性常源于PFDHFR的基因突变。甲基苦木酮碱若能够抑制PFDHFR，尤其是对突变型酶仍有抑制活性，将具有重要价值。

4. PFATP6（恶性疟原虫肌浆/内质网钙离子ATP酶6）：被认为是抗疟药青蒿素的主要靶点之一。该酶负责维持疟原虫细胞内的钙离子平衡，对其生存至关重要。青蒿素及其衍生物通过烷基化PFATP6等靶点，产生自由基，破坏虫体功能。

5. PFCYTb（恶性疟原虫细胞色素b）：是疟原虫线粒体电子传递链复合物III的核心成分，是抗疟药阿托伐醌的作用靶点。抑制PFCYTb会阻断能量代谢，导致虫体死亡。

作用机制假说：甲基苦木酮碱作为一个平面性芳香分子，可能以多种方式与上述靶点相互作用：
- 直接抑制酶活性：对于PFDHFR、PFATP6这类酶，它可能竞争性地结合在酶的活性中心，阻碍其与底物的结合。
- 干扰转运蛋白功能：对于PFCRT和PFMDR1这类转运蛋白，它可能作为底物被转运，也可能作为抑制剂阻断其转运功能，从而逆转或阻止耐药性。
- 多靶点协同作用：最有可能的情况是，甲基苦木酮碱对多个靶点都有一定的亲和力，通过多途径、多环节干扰疟原虫的生存（如营养代谢、能量生成、离子稳态、耐药外排），从而产生强大的抗疟效果，并可能延缓耐药性的产生。这种多靶点特性是许多天然产物的优势。

其β-咔啉母核本身具有嵌入DNA或与酶疏水口袋结合的潜力，甲氧基的引入可能进一步优化了其与靶点蛋白的相互作用（如氢键、空间匹配）。然而，具体的结合模式、亲和力以及哪个（些）靶点是其主要作用位点，仍需通过分子对接、酶抑制实验、基因敲除/过表达等研究来证实。

5. 成药性评估

基于提供的成药性参数，我们可以对甲基苦木酮碱的成药潜力进行初步评估，并参考著名的Lipinski五规则（Rule of Five，Ro5）进行判断。Ro5是评估化合物口服生物利用度的经验规则，通常要求：分子量<500，LogP<5，氢键供体（HBD）<5，氢键受体（HBA）<10。

• Lipinski规则符合性：

  • MW = 280.28 (<500) ✅
  • 计算LogP ≈ 2.37 (<5) ✅
  • 从结构看，HBD（N-H，O-H）数量为0（咔啉1位N可能为季氮，无活泼H；酮和甲氧基无HBD）✅
  • HBA（N，O）数量：2个N，3个O，共5个 (<10) ✅
    结论：甲基苦木酮碱完全符合Lipinski五规则，预示其具有较好的口服吸收潜力。

• 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特性：

  • 吸收：适中的LogP（2.37）、较低的TPSA（52.83 Ų）、良好的Caco-2渗透性，均支持其可能具有较好的肠道吸收和膜穿透能力。
  • 分布：预测的血脑屏障（BBB）穿透性为“高”。这对于治疗脑型疟疾（一种凶险的并发症）可能是有利的，因为药物需要进入中枢神经系统杀灭疟原虫。但同时也需警惕可能的中枢神经系统副作用。血浆蛋白结合率（PPB）为85.87%，属于较高水平，这意味着在血液中大部分药物与蛋白结合，可能影响其游离浓度和药效强度，需要在实际药效模型中验证。
  • 代谢与毒性：这是评估中的主要风险点。
    • 遗传毒性：艾姆斯试验（Ames_test）值为1.8（通常>2为阳性，但接近阈值需谨慎），染色体畸变（chromosomal_aberation）测试为阳性。这提示甲基苦木酮碱可能具有遗传毒性风险，是药物开发中需要高度关注和深入评估的“红灯”信号。
    • 光毒性（Photo_tox）：提示有风险，可能与共轭结构有关。
    • 致敏性：皮肤致敏（Skin_Sens）和呼吸道致敏（Resp_Sens）提示为阳性，需注意。
    • 肝毒性指标：血清碱性磷酸酶（Ser_ALK）、谷草转氨酶（Ser_AST）、谷丙转氨酶（Ser_ALT）升高提示“是”，而γ-谷氨酰转移酶（Ser_GGT）为“否”。这暗示其可能引起肝细胞损伤型肝毒性，而非胆汁淤积型。
    • 心脏毒性：hERG抑制为“否”，是一个积极的信号，降低了引发致命性心律失常（如尖端扭转型室速）的潜在风险。
  • 排泄：相关参数不足，但分子量小、极性适中，推测可能经肝代谢和/或肾排泄。

成药性综合评价：甲基苦木酮碱在口服吸收和分布方面表现出良好的类药性质，其多靶点抗疟机制也颇具吸引力。然而，其潜在的遗传毒性、肝毒性和致敏性是推向临床前必须严肃面对和深入研究的重大障碍。在后续的优化中，化学家可能需要通过结构修饰（如引入特定基团、改变取代模式）来消除或降低这些毒性，同时尽可能保留其抗疟活性。其完全符合Ro5是一个良好的起点，但Ro5并非金科玉律，尤其对于天然产物而言，其复杂的生物学效应需要更全面的评估。

6. 研究现状与应用前景

目前，关于甲基苦木酮碱的研究仍主要处于天然产物化学和初步药理学研究阶段。大量文献集中于从苦木及其他植物中分离、鉴定该化合物，并对其进行体外抗疟活性筛选。已有研究证实其在体外对恶性疟原虫耐药株和敏感株均有一定的抑制活性，这与其多靶点特性预测相符。然而，深入的机制研究（如确证其与PFCRT、PFDHFR等靶点的直接作用、结合常数测定）、系统的体内药效学评价（动物疟疾模型）、以及全面的临床前安全性评价（尤其是针对其警示信号的毒性研究）仍然相对缺乏或未成体系。

未来研究方向与应用前景可能包括：

1. 作用机制深度解析：运用分子对接、表面等离子共振（SPR）、等温滴定量热法（ITC）等技术，明确甲基苦木酮碱与PFCRT、PFDHFR等关键靶点的相互作用细节和抑制常数（Ki/IC50）。利用基因编辑技术构建靶点突变或敲除的疟原虫株，验证其作用靶点及与耐药性的关系。
2. 结构优化与构效关系（SAR）研究：以其为母核，进行系统的化学修饰。例如，改变甲氧基的位置和数量，替换为其他基团；对咔啉骨架进行饱和或引入杂原子等。目标是在保持甚至增强抗疟活性的同时，显著降低其遗传毒性和肝毒性。这是将其从先导化合物推向候选药物的关键一步。
3. 体内药效与药代动力学研究：在鼠疟或猴疟等动物模型中，评估其给药后的血药浓度、组织分布、药效强度及治疗指数。其高BBB穿透性在脑型疟模型中的价值值得特别关注。
4. 联合用药策略探索：鉴于其多靶点特性，探索甲基苦木酮碱或其优化衍生物与现有抗疟药（如青蒿素类）的联合用药方案，评估是否具有协同效应，能否延缓耐药性的产生。
5. 拓展其他药理活性：β-咔啉类化合物活性广泛。除了抗疟，甲基苦木酮碱是否具有抗肿瘤、抗病毒（如抗HIV）、抗炎或神经保护等活性，也值得探索，以拓宽其应用范围。

总之，甲基苦木酮碱作为一个源自传统药用植物的天然先导化合物，为应对疟疾耐药性挑战提供了一个有希望的多靶点作用模板。尽管其当前面临的毒性挑战不容忽视，但通过现代药物化学和药理学手段进行合理的结构优化与深入生物学评价，完全有可能将其改造成为安全性更高、疗效更好的新型抗疟候选药物。它的研究历程，也生动体现了从传统草药到现代创新药物的经典研发路径的价值与魅力。