去氢紫堇碱硝酸盐

产品名称: 去氢紫堇碱硝酸盐
英文名: Dehydrocorydaline nitrate
中文别名: 去氢延胡索素硝酸盐
英文别名:
Cas 号: 13005-09-9
产品编码:BP3721
分子式: C22H24N2O7
分子量: 428.441
来源:
物理性状:


纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

去氢紫堇碱硝酸盐的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是药物发现与开发的重要源泉，尤其在复杂疾病治疗领域展现出独特优势。异喹啉类生物碱作为一类结构多样、活性广泛的天然产物，长期以来受到药学研究者的密切关注。去氢紫堇碱硝酸盐（Dehydrocorydaline nitrate，CAS号：13005-09-9），化学名为13-甲基巴马亭硝酸盐（13-Methylpalmatine nitrate），是源自传统中药延胡索（Corydalis yanhusuo）及其他罂粟科紫堇属植物的一种原小檗碱型季铵生物碱。作为延胡索中主要的活性成分之一，去氢紫堇碱（Dehydrocorydaline，DHC）及其硝酸盐形式在传统中医理论中常被用于治疗胃痛、胸胁胀痛、痛经及跌打损伤等疼痛相关疾病。

现代药理学研究揭示了去氢紫堇碱硝酸盐更为广泛的生物活性谱。它不仅展现出显著的镇痛效果，还具备抗炎、抗癌、抗疟疾、抗心律失常以及抗溃疡等多重药理作用。其作用机制涉及调控细胞凋亡相关蛋白（如Bax、Bcl-2）、激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase-7、caspase-8）并使PARP失活，以及增强p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）的磷酸化水平。尤为引人注目的是，该化合物对恶性疟原虫3D7株表现出纳摩尔级别的抑制活性（IC50=38 nM），且对哺乳动物细胞毒性极低（细胞活力>90%），提示其作为新型抗疟药物的巨大潜力。

鉴于去氢紫堇碱硝酸盐在多个疾病治疗领域的潜在应用价值，本文旨在系统综述该化合物的化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为后续的基础研究与药物开发提供全面的参考。

化学结构与理化性质

去氢紫堇碱硝酸盐属于原小檗碱（protoberberine）类季铵生物碱，其母核结构由四个稠合的苯环构成，形成高度共轭的平面芳香体系。其化学名为5,6,6a,7-四氢-2,3,9,10-四甲氧基-13-甲基二苯并[a,g]喹嗪-6-鎓硝酸盐。与常见的巴马亭（Palmatine）相比，去氢紫堇碱在C-13位多了一个甲基取代基，这一结构特征可能对其生物活性与靶点选择性产生重要影响。该化合物的分子式为C22H24NO4·NO3，分子量为366.44（以游离碱计，实际盐形式分子量更高）。

在理化性质方面，去氢紫堇碱硝酸盐呈现典型的季铵生物碱特征。其LogP值为0.7237，表明其具有一定的亲水性，但并非完全水溶。计算水溶性为0.2655 mg/mL，提示其在水中的溶解度有限，这可能影响其口服生物利用度。拓扑极性表面积（TPSA）为40.80 Ų，这一数值低于通常认为的被动扩散通过细胞膜所需的阈值（约140 Ų），表明该分子具有良好的膜通透性潜力。值得注意的是，其血脑屏障（BBB）穿透性被预测为“高”，这与其在镇痛研究中可能作用于中枢神经系统靶点的特性相符。然而，hERG抑制预测结果为“是”，提示该化合物可能存在心脏毒性风险，这是其成药性开发中需要重点关注的问题。Ames试验结果为1.8，提示其可能具有潜在的遗传毒性，需要进一步的体内外验证。

作为硝酸盐形式，该化合物通常以黄色或淡黄色结晶性粉末存在，具有较好的稳定性。季铵氮原子的存在使其在生理pH条件下带正电荷，这既有利于其与带负电的生物大分子（如DNA、蛋白质）相互作用，也可能限制其通过生物膜的速率。

植物来源与提取方法

去氢紫堇碱硝酸盐主要来源于罂粟科（Papaveraceae）紫堇属（Corydalis）植物，其中以延胡索（Corydalis yanhusuo W.T. Wang）最为著名。延胡索作为传统镇痛中药，其块茎中含有丰富的生物碱，去氢紫堇碱是其中含量较高的活性成分之一。此外，该化合物也存在于其他紫堇属植物如东北延胡索（C. ambigua）、齿瓣延胡索（C. turtschaninovii）以及伏生紫堇（C. decumbens）中。不同产地、采收季节及加工方法会影响药材中去氢紫堇碱的含量。

传统的提取方法多基于生物碱的酸碱性质。通常采用酸性水溶液（如0.5%-1%的稀盐酸或硫酸）渗漉或回流提取，使生物碱成盐溶于水相。提取液经碱化（如用氨水调节pH至9-10）后，用有机溶剂（如氯仿、乙醚或乙酸乙酯）萃取，得到总生物碱。随后，利用硅胶柱层析、氧化铝柱层析或制备型高效液相色谱（prep-HPLC）对总生物碱进行分离纯化。去氢紫堇碱因其季铵盐结构，在常规硅胶柱上可能产生拖尾，常需在流动相中加入少量碱（如三乙胺）或采用反相色谱（如C18柱）进行分离。

现代提取技术已显著提高了效率和纯度。超声辅助提取（UAE）和微波辅助提取（MAE）能够缩短提取时间并提高得率。高速逆流色谱（HSCCC）作为一种液-液分配色谱技术，在分离纯化去氢紫堇碱等季铵生物碱方面展现出独特优势，避免了不可逆吸附问题。此外，分子印迹技术（MIT）也被探索用于选择性富集目标生物碱。对于去氢紫堇碱硝酸盐的制备，通常是在获得高纯度的去氢紫堇碱游离碱后，与等摩尔的硝酸反应，经重结晶得到最终产品。质量控制方面，常采用高效液相色谱（HPLC）或液相色谱-质谱联用（LC-MS）方法进行含量测定和纯度检查。

药理活性研究

镇痛作用

去氢紫堇碱硝酸盐最受关注的药理活性之一是其显著的镇痛作用。传统中医中延胡索即被用于治疗多种疼痛。现代研究表明，去氢紫堇碱可通过多种机制发挥镇痛效应。在经典的醋酸扭体模型和热板法模型中，去氢紫堇碱均表现出剂量依赖性的镇痛活性。其作用机制涉及多个疼痛相关靶点，包括瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）、大麻素受体1（CNR1）、δ-阿片受体（OPRD1）、μ-阿片受体（OPRM1）、κ-阿片受体（OPRK1）、环氧化酶-1/2（PTGS1/PTGS2）、瞬时受体电位锚蛋白亚型1（TRPA1）、5-羟色胺转运体（SLC6A4）以及多巴胺D2受体（DRD2）。这种多靶点作用模式使其在镇痛方面可能具有协同效应，并可能减少单一靶点药物常见的耐受性和依赖性。特别地，其对TRPV1和TRPA1的调节作用暗示其在神经病理性疼痛治疗中的潜力。

抗炎作用

去氢紫堇碱硝酸盐展现出强大的抗炎活性。在脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症模型中，该化合物能够显著抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生。其抗炎机制与抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路密切相关。研究表明，去氢紫堇碱能够抑制IκBα的磷酸化和降解，从而阻止NF-κB的核转位。同时，它还能调节p38 MAPK、JNK和ERK的磷酸化水平。在动物模型中，去氢紫堇碱对角叉菜胶诱导的足肿胀和棉球肉芽肿等急慢性炎症模型均有抑制作用。

抗癌作用

去氢紫堇碱硝酸盐对多种癌细胞系表现出细胞毒性作用。其抗癌机制主要涉及诱导细胞凋亡。研究发现，去氢紫堇碱能够调节Bax和Bcl-2蛋白的表达比例，促进线粒体释放细胞色素c，进而激活caspase-9，并最终激活下游的执行caspase（如caspase-3和caspase-7）。此外，它还能直接激活caspase-8，表明其可能同时通过内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）两条途径诱导凋亡。PARP（聚ADP核糖聚合酶）的失活是凋亡过程中的标志性事件，去氢紫堇碱能够促进PARP的裂解，从而阻断DNA修复，促进细胞死亡。在胃癌、肝癌、结肠癌和白血病等多种癌细胞系中，均观察到去氢紫堇碱的促凋亡作用。此外，该化合物还能增强p38 MAPK的活化，这一通路在应激反应和凋亡调控中扮演重要角色。

抗疟疾作用

去氢紫堇碱硝酸盐最令人瞩目的活性之一是其强大的抗疟疾作用。针对恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）3D7株（氯喹敏感株）的体外实验显示，其半数抑制浓度（IC50）低至38 nM，显示出纳摩尔级别的强效活性。更为重要的是，在同等浓度下，该化合物对哺乳动物细胞的毒性极低，细胞活力保持在90%以上，表明其具有优异的选择性指数。这一特性使其成为极具前景的抗疟候选药物，尤其考虑到当前疟原虫对传统抗疟药物（如氯喹、青蒿素）耐药性的日益严峻。其抗疟机制可能与原小檗碱类生物碱已知的DNA嵌入作用、抑制拓扑异构酶或干扰疟原虫血红素解毒过程有关，但具体分子机制仍需进一步阐明。

其他药理活性

除上述主要活性外，去氢紫堇碱硝酸盐还报道具有抗心律失常、抗心肌缺血、抗溃疡、抗抑郁和抗菌等作用。在心血管系统中，它能够延长动作电位时程，抑制钠、钙离子通道，从而发挥抗心律失常作用。在消化系统中，它能够抑制胃酸分泌，增强胃黏膜屏障功能，对实验性胃溃疡具有保护作用。这些多样化的药理活性进一步拓展了其临床应用潜力。

作用机制与分子靶点

去氢紫堇碱硝酸盐的药理作用机制复杂，涉及多个信号通路和分子靶点，体现了天然产物多靶点、多途径的作用特点。

细胞凋亡调控机制

去氢紫堇碱诱导细胞凋亡的机制已被较为深入地研究。它通过上调促凋亡蛋白Bax的表达，同时下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，使Bax/Bcl-2比值升高，从而促进线粒体外膜通透性增加，释放细胞色素c和凋亡诱导因子（AIF）。细胞色素c进入胞浆后，与Apaf-1和procaspase-9形成凋亡体，激活caspase-9。活化的caspase-9进一步切割并激活下游的执行caspase，包括caspase-3和caspase-7。同时，去氢紫堇碱还能直接激活caspase-8，这可能是通过死亡受体途径（如Fas/TNFR）实现的。活化的caspase-8既可激活caspase-3，也可切割Bid蛋白形成tBid，后者转位至线粒体，进一步放大线粒体凋亡信号。最终，活化的caspase-3/7切割包括PARP在内的多种底物蛋白，导致DNA修复受阻、细胞骨架解体，细胞走向不可逆的凋亡。

信号通路调节

去氢紫堇碱对多条关键信号通路具有调节作用。在MAPK通路中，它能够增强p38 MAPK的磷酸化活化。p38 MAPK的激活通常与应激反应和炎症相关，在某些情况下也参与凋亡诱导。此外，它还能调节JNK和ERK的活性。在NF-κB通路中，去氢紫堇碱通过抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，使NF-κB以非活性形式滞留于胞浆，从而抑制其核转位和下游促炎基因（如TNF-α、IL-6、iNOS、COX-2）的转录。这解释了其抗炎活性的分子基础。

疼痛相关靶点

去氢紫堇碱的镇痛作用涉及多个疼痛相关靶点。其对TRPV1和TRPA1的调节作用尤为重要。TRPV1是热痛觉感受器，TRPA1是化学痛觉感受器，二者在炎症痛和神经病理性痛中发挥关键作用。去氢紫堇碱可能作为这些通道的拮抗剂或调节剂，抑制伤害性信号的传入。此外，它还能与阿片受体（OPRM1、OPRD1、OPRK1）相互作用，模拟内源性阿片肽的镇痛效应。对多巴胺D2受体和5-羟色胺转运体的调节，则可能涉及下行抑制通路的激活。对环氧化酶（COX-1/COX-2）的抑制，则与经典的NSAIDs类镇痛药机制相似，减少前列腺素的合成。

抗疟机制

尽管去氢紫堇碱的抗疟机制尚未完全阐明，但基于原小檗碱类生物碱的共性，推测其可能通过以下途径发挥作用：1）嵌入疟原虫DNA，干扰DNA复制和转录；2）抑制疟原虫的拓扑异构酶I或II，导致DNA断裂；3）干扰疟原虫消化血红蛋白的过程，抑制血红素聚合酶的活性，导致有毒的游离血红素积累；4）抑制疟原虫的线粒体功能。其极高的选择性和纳摩尔级的活性，提示可能存在一个高亲和力的特异性靶点，值得深入研究。

成药性评价与药代动力学

成药性评价

成药性评价是候选化合物能否进入临床开发的关键环节。去氢紫堇碱硝酸盐的成药性呈现出“双刃剑”的特征。

有利方面：
- 高活性与选择性：在抗疟方面，38 nM的IC50和>90%的细胞活力，提供了优异的选择性指数，这是抗感染药物开发的理想起点。
- 多靶点作用：对于镇痛和抗炎等复杂疾病，多靶点作用可能带来更好的疗效和更低的副作用。
- 良好的膜通透性：TPSA为40.80 Ų，远低于被动扩散的上限，预示其具有良好的细胞膜和肠道上皮通透性。
- 高BBB穿透性：预测结果为“高”，对于需要中枢作用（如镇痛）的药物而言是优势。

不利方面与挑战：
- hERG抑制风险：预测结果显示其具有hERG抑制活性，这可能导致QT间期延长，增加室性心律失常（如尖端扭转型室速）的风险。这是该化合物成药性面临的最大挑战，需要通过结构修饰（如降低亲脂性、减少芳香环数量）来降低hERG亲和力。
- 潜在遗传毒性：Ames试验结果为1.8，虽数值不高，但提示可能存在致突变风险，需要进行更全面的遗传毒性评估（如体内微核试验、染色体畸变试验）。
- 水溶性：0.2655 mg/mL的水溶性对于口服制剂而言可能偏低，可能导致溶出度受限，影响口服生物利用度。可通过成盐（已为硝酸盐）、固体分散体、纳米晶等技术改善。
- 季铵盐结构：季铵氮原子使其在生理pH下永久带正电荷，虽有利于与靶点结合，但也可能导致与血浆蛋白的非特异性结合、肝脏首过效应增强以及胆汁排泄增加，从而降低全身暴露量。

药代动力学

目前关于去氢紫堇碱硝酸盐的系统药代动力学研究尚不充分，但基于同类化合物（如巴马亭、小檗碱）的数据可进行合理推测。

吸收：口服吸收可能较差，主要受限于其季铵盐结构和水溶性。小檗碱的口服生物利用度通常低于5%。去氢紫堇碱可能类似，口服后大部分在肠道内停留，部分被肠道菌群代谢。其高BBB穿透性提示，如果能够达到足够的血药浓度，它能够进入中枢神经系统。

分布：由于其亲脂性（LogP 0.72）和带正电的特性，去氢紫堇碱可能广泛分布于组织中，尤其是富含线粒体的器官（如肝脏、肾脏、心脏）。血浆蛋白结合率可能较高。

代谢：主要代谢途径可能包括去甲基化、葡萄糖醛酸结合和硫酸结合。肝脏和肠道菌群均参与其代谢。CYP450酶系可能参与其氧化代谢。

排泄：原形药物及其代谢物主要通过胆汁和尿液排泄。由于季铵盐结构，胆汁排泄可能是其主要清除途径，导致肠肝循环。

关键参数：半衰期（t1/2）可能较短，需要频繁给药。表观分布容积（Vd）可能较大。清除率（CL）可能适中。

临床应用前景与展望

去氢紫堇碱硝酸盐凭借其独特的药理活性和多靶点作用机制，在多个治疗领域展现出广阔的应用前景。

抗疟药物开发

鉴于其对恶性疟原虫3D7株的纳摩尔级活性和极低的细胞毒性，去氢紫堇碱硝酸盐是极具潜力的新型抗疟先导化合物。当前，青蒿素耐药性在东南亚地区已经出现并呈蔓延趋势，亟需具有全新作用机制的药物。去氢紫堇碱的作用机制可能不同于青蒿素，这使其有望成为对抗耐药疟原虫的有效武器。未来的研究方向应聚焦于：1）阐明其确切的抗疟分子靶点；2）评估其对多种耐药疟原虫株（包括青蒿素耐药株）的活性；3）进行体内药效学研究（如小鼠疟疾模型）；4）开展初步的毒理学和药代动力学研究。如果这些研究结果积极，该化合物有望进入临床前开发阶段。

镇痛药物开发

去氢紫堇碱通过多靶点（TRPV1、阿片受体、COX等）发挥镇痛作用，这为开发新型非成瘾性镇痛药提供了新思路。与传统的阿片类药物相比，其可能具有较低的成瘾性和呼吸抑制风险；与NSAIDs相比，其胃肠道和心血管副作用可能更少。然而，其hERG抑制风险是镇痛药物开发的主要障碍。未来的策略包括：1）通过结构修饰，在保留镇痛活性的同时消除或降低hERG抑制活性；2）开发局部给药制剂（如贴剂、凝胶），避免全身暴露，从而规避心脏毒性；3）探索其与低剂量阿片类药物或NSAIDs的协同作用，以减少各组分剂量。

抗炎与抗癌应用

去氢紫堇碱的抗炎和抗癌活性使其在慢性炎症相关疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病）和某些癌症的辅助治疗中具有潜力。其通过调节Bax/Bcl-2和caspase通路诱导凋亡的机制，与许多化疗药物有协同作用的基础。未来可探索其与顺铂、紫杉醇等化疗药物的联合应用，以期增强疗效、降低耐药性。在抗炎方面，可开发为治疗溃疡性结肠炎或克罗恩病的口服或直肠给药制剂。

面临的挑战与解决策略

尽管前景广阔，去氢紫堇碱硝酸盐的临床转化仍面临严峻挑战，主要包括：1）心脏毒性：hERG抑制是首要问题，需要通过药物化学手段进行结构优化，如引入极性基团、降低分子柔性、减少芳香环数量等。2）口服生物利用度低：可通过前药设计（如将季铵氮转化为叔胺前药，在体内再活化）、纳米制剂（脂质体、聚合物纳米粒）、吸收增强剂等策略改善。3）潜在遗传毒性：需要进行更全面的遗传毒性评估，如果确认，则需通过结构修饰消除致突变性。4）作用机制复杂：多靶点既是优势也是挑战，需要明确其核心靶点和关键信号通路，以便进行更理性的药物设计。

结语

去氢紫堇碱硝酸盐作为源自传统中药延胡索的天然季铵生物碱，集镇痛、抗炎、抗癌、抗疟疾等多种药理活性于一身，其作用机制涉及细胞凋亡调控、MAPK/NF-κB信号通路调节以及多个疼痛相关靶点。特别是其纳摩尔级别的抗疟活性和极低的细胞毒性，使其成为抗疟药物开发的明星分子。然而，该化合物在成药性方面存在明显短板，尤其是hERG抑制风险和潜在遗传毒性，以及可能较低的口服生物利用度，构成了其临床转化的主要障碍。

未来，去氢紫堇碱硝酸盐的研究应聚焦于：1）深入阐明其抗疟和镇痛的核心分子机制，鉴定关键靶点；2）基于结构-活性关系（SAR）研究，开展系统的结构修饰，旨在保留或增强药效的同时，消除hERG抑制和遗传毒性，改善药代动力学特性；3）开发新型给药系统，克服其口服吸收差的缺陷；4）在多种动物模型中验证其体内药效和安全性。去氢紫堇碱硝酸盐的研究历程，生动诠释了从传统中药中发现先导化合物，再通过现代药物化学和药理学手段将其优化为创新药物的经典路径。尽管前路挑战重重，但其独特的化学结构和显著的生物活性，使其依然是天然产物药物开发领域中一颗值得深入挖掘的明珠。