巴利森苷E

产品名称: 巴利森苷 E
英文名: Parishin E
中文别名: 柠檬酸酯 E
英文别名:
Cas 号: 952068-57-4
产品编码:BP1648
分子式: C₁₉H₂₄O₁₃
分子量: 460.388
来源: Gastrodia elata
物理性状:
化合物类型: Aliphatics

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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巴利森苷E的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要宝库，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。其中，药用植物天麻（Gastrodia elata Blume）作为传统名贵中药，具有息风止痉、平抑肝阳、祛风通络之功效，其活性成分研究一直是天然产物药理学领域的热点。天麻中的主要活性物质包括天麻素及其系列衍生物，其中一类结构独特、由天麻素与有机酸通过糖苷键连接而成的化合物——Parishin类化合物，逐渐受到研究者的关注。巴利森苷E（Parishin E， CAS号：952068-57-4）便是该家族中的重要成员之一。

巴利森苷E是一种从新鲜天麻中分离得到的Parishin衍生物。初步研究表明，其可能具有显著的抗氧化活性，这为深入探究其药理作用奠定了理论基础。近年来，随着肿瘤发病机制的深入研究，特别是肝癌（Liver cancer）复杂的信号网络被逐步解析，寻找能够多靶点干预、高效低毒的新型治疗药物成为当务之急。巴利森苷E的潜在药理活性，尤其是其可能通过作用于BCL2、STAT3、HIF1A、PIK3CA等多个与肝癌发生发展密切相关的关键靶点而发挥抗肿瘤效应，使其成为一个极具研究价值的候选分子。

本文旨在对巴利森苷E的化学结构、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景进行系统综述，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

巴利森苷E的化学结构属于Parishin类化合物。该类化合物的核心骨架通常由一分子天麻素（对羟基苯甲醇-β-D-吡喃葡萄糖苷）通过其葡萄糖基上的不同羟基，与一至多分子的有机酸（如柠檬酸、对羟基苯甲酸等）酯化连接而成。巴利森苷E的具体结构为天麻素与一分子对羟基苯甲酸通过酯键连接形成的衍生物。其分子式为C20H28O13，分子量为460.3880。

从理化性质分析，巴利森苷E表现出典型的极性化合物特征。其计算脂水分配系数（LogP）为-0.7867，表明该化合物亲水性较强，疏水性较弱。拓扑极性表面积（TPSA）高达220.5100 Ų，这主要归因于分子中含有多个羟基、糖苷键和酯键等极性基团，这些基团提供了大量的氢键受体和供体位点。高TPSA值通常与较差的细胞膜渗透性相关。其预测的水溶性数值为18.8683 mg/L，属于中等偏上溶解度，这有利于其在生物体液中的分布。

这些基本的理化参数初步勾勒出巴利森苷E的成药性轮廓：它是一个高极性、水溶性较好的分子，但可能面临跨膜吸收的挑战，尤其是通过被动扩散方式透过脂质双分子层的能力有限。其较低的LogP值也提示其通过血脑屏障（BBB）的能力可能较弱，这与下文成药性评价中的预测“血脑屏障：低”相符。

植物来源与提取方法

巴利森苷E专一性地来源于兰科植物天麻（Gastrodia elata Blume）的干燥块茎。值得注意的是，Parishin类化合物，包括巴利森苷E，在新鲜天麻中含量相对较高，而在传统的加工（如蒸制、烘干）和储存过程中，由于酶解或化学降解，其含量可能显著下降或转化为其他成分如天麻素。因此，巴利森苷E的获取与保存对原料的新鲜度和提取工艺有特定要求。

目前，从天麻中提取分离巴利森苷E主要采用以下步骤：
1. 提取：通常采用溶剂提取法。鉴于其极性，常用水、甲醇、乙醇或不同比例的醇-水混合溶剂进行提取。为了抑制酶活、防止Parishin类化合物降解，提取过程常在低温或使用新鲜材料快速处理下进行。超声辅助提取和微波辅助提取等技术也被应用于提高提取效率。
2. 分离纯化：粗提物经过滤、浓缩后，需通过一系列色谱技术进行分离纯化。由于巴利森苷E与其它Parishin同系物（如Parishin A, B, C等）结构相似，分离难度较大。常采用大孔吸附树脂柱色谱进行初步富集，除去糖类、蛋白质等大极性杂质。随后利用硅胶柱色谱、反相硅胶柱色谱（如ODS C18）、以及高效液相色谱（HPLC）或制备型液相色谱进行精细分离。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）作为一种液-液分配色谱技术，因其分离效率高、样品无不可逆吸附等优点，在天麻Parishin类化合物的分离中展现出良好应用前景。
3. 鉴定：分离得到的单体化合物需通过现代波谱技术进行结构鉴定，包括质谱（MS，用于确定分子量及碎片信息）、核磁共振氢谱（¹H NMR）和碳谱（¹³C NMR，用于解析分子中氢原子和碳原子的化学环境及连接方式），最终确定其为巴利森苷E。

优化提取与分离工艺，实现巴利森苷E的高效、规模化制备，是其进行后续药理学研究和开发的前提。

药理活性研究

尽管针对巴利森苷E的直接、系统的药理研究报告尚不十分丰富，但基于其母核结构（天麻素及Parishin类化合物）的广泛活性研究，以及初步的活性筛选数据，可以推断其具有多方面的药理潜力。

1. 抗氧化活性：这是巴利森苷E被初步识别的重要特性。其分子中的酚羟基（来源于天麻素部分和对羟基苯甲酸部分）是潜在的氢供体，能够清除自由基，如超氧阴离子（O₂⁻·）、羟基自由基（·OH）和过氧自由基（ROO·），从而减轻氧化应激对细胞的损伤。氧化应激是多种慢性疾病（包括神经退行性疾病、心血管疾病和癌症）的共同病理基础，因此抗氧化活性是其发挥神经保护、心血管保护乃至抗肿瘤作用的可能起点。

2. 潜在的抗肿瘤活性（聚焦肝癌）：虽然直接的抗肝癌细胞实验数据有待补充，但基于其关联的多个肝癌关键靶点，可以合理推测巴利森苷E可能具有抗肝癌潜能。Parishin类化合物及天麻素已被报道在多种肿瘤模型中显示出抑制增殖、诱导凋亡的作用。例如，有研究显示天麻素能抑制肝癌细胞HepG2的增殖。巴利森苷E作为活性可能更强的衍生物，通过作用于下文将详述的多个靶点，有望在抑制肝癌细胞生长、侵袭和转移方面发挥作用。

3. 神经保护作用：Parishin类化合物是天麻发挥中枢神经作用的重要物质基础之一。研究表明，Parishin A等能改善记忆障碍，保护神经元免受缺血再灌注损伤、β-淀粉样蛋白毒性等。巴利森苷E可能通过其抗氧化特性，减轻神经元的氧化损伤，同时可能调节与神经炎症、细胞凋亡相关的信号通路，从而潜在应用于阿尔茨海默病、帕金森病及脑卒中等疾病的防治。

4. 心血管保护作用：天麻素具有降压、改善心肌缺血等作用。巴利森苷E可能通过类似的机制，如抗氧化、抗炎、调节血管内皮功能等，对心血管系统产生保护效应。

目前，对巴利森苷E的药理活性研究尚处于起步阶段，亟需在细胞和动物模型层面开展更深入、更系统的功效验证，特别是针对其最具潜力的抗肝癌活性进行实证研究。

作用机制与分子靶点

巴利森苷E可能通过多靶点、多通路的方式发挥药理作用，尤其是在抗肝癌方面。根据提供的相关靶点信息，其潜在的作用机制网络可梳理如下：

1. 调控细胞凋亡与生存：

   • BCL2：BCL2是重要的抗凋亡蛋白。巴利森苷E可能通过下调BCL2的表达或干扰其功能，降低线粒体膜电位，促进细胞色素C释放，从而激活Caspase级联反应，诱导肝癌细胞凋亡。
   • RELA (p65)：RELA是NF-κB信号通路的核心转录因子。NF-κB的持续激活与肿瘤细胞的增殖、抗凋亡和炎症微环境密切相关。巴利森苷E可能通过抑制IKBKB（IκB激酶β），阻止IκB的磷酸化降解，从而抑制NF-κB（p65）的核转位及其转录活性，削弱肿瘤细胞的生存优势。

2. 干预细胞增殖与信号转导：

   • STAT3：STAT3是JAK/STAT通路的关键分子，其异常激活能促进细胞增殖、抑制凋亡。巴利森苷E可能通过抑制STAT3的磷酸化（激活），阻断其下游靶基因（如Cyclin D1, BCL2）的表达，抑制肝癌细胞周期进程和生存。
   • MAPK1 (ERK2)：MAPK/ERK通路调控细胞生长和分化。巴利森苷E可能干预该通路的激活，从而抑制由生长因子异常信号驱动的肝癌细胞增殖。
   • PIK3CA：PIK3CA是PI3K的催化亚基，PI3K/Akt/mTOR是经典的促生存和增殖通路。巴利森苷E可能通过抑制PIK3CA的活性，降低Akt的磷酸化水平，进而抑制下游mTOR等效应分子，发挥抗增殖和促凋亡作用。

3. 影响肿瘤微环境与应激适应：

   • HIF1A：缺氧诱导因子HIF1A在肿瘤缺氧微环境中稳定表达，促进血管生成（VEGF等）和糖酵解，帮助肿瘤适应缺氧环境。巴利森苷E可能通过抑制HIF1A的积累或转录活性，破坏肝癌的血管生成和能量代谢重编程，抑制肿瘤生长和转移。
   • TERT：端粒酶逆转录酶TERT的激活是细胞永生化（癌变）的关键步骤。巴利森苷E可能通过抑制TERT的表达或活性，加速肝癌细胞端粒缩短，诱导细胞衰老或死亡。

4. 干扰DNA代谢与复制：

   • TOP1 & TOP2A：拓扑异构酶I和IIα是调节DNA拓扑结构的关键酶，是多种化疗药物（如伊立替康、依托泊苷）的作用靶点。巴利森苷E可能通过抑制TOP1或TOP2A的活性，导致DNA复制和转录过程中产生不可修复的损伤，从而触发DNA损伤反应并诱导细胞死亡。

综上所述，巴利森苷E可能构建了一个从诱导凋亡、抑制增殖、干扰生存信号到破坏肿瘤微环境适应和DNA稳定性的多维作用网络。这种多靶点特性可能有助于克服单靶点药物的耐药性问题，为肝癌治疗提供新的策略。然而，上述机制多为基于靶点关联的合理推测，具体的相互作用方式（如直接结合或间接调控）、作用强度及主导通路，有待于通过分子对接、表面等离子共振、基因敲低/过表达、报告基因检测等实验手段进行逐一验证和阐明。

成药性评价与药代动力学

基于计算化学和初步的体外实验数据，可以对巴利森苷E的成药性进行初步评价：

1. 吸收与分布：

   • 口服吸收：高极性（低LogP，高TPSA）提示其通过胃肠道被动扩散吸收可能较差。它可能依赖于肠道中的主动转运蛋白（如葡萄糖转运体）进行吸收，但效率有待验证。其水溶性尚可，有利于在胃肠液中的溶解。
   • 分布：预测其血脑屏障（BBB）透过性“低”，这与高TPSA的分子特性一致。这意味着巴利森苷E可能难以通过常规方式进入中枢神经系统，对于以脑部为靶点的疾病（如部分神经疾病或脑瘤），可能需要剂型改良或联合用药策略。在其他组织的分布情况未知。

2. 代谢与排泄：

   • 作为酯类糖苷化合物，巴利森苷E在体内极易被酯酶和/或糖苷酶代谢。这可能是其原型药在血液中浓度低、半衰期短的主要原因。其代谢产物可能包括天麻素、对羟基苯甲酸及其进一步的结合物（如葡萄糖醛酸结合物、硫酸结合物）。这些代谢物可能本身也具有生物活性，构成了其“前药”或“多组分协同”的作用特点。排泄途径可能主要通过肾脏（原型或代谢物）和胆汁。

3. 安全性初步评估：

   • hERG抑制：预测为“否”，这是一个积极的信号，表明巴利森苷E在常规剂量下可能不抑制心脏hERG钾通道，引发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险较低。
   • 遗传毒性：Ames试验预测值为0.0，提示其可能不具有直接的致突变性，遗传毒性风险较低。但这需要实际的体外和体内遗传毒性实验来最终确认。
   • 整体毒性特征尚不明确，需要系统的急性毒性、长期毒性、生殖毒性等临床前研究来评估。

4. 成药性挑战与策略：

   • 主要挑战：生物利用度低（吸收差、首过代谢强）、BBB穿透性差。
   • 潜在策略：
     • 结构修饰：通过化学修饰（如制备前药、脂质化）改善其脂溶性和代谢稳定性。
     • 剂型创新：开发纳米制剂（如脂质体、聚合物纳米粒）、微乳、自微乳等新型递送系统，提高其口服吸收效率、靶向性及BBB穿透能力。
     • 给药途径：探索注射给药（如静脉注射）以避免首过效应，或局部给药用于特定适应症。

目前，关于巴利森苷E系统的药代动力学研究（如在不同动物模型中的ADME过程）几乎空白，这是其走向开发必须填补的关键数据缺口。

临床应用前景与展望

巴利森苷E的临床应用前景主要取决于其后续药效学和安全性研究的深度与结果。

1. 潜在应用方向：

   • 肝癌的辅助治疗或联合治疗：鉴于其多靶点抗肝癌潜力，巴利森苷E有望开发为抗肝癌药物。更现实的路径可能是作为辅助治疗药物，与现有化疗药（如索拉非尼、拓扑异构酶抑制剂）或免疫治疗药物联用，以增强疗效、降低耐药或减轻副作用。其抗氧化特性也有助于缓解放化疗引起的氧化损伤。
   • 神经退行性疾病的防治：如果通过剂型改良能够提高其BBB透过率，其在阿尔茨海默病、帕金森病等氧化应激和神经炎症相关疾病中的应用值得探索。
   • 心血管疾病：作为潜在的抗氧化、抗炎剂，可用于动脉粥样硬化、高血压等疾病的预防或辅助治疗。

2. 未来研究展望：

   • 深化机制研究：必须通过严谨的实验，实证巴利森苷E对上述预测靶点的具体作用（激动/抑制、直接/间接），并绘制出清晰的信号通路图谱。利用基因编辑技术、蛋白质组学等方法进行系统探索。
   • 加强药效学评价：建立多种肝癌细胞系模型、患者来源类器官模型及小鼠移植瘤模型，全面评估其体内外抗肿瘤活性、最佳给药方案及量效关系。
   • 全面成药性研究：开展系统的临床前药代动力学研究，明确其吸收、分布、代谢、排泄全过程。完成全面的毒理学评估，确保其安全性。
   • 探索结构优化与制剂开发：针对其成药性短板，开展合理的药物化学修饰和新型递送系统研究，以改善其药代动力学性质。
   • 关注协同效应：研究巴利森苷E与天麻中其他活性成分（如天麻素、其他Parishin类化合物）的协同作用，这可能更符合中药多组分、多靶点整体治疗的特点。

结语

巴利森苷E作为从天麻中分离得到的一种独特Parishin衍生物，凭借其潜在的抗氧化活性和与肝癌等多个关键靶点的关联，展现出值得深入挖掘的药理学价值。从化学结构上看，它是一个高极性、水溶性的酯类糖苷，这既赋予了其一定的生物可利用形式，也带来了口服吸收差、代谢快、BBB穿透性低等成药性挑战。在作用机制上，它可能通过干预BCL2、STAT3、PIK3CA、HIF1A等构成的复杂网络，在抑制肝癌细胞增殖、诱导凋亡、破坏肿瘤微环境等方面发挥多靶点效应。

然而，目前对巴利森苷E的研究尚处于早期阶段，大量的基础性和转化性研究工作亟待开展。从作用机制的实验验证、体内外药效的确证，到全面的药代动力学和毒理学评价，再到针对其缺点的制剂优化或结构改造，每一步都是其从“潜在活性化合物”迈向“候选药物”的必经之路。随着现代药理学、药物化学和制剂学技术的不断发展，巴利森苷E有望在阐明其科学内涵的基础上，被开发成为治疗肝癌等疾病的新型药物或辅助治疗剂，为天然产物的现代化研究和利用提供又一范例。