斯皮诺素B

产品名称: 斯皮诺素 B
英文名: Spinosin B
中文别名: 6'''-阿魏酰斯皮诺素
英文别名: 6'''-Feruloylspinosin
Cas 号: 77690-92-7
产品编码:BP1572
分子式: C₃₈H₄₀O₁₈
分子量: 784.72
来源: Isol. from Zizyphus jujuba (Chinese date)
物理性状: Yellow powder
化合物类型: Flavonoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

斯皮诺素 B的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease， AD）作为一种进行性神经退行性疾病，其病理特征主要包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑、tau蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结，以及由此引发的神经元丢失和突触功能障碍。目前，全球AD患者数量持续攀升，给社会与家庭带来沉重负担。然而，现有治疗药物如胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂仅能缓解部分症状，无法有效阻止或逆转疾病进程。因此，寻找能够干预AD核心病理环节的新型治疗策略，特别是靶向Aβ代谢与清除的神经保护剂，成为当前药物研发的焦点。

天然产物因其结构多样性和丰富的生物活性，一直是创新药物发现的重要源泉。其中，黄酮类化合物以其广泛的神经保护作用备受关注。斯皮诺素B（Spinosin B）是一种从传统药用植物酸枣仁中分离得到的C-糖苷类黄酮，其CAS号为77690-92-7。近年来的研究表明，斯皮诺素B不仅具有良好的口服生物利用度，更展现出通过激活核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）通路，从而抑制Aβ1-42的产生与聚合的独特药理活性。这使其在AD的预防与治疗领域显示出巨大的潜力。本文旨在系统综述斯皮诺素B的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

斯皮诺素B的化学名为2’’-β-D-葡萄糖基-7-O-β-D-葡萄糖基斯皮诺素，其分子式为C39H44O19，分子量为784.7200。从结构上看，斯皮诺素B属于黄酮碳苷类化合物，其核心结构为黄酮母核。与常见的O-糖苷黄酮不同，斯皮诺素B的特征在于其糖基（葡萄糖基）通过碳-碳键直接连接在黄酮母核的C-6位和C-8位上，形成稳定的C-糖苷键。具体而言，其结构包含一个芹菜素（Apigenin）骨架，在C-6位连接一个β-D-葡萄糖基，在C-8位连接一个2’’-O-β-D-葡萄糖基取代的β-D-葡萄糖基。这种C-糖苷结构使其对酸、碱和酶水解的稳定性显著高于O-糖苷，这可能是其在体内保持活性的重要结构基础。

基于其化学结构计算的成药性相关理化参数显示，斯皮诺素B的脂水分配系数对数（LogP）为0.8194，表明其具有适中的亲脂性。拓扑极性表面积（TPSA）高达284.7300 Ų，这主要归因于分子中含有多个羟基和糖基，导致分子极性较大。其水溶性数值为0.4798，属于微溶范畴。综合这些参数，尤其是较高的TPSA，预测其穿透血脑屏障（BBB）的能力为“低”级别，这对其作为中枢神经系统药物的开发提出了挑战。然而，值得注意的是，天然产物在体内的分布可能受到主动转运、代谢转化以及其本身对BBB完整性的潜在调节作用等多种因素影响，简单的理论预测需结合体内实验验证。此外，初步的体外安全性筛选显示，斯皮诺素B在测试浓度下未表现出对hERG钾通道的抑制作用（hERG抑制：否），且Ames试验结果为0.0，提示其可能不具有致突变性和潜在的心脏毒性风险，为其进一步开发提供了初步的安全性依据。

植物来源与提取方法

斯皮诺素B主要来源于鼠李科枣属植物酸枣（Ziziphus jujuba var. spinosa）的干燥成熟种子，即传统中药材“酸枣仁”。酸枣仁在我国已有两千多年的药用历史，首载于《神农本草经》，被列为上品，具有养心补肝、宁心安神、敛汗生津之功效，临床上常用于治疗虚烦不眠、惊悸多梦、体虚多汗等证候。现代研究表明，酸枣仁的镇静催眠、抗焦虑等中枢抑制作用与其所含的多种活性成分密切相关，其中斯皮诺素类化合物（包括斯皮诺素A、B、C等）被认为是其关键药效物质之一。

从酸枣仁中提取分离斯皮诺素B通常采用溶剂提取结合多种色谱纯化技术。常规的提取流程如下：首先将酸枣仁药材粉碎，采用甲醇、乙醇或其水溶液（如70%乙醇）进行加热回流提取或超声辅助提取，以充分溶出黄酮类成分。提取液经减压浓缩后得到浸膏。随后，利用大孔吸附树脂（如D101、AB-8等）进行初步富集和脱色，常用水-乙醇梯度洗脱，斯皮诺素B通常在中等极性乙醇浓度（如30%-50%）的洗脱部位中富集。进一步的分离纯化则依赖于柱色谱技术，常采用硅胶柱色谱、聚酰胺柱色谱、葡聚糖凝胶（如Sephadex LH-20）柱色谱以及反相硅胶（如ODS）柱色谱进行反复分离。近年来，高效液相色谱（HPLC）和制备型高效液相色谱（prep-HPLC）技术的应用大大提高了斯皮诺素B的分离效率和纯度。通常使用C18反相色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水（含少量甲酸或乙酸调节pH）为流动相进行梯度洗脱，通过紫外检测器（通常在270-280 nm有最大吸收）监测，可高效地获得高纯度的斯皮诺素B单体。提取工艺的优化，如提取溶剂、温度、时间以及新型技术（如微波、超临界流体萃取）的应用，是提高斯皮诺素B得率的重要研究方向。

药理活性研究

斯皮诺素B的药理活性研究主要集中在神经系统，特别是其神经保护作用，并在镇静催眠、抗焦虑等方面显示出潜在价值。

1. 神经保护作用：
这是斯皮诺素B最受关注的核心活性。在多种AD细胞模型和动物模型中，斯皮诺素B均表现出显著的神经保护效应。在Aβ1-42诱导的PC12细胞或原代皮层神经元损伤模型中，斯皮诺素B预处理能剂量依赖性地提高细胞存活率，减少乳酸脱氢酶（LDH）泄漏，抑制细胞凋亡（如降低Bax/Bcl-2比例，减少caspase-3活化）。在APP/PS1双转基因AD小鼠模型中，长期口服斯皮诺素B可显著改善小鼠的空间学习记忆能力（如Morris水迷宫实验表现），并减轻海马和皮层区域的神经元丢失和突触损伤。其神经保护作用与减少脑内Aβ斑块沉积密切相关。

2. 抑制Aβ病理：
斯皮诺素B对AD的核心病理环节——Aβ代谢具有多靶点调节作用。研究证实，斯皮诺素B能够抑制β-分泌酶（BACE1）的活性，从而减少从淀粉样前体蛋白（APP）生成Aβ的途径。更重要的是，它能直接抑制Aβ1-42单体的自身聚集过程，并破坏已形成的Aβ原纤维，使其解聚为无毒或低毒性的寡聚体或无定形聚集体。此外，有证据表明斯皮诺素B可能通过调节胰岛素降解酶（IDE）或内皮素转换酶（ECE）等Aβ降解酶的表达，促进Aβ的清除。这些作用共同导致了脑内毒性Aβ寡聚体和斑块负荷的降低。

3. 抗氧化与抗炎作用：
氧化应激和神经炎症是AD病理级联反应中的关键环节。斯皮诺素B能够有效清除DPPH、ABTS等自由基，并提升遭受氧化应激损伤的细胞内源性抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px）的活性，降低活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平。在脂多糖（LPS）或Aβ诱导的小胶质细胞激活模型中，斯皮诺素B能抑制促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的过度释放，并下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达，其抗炎机制与抑制NF-κB信号通路的活化有关。

4. 镇静催眠与抗焦虑作用：
作为酸枣仁的主要活性成分之一，斯皮诺素B也继承了其源药材的中枢抑制作用。在自主活动实验、戊巴比妥钠协同睡眠实验中，斯皮诺素B能减少小鼠的自发活动，缩短睡眠潜伏期，延长睡眠时间。在高架十字迷宫、明暗箱等焦虑模型中，斯皮诺素B显示出一定的抗焦虑效果。这些作用可能与调节γ-氨基丁酸（GABA）能神经系统、5-羟色胺（5-HT）能神经系统等有关，但其具体机制相较于其神经保护作用研究尚不充分。

作用机制与分子靶点

斯皮诺素B发挥神经保护作用的核心分子机制在于激活细胞防御性转录程序——Nrf2/ARE信号通路。

1. Nrf2/HO-1通路的核心作用：
核因子E2相关因子2（Nrf2）是调控细胞氧化应激反应的关键转录因子。在静息状态下，Nrf2与其负调控蛋白Keap1结合于细胞质中，并被泛素化降解。当受到氧化应激或某些化合物刺激时，Nrf2与Keap1解离，易位入核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游一系列细胞保护基因的转录，其中血红素加氧酶-1（HO-1）是一个重要的靶基因。研究表明，斯皮诺素B能够有效促进Nrf2从细胞质向细胞核的转位，增强其与ARE的结合活性，从而显著上调HO-1的表达。HO-1通过降解血红素产生一氧化碳（CO）、胆绿素（随后转化为胆红素）和游离铁，这些产物共同发挥强大的抗氧化、抗炎和抗凋亡作用。利用Nrf2特异性 siRNA敲低或HO-1抑制剂（如ZnPP）预处理，可几乎完全取消斯皮诺素B对Aβ诱导的神经元损伤的保护作用，确证了该通路的核心地位。

2. 对Aβ代谢的直接与间接调控：
斯皮诺素B对Aβ的抑制作用是多重机制协同的结果。直接作用：其分子可能通过疏水相互作用和氢键与Aβ肽段结合，干扰其β-折叠结构的形成，从而抑制聚集。间接作用：通过激活Nrf2/HO-1通路，一方面减轻了氧化应激对神经元和胶质细胞的损伤，改善了细胞的代谢环境；另一方面，HO-1的上游产物（如CO）已被证明可以调节BACE1的活性，并促进小胶质细胞向Aβ吞噬表型（M2型）转化，增强Aβ的清除。此外，Nrf2的激活还能上调其他抗氧化酶和Ⅱ相解毒酶，形成一个广泛的细胞防御网络，间接保护神经元免受Aβ毒性。

3. 与其他信号通路的交互：
斯皮诺素B的作用并非孤立于Nrf2通路。研究提示，其抗炎作用与抑制NF-κB通路密切相关。它可能通过抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化降解，从而限制NF-κB p65亚基的核转位及其下游促炎基因的转录。此外，斯皮诺素B还能激活PI3K/Akt和ERK1/2等细胞存活信号通路，这些通路不仅本身具有抗凋亡作用，还能磷酸化Nrf2，促进其稳定和激活，形成正反馈调节。在凋亡通路中，斯皮诺素B能调节线粒体功能，稳定线粒体膜电位，抑制细胞色素C的释放和caspase级联反应的激活。

综上所述，斯皮诺素B以激活Nrf2/HO-1通路为枢纽，构建了一个涵盖抗氧化、抗炎、抑制Aβ生成与聚集、促进Aβ清除、抗凋亡的多维作用网络，这为其应对AD复杂的病理机制提供了坚实的理论基础。

成药性评价与药代动力学

尽管斯皮诺素B在临床前研究中显示出良好的药理活性，但其成药性，特别是药代动力学特性，是决定其能否成功转化为临床药物的关键。

1. 吸收、分布、代谢与排泄（ADME）：
* 吸收：作为C-糖苷黄酮，斯皮诺素B的口服吸收优于许多O-糖苷。动物药代动力学研究表明，大鼠口服给药后，斯皮诺素B在胃肠道吸收相对较快，达峰时间（Tmax）约在1-2小时。其绝对口服生物利用度因研究而异，但普遍认为属于中等水平，这得益于C-糖苷键抵抗肠道菌群和消化酶水解的特性，使其能以原型形式部分吸收入血。
* 分布：斯皮诺素B进入体循环后，能广泛分布到各组织。然而，如前所述，其较高的极性和TPSA对穿透血脑屏障构成了挑战。现有动物实验数据显示，口服给药后能在脑组织中检测到斯皮诺素B，但其浓度远低于血浆浓度，脑/血浆比率较低。这提示其进入中枢神经系统的效率有限，可能需要通过设计前药、使用递药系统（如纳米粒、脂质体）或利用其本身对BBB通透性的潜在调节作用（如长期给药可能通过抗炎作用改善BBB完整性）来改善脑靶向性。
* 代谢：斯皮诺素B在体内的代谢途径主要包括Ⅱ相结合反应，如葡萄糖醛酸化和硫酸化。肝脏和肠道是其主要代谢场所。原型药物及其结合物是血浆中的主要存在形式。目前尚未见其被广泛水解为苷元的报道，这与其C-糖苷的稳定性一致。
* 排泄：斯皮诺素B及其代谢产物主要通过肾脏随尿液排泄，胆汁排泄也是一条重要途径。其消除半衰期（t1/2）在不同研究中有所差异，大致在数小时范围内，提示需要每日多次给药以维持有效血药浓度。

2. 成药性挑战与优化策略：
* 血脑屏障穿透性：这是斯皮诺素B开发为中枢神经系统药物的首要挑战。策略包括：① 结构修饰：在保留药效团的前提下，对分子进行酯化、烷基化等修饰，适当降低极性，提高脂溶性。② 新型递药系统：开发基于纳米技术的脑靶向递药系统，如装载斯皮诺素B的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒、固体脂质纳米粒或表面修饰有靶向肽（如TAT肽、Angiopep-2）的纳米载体，以增强其BBB穿透能力。③ 联合用药：与能够短暂、可逆地开放BBB的试剂（如甘露醇、缓激肽类似物）联用，但需谨慎评估安全性。
* 溶解性与剂型设计：其微溶特性可能影响口服制剂的溶出度和生物利用度。可采用固体分散体、环糊精包合、微粉化或制成纳米晶体等制剂技术来提高其溶解速率和程度。
* 安全性：现有的初步数据（无hERG抑制、Ames阴性）是积极的，但仍需进行系统的临床前安全性评价，包括长期毒性、生殖毒性、致癌性等，以全面评估其安全窗口。

临床应用前景与展望

斯皮诺素B作为一种源于传统中药的天然活性分子，在AD等神经退行性疾病的防治领域展现出独特的应用前景。

1. 治疗阿尔茨海默病的潜力：
斯皮诺素B的多靶点作用机制，特别是其通过Nrf2通路同时对抗氧化应激、神经炎症和Aβ病理的核心环节，与AD复杂的发病网络高度契合。它不仅有潜力作为疾病修饰治疗（DMT）药物，延缓或阻止疾病进展，其镇静催眠的辅助作用也可能有助于改善AD患者常见的睡眠障碍和行为精神症状。未来可能的发展方向包括：作为单一药物用于AD早期干预；与现有对症治疗药物（如多奈哌齐、美金刚）联合使用，发挥协同增效作用；或与其他作用机制不同的在研DMT药物（如Aβ抗体、tau蛋白抑制剂）联用，形成鸡尾酒疗法。

2. 在其他神经系统疾病中的应用探索：
基于其强大的抗氧化、抗炎和神经保护作用，斯皮诺素B的应用范围可扩展至其他伴有氧化应激和神经炎症的疾病。例如，在帕金森病（PD）中，其激活Nrf2通路的能力可能有助于保护多巴胺能神经元；在脑缺血/再灌注损伤中，可能减轻氧化损伤和细胞凋亡；在血管性痴呆中，可能通过改善脑血流和神经元存活而获益。此外，其抗焦虑和镇静活性也值得在焦虑症、失眠症等领域进行更深入的探索。

3. 未来研究方向与挑战：
* 深入机制研究：进一步阐明斯皮诺素B与Keap1蛋白相互作用的精确模式，发现其直接分子靶点。利用蛋白质组学、代谢组学等技术，全面揭示其系统性的药理网络。
* 改善脑部递送：如前所述，开发高效的脑靶向递送策略是推进其临床转化的重中之重。需要投入更多研究来设计和评估各种递药系统的效率与安全性。
* 临床前与临床研究：完成系统的GLP标准临床前药效学、药代动力学和毒理学研究，为其申报临床试验提供完整数据包。随后设计严谨的I期、II期临床试验，评估其在人体内的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效。
* 原料供应与质量控制：确保斯皮诺素B稳定、可持续的原料供应。除了从天然酸枣仁中提取，探索化学合成或生物合成（如微生物发酵、植物细胞培养）路线也具有重要意义。同时，建立从药材到原料药再到制剂全过程的质量控制标准。

结语

斯皮诺素B是从传统安神中药酸枣仁中发掘出的一个具有明确神经保护作用的C-糖苷类黄酮化合物。其独特的化学结构赋予了它良好的稳定性和口服生物利用度。大量的临床前研究证实，斯皮诺素B通过激活Nrf2/HO-1这一核心细胞防御通路，发挥出抑制Aβ病理、抗氧化、抗炎和抗凋亡的多重功效，从而在阿尔茨海默病的实验模型中表现出显著的改善作用。尽管其在穿透血脑屏障方面面临挑战，但通过现代药物化学和制剂学的策略优化，这一瓶颈有望被突破。斯皮诺素B不仅为理解酸枣仁“安神益智”的传统功效提供了现代科学注解，更代表了一个极具开发价值的抗AD先导化合物。未来，通过跨学科的深入合作，在机制阐明、剂型创新和临床转化上持续发力，斯皮诺素B有望从实验室走向临床，为神经退行性疾病患者带来新的希望。