英文名: Resveratrol
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 501-36-0
产品编码：BP1204
分子式: C14H12O3
分子量: 228.247
来源: PoLygonum cuspidatum
纯度: 99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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白藜芦醇的HPLC图谱
白藜芦醇的核磁图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
60.69
2.81
2.81
0.19
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14.10
低
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2.11
是
是
是
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有
无
0.6
是
是
是
是
白藜芦醇（Resveratrol，化学名：3,5,4’-三羟基二苯乙烯），是一种广泛存在于多种植物中的非黄酮类多酚化合物。其CAS号为501-36-0，其反式异构体（trans-Resveratrol）是主要的生物活性形式。自20世纪40年代被首次分离以来，白藜芦醇长期未受广泛关注。直至20世纪90年代，研究者提出“法国悖论”——即法国人尽管饮食中富含饱和脂肪，但心血管疾病发病率相对较低，可能与其常饮用富含白藜芦醇的红葡萄酒有关——这一假说极大地推动了白藜芦醇的研究热潮。如今，白藜芦醇已成为天然产物药理学领域最受瞩目的明星分子之一。
大量研究表明，白藜芦醇具有极其广泛的生物学活性，涵盖抗氧化、抗炎、心血管保护、神经保护、抗肿瘤以及潜在的抗衰老作用。其作用靶点网络复杂，涉及mTOR、SIRT1、AMPK、Nrf2、NF-κB等多个关键信号通路节点。尽管其体外活性显著，但其较差的生物利用度一直是其向临床应用转化的主要瓶颈。本文旨在系统综述白藜芦醇的化学特性、植物来源、药理活性、分子机制、成药性及临床应用前景，以期为相关研究与开发提供参考。
白藜芦醇的分子式为C14H12O3，分子量为228.25。其基本化学结构由两个苯环（A环和B环）通过一个乙烯基双键连接而成，属于二苯乙烯类化合物。A环上带有两个间位羟基（3-和5-位），B环上带有一个对位羟基（4’-位）。这种结构使其具有良好的电子离域能力，是其强大抗氧化活性的化学基础。
白藜芦醇存在顺式（cis-）和反式（trans-）两种几何异构体，其中反式异构体在自然界中更为常见且稳定性更高，生物活性也通常更强。在光照或特定pH条件下，反式结构可向顺式转化。其LogP值约为2.81，表明其具有一定的亲脂性。其拓扑极性表面积（TPSA）为60.69 Ų。水溶性较差，约为0.19 mg/mL，这限制了其在生物体内的吸收与分布。成药性参数显示其血脑屏障透过性为“低”，这与其“可透过血脑屏障”的描述看似矛盾，实际上反映了其虽能透过但效率有限的特点。hERG抑制为阴性，提示其心脏毒性风险较低。Ames试验结果为0.6，表明其在本试验体系下无明显的致突变性。
白藜芦醇是植物在应对真菌感染、紫外线辐射、机械损伤等生物或非生物胁迫时产生的植保素（phytoalexin）。其在自然界的分布并不均衡。
主要植物来源：
1. 葡萄科植物：尤其是葡萄（Vitis vinifera）的果皮、叶子和藤蔓。红葡萄酒中的含量（约0.1-14.3 mg/L）远高于白葡萄酒，因为酿造过程中保留了果皮。
2. 虎杖：传统中药虎杖（Polygonum cuspidatum）的根茎是已知最丰富的白藜芦醇来源之一，含量可达数百至上千mg/kg干重，是商业提取的主要原料。
3. 花生：花生（Arachis hypogaea）的根部和种皮中含有一定量的白藜芦醇。
4. 桑葚、蓝莓等浆果类水果中也含有少量白藜芦醇。
提取与纯化方法：
1. 溶剂提取法：最常用的方法。通常使用乙醇、甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂进行浸提或回流提取。该方法简单，但选择性差，杂质多。
2. 超声波/微波辅助提取：利用物理场强化提取过程，可显著缩短提取时间、提高提取率、减少溶剂消耗。
3. 柱层析纯化：粗提物常经过硅胶、大孔吸附树脂（如AB-8、D101）等柱层析进行初步分离和富集。
4. 高速逆流色谱与制备型高效液相色谱：用于获得高纯度的白藜芦醇单体，尤其适用于标准品制备，但成本较高。
5. 生物合成：利用基因工程微生物（如酵母、大肠杆菌）合成白藜芦醇是近年来兴起的前沿方向，具有不受季节和地理限制、环境友好等潜力，但产率有待进一步提高。
数十年的研究揭示了白藜芦醇多方面的药理活性，构成了其“多靶点、多通路”作用特征的基础。
1. 心血管保护作用：这是白藜芦醇最早被关注的活性。其机制包括：抑制低密度脂蛋白氧化，减轻动脉粥样硬化斑块形成；通过激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS）促进一氧化氮（NO）生成，导致血管舒张；抑制血小板聚集，防止血栓形成；减轻心肌缺血/再灌注损伤。
2. 抗肿瘤作用：白藜芦醇对多种肿瘤细胞（如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肝癌等）的生长具有抑制作用。其抗癌效应涉及多个环节：诱导肿瘤细胞周期阻滞（常在G1/S期或G2/M期）和凋亡；抑制肿瘤细胞侵袭、迁移和血管生成；作为化学预防剂，抑制致癌物激活、促进致癌物解毒。
3. 神经保护与抗衰老作用：白藜芦醇能透过血脑屏障，在多种神经退行性疾病模型中显示出保护效应。在阿尔茨海默病模型中，它能减少β-淀粉样蛋白（Aβ）的生成和聚集，减轻tau蛋白过度磷酸化。在帕金森病模型中，它能保护多巴胺能神经元。其抗衰老潜力源于对“衰老相关信号通路”的调控，模拟热量限制效应，延长多种低等生物的寿命。
4. 抗炎与抗氧化作用：白藜芦醇是强大的自由基清除剂，能直接淬灭活性氧/氮物种。更重要的是，它能通过上调内源性抗氧化系统（如激活Nrf2通路）间接增强细胞抗氧化防御能力。其抗炎作用主要通过抑制核因子κB（NF-κB）和激活蛋白-1（AP-1）等炎症核心转录因子的活性，从而下调环氧合酶-2（COX-2）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）及多种促炎细胞因子的表达。
5. 代谢调节作用：白藜芦醇能改善胰岛素敏感性，降低血糖和血脂，在肥胖和2型糖尿病动物模型中显示出治疗潜力。其机制与激活AMPK和SIRT1通路，进而调节糖脂代谢关键酶和转录因子有关。
白藜芦醇的作用机制极其复杂，其多效性源于其对细胞信号网络的广泛影响。其核心作用靶点与通路包括：
1. SIRT1通路：白藜芦醇被广泛认为是SIRT1（去乙酰化酶1，Sirtuin 1）的变构激活剂。通过激活SIRT1，白藜芦醇促进其下游靶点（如PGC-1α、FOXO家族蛋白、p53）的去乙酰化，从而调控能量代谢、应激抵抗、细胞衰老和凋亡。这是其模拟热量限制和发挥抗衰老作用的核心机制之一。
2. AMPK通路：白藜芦醇可通过抑制线粒体ATP合成酶或通过上游激酶（如LKB1）激活AMPK（AMP依赖的蛋白激酶）。激活的AMPK促进脂肪酸氧化、葡萄糖摄取，抑制脂肪和蛋白质合成，在代谢调节中起中心作用。AMPK与SIRT1之间存在正向互调环路。
3. Nrf2/ARE通路：白藜芦醇能稳定核因子E2相关因子2（Nrf2），促进其核转位，与抗氧化反应元件（ARE）结合，进而上调一系列II相解毒酶和抗氧化蛋白（如HO-1， SOD， CAT， NQO1）的表达。这是其增强细胞抗氧化防御、改善衰老相关肾损伤等器官保护作用的关键机制。
4. NF-κB通路：白藜芦醇通过抑制IKKβ（IκB激酶β）的活性，阻止IκB的磷酸化降解，从而将NF-κB滞留在细胞质中，抑制其转录活性。这有效阻断了炎症反应的级联放大。
5. 其他重要靶点：
* mTOR：白藜芦醇可抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号，这与自噬诱导、生长抑制和寿命延长相关。
* 细胞周期与凋亡相关蛋白：通过调控p53、CDKN1A（p21）、Bcl-2家族蛋白、caspases等，影响细胞命运。
* 孕烷X受体（PXR）：作为PXR抑制剂，白藜芦醇可能影响药物代谢酶和转运体的表达，从而产生药物-药物相互作用。
* 环氧合酶（COX）：可直接抑制COX-1的活性，具有阿司匹林样作用。
这些通路并非孤立，而是构成了一个高度互联的网络。例如，SIRT1去乙酰化并激活PGC-1α和FOXO，后者可增强抗氧化防御；AMPK激活可抑制mTOR并可能激活SIRT1；Nrf2激活可减轻氧化应激，间接影响炎症和凋亡通路。白藜芦醇正是通过同时调节这个网络的多个节点，产生协同的生物学效应。
尽管白藜芦醇药理活性卓越，但其成药性，尤其是药代动力学性质，是其临床应用面临的最大挑战。
吸收：口服后，白藜芦醇在肠道吸收迅速，但其绝对生物利用度极低（通常<1%）。这主要归因于：①水溶性差，溶出受限；②在肠道和肝脏发生广泛的首过代谢。
分布：吸收后，白藜芦醇与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率高。它能分布到全身多个组织，包括肝脏、肾脏、心脏和大脑，但组织浓度通常较低。其血脑屏障透过能力有限，但长期或高剂量给药仍能在脑内达到药理活性浓度。
代谢：白藜芦醇的代谢是其生物利用度低的主要原因。代谢主要发生在小肠和肝脏。主要代谢途径是葡萄糖醛酸化和硫酸化，生成白藜芦醇-3-O-葡萄糖醛酸苷、白藜芦醇-4’-O-葡萄糖醛酸苷和白藜芦醇-3-O-硫酸酯等代谢产物。这些Ⅱ相结合反应由UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）和磺基转移酶（SULT）催化，速度极快。此外，肠道菌群可将其转化为二氢白藜芦醇等代谢物。
排泄：白藜芦醇及其代谢物主要通过尿液和胆汁排泄，消除半衰期较短（通常为1-3小时），这要求频繁给药以维持有效血药浓度。
剂型改良策略：为提高其生物利用度，研究者开发了多种新型递送系统：
1. 纳米制剂：包括脂质体、固体脂质纳米粒、纳米乳、聚合物纳米粒等，可提高溶解性、延缓代谢、增强靶向性。
2. 磷脂复合物：与磷脂形成复合物，改善其脂溶性和跨膜吸收。
3. 环糊精包合物：利用环糊精的空腔包合，增加水溶性和稳定性。
4. 前药策略：通过化学修饰合成生物利用度更高或在特定部位释放活性成分的前药。
5. 与代谢酶抑制剂联用：如与胡椒碱（UGT和SULT抑制剂）联用，可显著提高其血药浓度。
白藜芦醇从“明星分子”走向“临床药物”的道路充满机遇与挑战。
当前应用现状：
目前，白藜芦醇主要作为膳食补充剂在全球市场销售，宣称具有抗氧化、抗衰老等保健功能。在临床研究方面，已完成了数十项涉及多种疾病的I-IV期临床试验，包括2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝、阿尔茨海默病、心血管疾病和癌症等。部分小规模研究显示其在改善胰岛素敏感性、血管内皮功能、认知功能等方面有积极趋势。然而，多数大规模、长期临床试验的结果未能完全复制动物实验的显著效果，这可能与人体剂量、生物利用度、试验设计、疾病异质性等多种因素有关。
面临的挑战：
1. 生物利用度瓶颈：如前所述，这是最核心的障碍。
2. 剂量与疗效关系不明确：动物实验的有效剂量换算至人体往往非常高（克级），难以通过常规补充实现，且高剂量可能带来胃肠道不适等副作用。
3. 作用机制的复杂性与多靶点特性：既是优势也是挑战。多靶点可能导致不可预测的脱靶效应或药物相互作用，也使确切的疗效生物标志物难以确定。
4. 缺乏长期安全性数据：作为补充剂长期服用的安全性，尤其是在特殊人群（如孕妇、肝肾功能不全者）中的安全性，仍需更多数据。
未来发展方向：
1. 创新递送系统开发：继续优化纳米技术、前药等策略，开发出具有临床转化价值的高生物利用度制剂，是实现其治疗潜力的关键。
2. 精准医疗与联合用药：探索白藜芦醇在特定亚群患者（如携带特定基因型或生物标志物）中的疗效。将其与现有药物（如化疗药、降糖药）联用，可能产生协同增效、减轻副作用的效果。
3. 深入探索其“衰老干预”潜力：随着衰老生物学的发展，白藜芦醇作为SIRT1/AMPK激活剂，在延缓衰老、防治衰老相关疾病（如肌少症、认知衰退）方面的应用是极具吸引力的前沿方向。需要设计更严谨的临床衰老生物标志物研究。
4. 结构修饰与类似物开发：基于白藜芦醇的母核结构，设计合成活性更强、代谢更稳定、靶向性更高的衍生物或类似物，是药物化学家的重点方向。
白藜芦醇作为一种经典的天然多酚化合物，其广泛而强大的药理活性及其对SIRT1、AMPK、Nrf2等关键衰老和代谢通路的核心调控作用，使其在心血管疾病、神经退行性疾病、代谢综合征、癌症及抗衰老领域持续吸引着巨大的研究兴趣。它像一个“细胞信号网络的微调器”，通过多靶点作用协调细胞的应激防御、能量代谢和生存死亡决策。然而，其固有的药代动力学缺陷，特别是极低的口服生物利用度，严重制约了其从“板凳”到“病床”的转化。未来的研究突破将高度依赖于药剂学、药物化学和临床医学的交叉协作，通过开发高效递送系统、寻找优势适应症人群、探索联合治疗方案等策略，方有望将这一古老植物分子的巨大治疗潜力转化为切实的人类健康福祉。白藜芦醇的研究历程，也为其他具有复杂多靶点特性的天然产物的开发提供了宝贵的经验与启示。
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