安石榴苷

英文名: Punicalagin
Cas 号: 65995-63-3
产品编码：BP1181
分子式: C₄₈H₂₈O₃₀
分子量: 1084.72
来源: Terminalia oblongata and Punica granatum (pomegranate)
药理药效：石榴皮提取物的主要成分是安石榴苷(Punicalagin)。安石榴苷Punicalagin为鞣花酸（Ellagic Acid）聚合化合物，因为其含有配糖基，所以水溶性很好，人体容易吸收，从肠胃进入人体后，降解形成鞣花酸（Ellagic Acid），以发挥其抗癌，抗氧化作用。

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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安石榴苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要宝库，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。其中，多酚类化合物因其广泛的生物活性和较低的毒性备受关注。安石榴苷（Punicalagin， CAS号：65995-63-3）是近年来从石榴（Punica granatum L.）及榄仁树（Terminalia catappa L.）等植物中分离得到的一种高活性鞣花单宁类多酚。其独特的化学结构赋予了其卓越的抗氧化、抗炎、抗病毒及抗肿瘤等多重药理活性。特别是在全球新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情背景下，安石榴苷被鉴定为一种可逆且非竞争性的SARS-CoV-2主要蛋白酶（3CLpro）抑制剂，展现出抑制病毒复制的潜力，使其迅速成为药理学研究的热点分子。此外，其在抗乙型肝炎病毒（HBV）、代谢性疾病及癌症防治等方面的研究也日益深入。本文旨在系统综述安石榴苷的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深度开发和转化应用提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

安石榴苷是一种分子量高达1084.7220 Da的大型多酚化合物，化学结构上属于鞣花单宁。其核心结构由两个六羟基联苯二甲酰基（HHDP）单元与一个葡萄糖分子通过酯键连接而成，HHDP单元进一步可水解生成鞣花酸，这是其许多生物活性的重要结构基础。这种复杂的多酚结构使其拥有多个酚羟基，是其强大抗氧化能力的分子基础。

从理化性质分析，安石榴苷的理论脂水分配系数（LogP）约为2.02，表明其具有一定的亲脂性，但并非高度脂溶性。其拓扑极性表面积（TPSA）高达518.76 Ų，这主要归因于分子中大量的极性羟基和酯键氧原子。极高的TPSA值与极低的水溶性（约0.0004 mg/mL）形成了鲜明对比，这种高极性-低溶解度的特性是大型多酚分子的典型特征，也为其制剂开发带来了首要挑战。该分子难以透过血脑屏障（BBB渗透性低），提示其在中枢神经系统疾病中的应用可能受限，但也可能降低相关中枢副作用风险。体外安全性初步评估显示，其无显著hERG钾通道抑制活性（致心律失常风险低），且Ames试验结果为0.6，提示其致突变风险较低，为其安全性提供了初步的积极数据。

植物来源与提取方法

安石榴苷主要存在于石榴的果皮、果汁、花和叶中，其中果皮含量最为丰富，远高于果肉。此外，在使君子科植物榄仁树的叶子中也分离得到该成分。石榴作为一种传统药食同源植物，其不同部位中安石榴苷的含量受品种、产地、采收季节和储存条件等因素影响显著。

提取安石榴苷的方法多样，旨在高效获取并保持其生物活性。传统方法包括溶剂提取法，常用甲醇、乙醇、丙酮-水体系或乙酸乙酯进行浸提，其中含水乙醇因安全、成本低且效率较高而常用。现代提取技术则显著提高了提取效率和选择性，如：
1. 超声波辅助提取：利用空化效应破坏植物细胞壁，加速溶剂渗透和成分溶出，缩短提取时间，提高得率。
2. 微波辅助提取：通过微波能选择性加热植物内部水分，产生高压促使细胞破裂，快速释放目标成分，具有高效、节能的优点。
3. 超临界流体萃取：通常使用超临界CO₂，通过调节温度和压力改变其溶解能力，该方法无溶剂残留、条件温和，但设备成本较高，且常需添加夹带剂（如乙醇）以提高对极性多酚的萃取率。

提取后的粗提物通常需经过进一步的分离纯化步骤，如大孔吸附树脂层析（如AB-8、D101型树脂）、硅胶柱层析、葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）柱层析以及高效液相色谱（HPLC）制备等方法，以获得高纯度的安石榴苷单体。

药理活性研究

大量体外和体内研究证实，安石榴苷具有广泛且显著的药理活性。

1. 抗病毒活性：

   • 抗SARS-CoV-2：安石榴苷是SARS-CoV-2 3CL蛋白酶（3CLpro，又称主蛋白酶Mpro）的有效抑制剂，其作用方式为可逆且非竞争性抑制。该蛋白酶对病毒复制至关重要，安石榴苷通过与之结合，阻断病毒多聚蛋白的加工，从而在细胞水平抑制病毒复制。
   • 抗乙型肝炎病毒（HBV）：研究表明，安石榴苷能抑制HBV DNA的复制和病毒抗原（如HBsAg、HBeAg）的表达，其机制可能与调节宿主细胞免疫反应和干扰病毒生命周期有关。

2. 抗氧化损伤：这是安石榴苷最核心的生物活性之一。其分子中丰富的酚羟基能直接清除自由基（如DPPH、ABTS⁺、超氧阴离子、羟基自由基），并有效螯合金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），阻断芬顿反应，从源头减少活性氧（ROS）生成。在多种氧化应激模型（如化学诱导的肝损伤、动脉粥样硬化、神经退行性疾病模型）中，安石榴苷能显著提升组织抗氧化能力，降低脂质过氧化产物（如MDA）水平。

3. 抗炎作用：安石榴苷通过多途径发挥抗炎效应。它能抑制促炎介质如一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）的产生，下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达。同时，它还能抑制关键促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6的释放，以及炎症信号通路如核因子-κB（NF-κB）的过度激活。

4. 抗癌作用：安石榴苷对多种癌细胞系（如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌等）表现出生长抑制和促凋亡活性。其抗癌机制复杂，包括：诱导细胞周期阻滞（常在G1/S或G2/M期）、激活线粒体途径和死亡受体途径诱导细胞凋亡、抑制细胞侵袭和迁移（通过下调MMPs、抑制上皮-间质转化EMT）、抗血管生成（抑制VEGF表达）以及调节自噬等。

5. 其他活性：研究还提示安石榴苷具有保护心血管（降血脂、抗动脉粥样硬化）、改善代谢综合征（改善胰岛素抵抗、降血糖）、神经保护（对抗Aβ毒性、缓解帕金森病症状）以及保护胃肠道（抗溃疡性结肠炎）等潜在益处。

作用机制与分子靶点

安石榴苷的多重药理活性源于其与多个细胞信号通路和分子靶点的相互作用，其抗氧化作用是许多下游效应的核心起点。

在抗氧化损伤方面，安石榴苷的核心机制是激活Keap1-Nrf2/ARE信号通路。在基础状态下，转录因子Nrf2（由NFE2L2基因编码）与其抑制蛋白Keap1结合于细胞质中，并被泛素化降解。安石榴苷的活性基团可与Keap1上的半胱氨酸残基发生共价修饰，或通过产生亲电物质干扰Keap1-Nrf2相互作用，从而稳定Nrf2，促进其易位至细胞核。在核内，Nrf2与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列II相解毒酶和抗氧化蛋白的转录表达，包括：
* 血红素加氧酶-1（HMOX1）：催化血红素降解，产生具有抗氧化、抗炎作用的胆绿素和一氧化碳。
* 超氧化物歧化酶（SOD1， SOD2）：催化超氧阴离子转化为过氧化氢。
* 过氧化氢酶（CAT）：将过氧化氢分解为水和氧气。
* 谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）：利用谷胱甘肽还原过氧化氢和脂质过氧化物。
通过这一核心通路的上调，安石榴苷系统性增强了细胞的内源性抗氧化防御体系。

在抗炎和抗癌作用中，安石榴苷常表现为对NF-κB、MAPK（如p38、JNK、ERK）和PI3K/Akt等关键信号通路的抑制。通过抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκB的磷酸化和降解，从而抑制NF-κB p65亚基的核转位及其下游促炎/促生存基因的转录。此外，它还能调节凋亡相关蛋白（如上调Bax、下调Bcl-2，激活caspase级联反应）和细胞周期调控蛋白（如p21， p27， cyclins， CDKs）。

在抗病毒方面，其直接靶点是病毒蛋白酶（如SARS-CoV-2 3CLpro），通过分子对接和氢键等相互作用占据酶的活性口袋或变构位点，抑制其功能。

成药性评价与药代动力学

尽管安石榴苷药理活性卓越，但其成药性面临显著挑战，主要源于其独特的理化性质。

• 吸收与生物利用度：安石榴苷口服生物利用度极低。这主要由于：①分子量大、水溶性差，在胃肠道溶解和扩散受限；②在肠道碱性环境和菌群作用下极易水解为鞣花酸等小分子产物；③可能作为P-糖蛋白（P-gp）等外排泵的底物。因此，检测到的口服后血药浓度通常很低，其许多体内活性可能部分归因于其代谢产物（如鞣花酸）以及其在肠道局部发挥的作用（“肠腔效应”）。
• 分布：由于其高极性和低脂溶性，安石榴苷难以跨越生物膜屏障，表现为低血脑屏障透过性，组织分布可能集中于血流丰富的器官，但具体分布特征需更多研究。
• 代谢与排泄：安石榴苷在体内不稳定，主要代谢途径是在肠道和肝脏中水解为鞣花酸，鞣花酸进一步被代谢为尿石素类化合物（如尿石素A、B）。这些代谢产物同样具有生物活性，并可能参与介导安石榴苷的全身效应。原型药物及其代谢物主要经肾脏和胆汁排泄。

为改善其成药性，研究者正在探索多种策略：
1. 结构修饰：对酚羟基进行酯化、甲基化或制备前药，以提高其稳定性和膜渗透性。
2. 新型给药系统：
* 纳米载药系统：如脂质体、纳米粒、胶束、固体脂质纳米粒等，可提高其溶解性、保护其免于过早降解、增强细胞摄取，并可能实现靶向递送。
* 磷脂复合物：与磷脂形成复合物，显著改善脂溶性和吸收。
* 环糊精包合物：利用环糊精的空腔包合，增加水溶性和稳定性。
3. 给药途径优化：开发局部给药（如皮肤、眼部）、注射给药（需解决溶解性问题）或结肠靶向递送系统，以绕过胃酸破坏和上消化道代谢。

临床应用前景与展望

安石榴苷的临床应用前景广阔，但转化之路需循序渐进。

1. 直接治疗应用：

   • 作为抗病毒辅助治疗剂：尤其在COVID-19和慢性乙型肝炎的辅助治疗中，可作为抑制病毒复制、减轻炎症风暴的天然候选药物进行探索。需开展严格的临床研究验证其与现有抗病毒药物的联用效果。
   • 预防与治疗氧化应激相关疾病：如非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、动脉粥样硬化、糖尿病并发症、化疗引起的器官损伤等，可作为抗氧化和抗炎的膳食补充剂或功能性食品成分。
   • 癌症化学预防与辅助治疗：利用其多靶点、低毒性的特点，可能用于高危人群的癌症预防或与放化疗联用，以增敏减毒。

2. 作为先导化合物进行药物开发：以其结构为基础，进行合理的化学修饰和优化，旨在获得活性更强、代谢更稳定、生物利用度更高的新型衍生物，开发成创新药物。

3. 在功能性食品和化妆品中的应用：目前已有部分石榴提取物（富含安石榴苷）用于抗氧化、抗衰老的保健食品和高端护肤品中。随着纯化工艺和稳定化技术的进步，高纯度安石榴苷的应用价值将进一步提升。

未来的研究重点应包括：
* 深入阐明体内作用物质基础：明确安石榴苷原型与其代谢产物（鞣花酸、尿石素）在整体药效中的贡献与协同关系。
* 加强临床前与临床研究：开展符合规范的药效学、长期毒理学研究，并推进至I/II期临床试验，获取人体安全性、有效性和药代动力学数据。
* 突破制剂瓶颈：加速开发高效、稳定、可控的新型递送系统，是推动其走向临床应用的关键。
* 探索联合用药策略：系统研究其与现有药物联用的协同效应，为临床方案提供依据。

结语

安石榴苷作为一种源自石榴等植物的天然多酚，凭借其独特的鞣花单宁结构和丰富的药理活性，已成为天然产物药理学研究中的一颗明星分子。从强大的抗氧化、抗炎核心作用，到令人瞩目的抗病毒（特别是抗SARS-CoV-2）和抗癌活性，其多靶点作用特征展现了天然产物在复杂疾病干预中的独特优势。尽管其固有的理化性质（如低溶解度和低口服生物利用度）给其成药性带来了严峻挑战，但这也推动了新型药物递送技术和结构修饰策略的创新发展。随着对其作用机制（尤其是Keap1-Nrf2通路的核心调控作用）的深入解析，以及制剂学和临床转化研究的不断突破，安石榴苷及其衍生物有望在抗病毒、抗氧化相关疾病防治及肿瘤辅助治疗等领域实现从“实验室到临床”的跨越，为开发安全有效的天然药物提供重要的科学依据和候选资源。未来的研究需在深化机制认识、克服递送难题和验证临床价值三个维度上持续发力，以充分释放这一古老植物馈赠的现代医学潜能。