安石榴林

英文名: Punicalin
中文别名:
英文别名: 4,6-Gallagylglucose
Cas 号: 65995-64-4
产品编码：BP1182
分子式: C₃₄H₂₂O₂₂
分子量: 782.528
来源: pomegranate (Punica granatum) peel

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。


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安石榴林的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要宝库，在人类对抗疾病的漫长历史中始终扮演着关键角色。其中，源自传统药用植物的鞣花单宁类化合物，因其结构复杂多样且生物活性广泛，日益成为现代药理学研究的热点。安石榴林（Punicalin， CAS号：65995-64-4）便是其中一颗璀璨的明星。安石榴林是从石榴（Punica granatum L.）叶、果皮等部位中分离得到的一种主要鞣花单宁类化合物。早期研究多关注其作为石榴提取物发挥抗氧化、抗炎作用的贡献成分。然而，随着研究的深入，安石榴林展现出超越传统认知的、令人瞩目的多靶点药理活性。现有证据表明，它不仅具有显著的抗乙型肝炎病毒（HBV）和抗SARS-CoV-2病毒潜力，还能诱导一种特殊的炎性程序性细胞死亡——细胞焦亡（pyroptosis），并抑制碳酸酐酶活性。尤为重要的是，其在抗肿瘤领域展现出多通路、多靶点的作用特征，涉及调控凋亡、抑制转移、干扰信号传导等多个层面。本文旨在系统综述安石榴林的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及其临床应用前景，以期为该天然产物的深度开发和转化研究提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

安石榴林是一种典型的鞣花单宁衍生物，其化学结构由一个中心葡萄糖基与两个鞣花酸单元通过C-C键连接而成，形成高度共轭的复杂多酚体系。其分子式为C34H22O22，分子量为782.5280。结构中富含的酚羟基使其具有强大的电子供给能力，这是其卓越抗氧化活性的结构基础。同时，这些极性基团也贡献了其较大的拓扑极性表面积（TPSA， 385.2400 Ų），预示着分子具有较强的氢键结合能力。

在理化性质方面，安石榴林的脂水分配系数（LogP）约为1.0074，表明其具有一定的亲脂性，但整体仍偏向于两亲性质。其水溶性较低，约为0.0034 mg/mL，这与其大分子量和多酚结构密切相关，也是大多数多酚类天然产物在制剂开发中面临的共同挑战。药代动力学相关预测显示，安石榴林透过血脑屏障的能力较低，主要分布于外周系统。在安全性初步筛选中，其hERG通道抑制风险为阴性，提示潜在的致心律失常风险较低。Ames试验结果（0.6）初步表明其致突变风险较低，但需进一步的体内外遗传毒性研究确认。这些理化与成药性参数为其后续的结构修饰和剂型优化提供了关键数据支持。

植物来源与提取方法

安石榴林主要来源于石榴科石榴属植物石榴（Punica granatum L.）。与广为认知的石榴籽和果汁不同，安石榴林在石榴的果皮、隔膜、特别是叶片中含量相对较高。这为综合利用石榴加工副产品（如果皮）开发高附加值产品提供了可能。

从植物材料中提取安石榴林通常采用溶剂萃取法。鉴于其多酚特性，中等极性的溶剂系统效率较高。常见的提取流程包括：将干燥粉碎的石榴果皮或叶片用甲醇、乙醇或丙酮-水混合溶液进行浸提或超声辅助提取。粗提物随后经过一系列分离纯化步骤，如大孔树脂吸附（常用AB-8、D101等型号），利用其与树脂的氢键和疏水相互作用进行富集。进一步的纯化则依赖于制备型高效液相色谱（HPLC），采用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水（常含少量甲酸或乙酸以改善峰形）为流动相进行梯度洗脱。近年来，一些绿色提取技术如超临界CO2萃取（需夹带剂）、微波辅助提取等也被探索用于提高提取效率和选择性。提取工艺的优化需综合考虑目标产物的得率、纯度以及生产的经济性与环保性。

药理活性研究

安石榴林展现出广泛且多样的药理活性，其研究已从最初的抗氧化、抗炎扩展到抗病毒、抗肿瘤等重大疾病领域。

1. 抗病毒活性：
安石榴林具有广谱抗病毒潜力。研究证实，它能有效抑制乙型肝炎病毒（HBV）的复制，降低病毒抗原表达。更引人注目的是，在新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的研究中，安石榴林被证实能够阻断病毒刺突蛋白（S-glycoprotein）与宿主细胞表面血管紧张素转换酶2（ACE2）受体的结合，从而可能阻止病毒入侵细胞，这为其作为潜在的抗COVID-19先导化合物提供了依据。

2. 抗炎与抗氧化活性：
作为多酚化合物，安石榴林是强大的自由基清除剂和金属螯合剂，能有效减轻氧化应激损伤。其抗炎作用涉及抑制促炎介质（如TNF-α， IL-6， COX-2， iNOS）的表达。值得注意的是，安石榴林在特定条件下可诱导免疫细胞发生细胞焦亡。细胞焦亡是一种依赖于Gasdermin家族蛋白形成膜孔、伴随大量促炎因子（如IL-1β， IL-18）释放的程序性细胞死亡。安石榴林诱导的焦亡可能是一把“双刃剑”：适度激活有助于清除病原感染的细胞或肿瘤细胞，但过度激活可能导致严重的组织炎症损伤，其调控机制和生理病理意义有待深入阐明。

3. 抗肿瘤活性：
这是安石榴林目前最具前景的研究方向之一。大量体外研究表明，安石榴林对多种人类癌细胞系，包括乳腺癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌等，均表现出显著的增殖抑制和促凋亡作用。其抗肿瘤效应并非通过单一途径，而是多靶点协同作用的结果。此外，研究还提示安石榴林能抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭，暗示其具有抗转移潜能。

4. 碳酸酐酶抑制活性：
安石榴林被鉴定为碳酸酐酶（Carbonic Anhydrase， CA）的抑制剂。碳酸酐酶在体内参与pH调节、离子转运等多种生理过程，其同工酶CA IX和CA XII在肿瘤细胞中常过度表达，与肿瘤的酸性微环境形成、增殖和转移密切相关。抑制这些同工酶已成为抗癌策略之一。安石榴林的CA抑制活性可能与其抗肿瘤效应有关联。

作用机制与分子靶点

安石榴林的多种药理活性，尤其是其核心的抗肿瘤作用，源于其对细胞内多个关键信号通路和分子靶点的精准干预。

1. 调控细胞凋亡与存活通路：
安石榴林能显著下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的表达，同时可能影响促凋亡蛋白，从而破坏线粒体膜电位，引发细胞色素C释放，激活Caspase级联反应，最终导向内源性凋亡。这是其直接杀伤肿瘤细胞的重要机制。

2. 抑制信号转导与转录激活：
信号转导与转录激活因子3（STAT3）是重要的致癌转录因子。安石榴林能够抑制STAT3的磷酸化（激活），阻止其核转位及下游靶基因（如Bcl-2， Mcl-1， Cyclin D1等）的转录，从而同时抑制肿瘤细胞增殖、存活和血管生成。

3. 干扰细胞周期与DNA代谢：
研究提示安石榴林可能作用于拓扑异构酶I（TOP1）和拓扑异构酶IIα（TOP2A），干扰DNA的复制与转录过程，导致DNA损伤和细胞周期阻滞。这为其细胞毒性作用提供了另一解释。

4. 抑制肿瘤侵袭与转移：
安石榴林能降低基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的表达和活性。MMP-2是降解细胞外基质、促进肿瘤侵袭和转移的关键酶。通过抑制MMP-2，安石榴林可削弱肿瘤细胞的迁移和浸润能力。同时，它还能抑制低氧诱导因子-1α（HIF-1α）的稳定和活性，而HIF-1α是肿瘤适应低氧微环境、促进血管生成和转移的核心调控因子。

5. 影响激素相关通路：
针对激素依赖性肿瘤（如乳腺癌），安石榴林表现出对雌激素受体α（ESR1）信号通路的干扰作用，并能抑制芳香化酶（CYP19A1）的活性。芳香化酶是雌激素合成的关键酶，其抑制可降低体内雌激素水平，从而抑制雌激素依赖性肿瘤的生长。

6. 调节激酶活性：
有研究涉及细胞外信号调节激酶（MAPK1/ERK2）通路。安石榴林可能通过调节MAPK/ERK信号，影响细胞的增殖、分化和应激反应。

综上所述，安石榴林通过一个复杂的“多靶点网络”发挥作用，协同抑制肿瘤的生长、存活、侵袭和血管生成，这在一定程度上可能有助于克服单靶点药物易产生的耐药性问题。

成药性评价与药代动力学

尽管安石榴林在体外显示出卓越的生物活性，但其成药性（Drug-likeness）面临挑战，这主要源于其天然多酚的固有特性。

1. 吸收、分布、代谢与排泄（ADME）：
* 吸收： 较大的分子量（>500）和较高的极性表面积可能限制其被动跨膜扩散，导致口服生物利用度预期较低。其在胃肠道的稳定性、是否被肠道菌群代谢分解以及是否存在主动转运机制，是影响其口服吸收的关键因素。
* 分布： 预测显示其血脑屏障透过性低，主要分布于血液和全身组织。其与血浆蛋白（如白蛋白）的结合率可能较高，这会影响其游离药物浓度和药效。
* 代谢： 作为多酚，安石榴林很可能是多种I相和II相代谢酶（如细胞色素P450酶、UDP-葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶）的底物。其在体内可能被迅速代谢为鞣花酸或其他更小的酚酸类化合物，这些代谢物可能仍具有活性，但药代动力学行为将发生根本改变。
* 排泄： 预计其原型或代谢产物主要经肾脏和/或胆汁排泄。

2. 剂型与给药策略：
为了提高其生物利用度，需要创新的制剂策略。可能的方案包括：制备磷脂复合物、环糊精包合物、纳米粒（如脂质体、聚合物纳米粒）、微乳或自微乳系统等。这些递送系统可以增强其溶解性、保护其免受过早代谢、促进肠道淋巴吸收或实现靶向递送。

3. 安全性：
初步的hERG抑制阴性和Ames试验低风险值是积极信号。然而，全面的临床前安全性评价（包括急毒、长毒、生殖毒性等）尚未系统开展。其诱导细胞焦亡的活性也需谨慎评估，需明确其治疗窗口，避免引发不受控的全身性炎症。

目前，关于安石榴林系统药代动力学的研究数据仍然匮乏，这是其迈向药物开发必须填补的关键空白。

临床应用前景与展望

安石榴林的多靶点抗肿瘤和抗病毒特性为其临床应用描绘了广阔的蓝图，但道路上面临机遇与挑战并存。

1. 作为抗肿瘤先导化合物：
其多通路抗肿瘤机制是最大的优势。未来的研发方向可能包括：
* 联合治疗： 与现有化疗药物（如拓扑异构酶抑制剂、紫杉醇等）或靶向药物联用，可能产生协同效应，降低各自剂量和毒副作用，并克服耐药性。
* 结构修饰： 以其为母核进行化学结构优化，旨在提高活性、选择性和成药性。例如，通过修饰酚羟基或引入特定基团来改善溶解性、代谢稳定性和靶向性。
* 新型递送系统： 开发肿瘤靶向的纳米制剂，如利用EPR效应或偶联靶向配体（如叶酸、RGD肽），提高肿瘤部位的药物蓄积，实现精准治疗。

2. 作为抗病毒剂：
在抗HBV和抗SARS-CoV-2方面的初步发现值得深入探索。可研究其与现有抗病毒药物的联用效果，或将其开发为预防性的鼻腔喷雾剂、含片等局部用药形式，以阻断呼吸道病毒感染。

3. 在炎症相关疾病中的应用：
其抗炎和抗氧化特性可用于治疗慢性炎症性疾病，如代谢综合征、关节炎、神经退行性疾病等。但需精确调控其诱导焦亡的活性，避免加重炎症。

4. 挑战与未来研究重点：
* 系统药代动力学研究： 急待开展动物体内ADME研究，明确其绝对生物利用度、主要代谢途径、主要器官分布和消除半衰期。
* 深入的作用机制研究： 需利用化学生物学手段（如亲和垂钓、分子对接与动力学模拟）确认其直接相互作用的蛋白靶点，并阐明其多靶点之间的网络关系。
* 体内药效学验证： 需要在更多、更贴近临床的动物模型（如人源肿瘤异种移植模型、转基因小鼠模型）中验证其疗效和安全性。
* 资源与可持续性： 确保从石榴副产物中稳定、经济、环保地获取足量安石榴林，或发展全合成/半合成路线，以满足未来开发需求。

结语

安石榴林，这一源自古老石榴树的鞣花单宁，凭借其独特的化学结构和多靶点药理活性，已从一种普通的植物多酚蜕变为具有重要开发潜力的天然先导化合物。其在抗肿瘤、抗病毒、抗炎等领域的突出表现，特别是通过调控MCL1、STAT3、MMP2、TOP1等多个关键靶点发挥的抗肿瘤作用，揭示了天然产物在复杂疾病治疗中的系统调控优势。然而，其固有的成药性缺陷，如低溶解度和可能复杂的代谢命运，是横亘在实验室研究与临床应用之间的主要障碍。未来的研究应聚焦于深入阐明其系统药代动力学行为、精确解析其直接作用靶点网络，并借助现代药物化学和制剂学技术对其进行合理化改造与递送。通过多学科交叉协作，安石榴林有望从一份大自然的馈赠，最终转化成为服务于人类健康的创新药物，续写天然产物在现代医药中的不朽传奇。