英文名: Morusin
中文别名:
英文别名: Mulberrochromene
Cas 号: 62596-29-6
产品编码：BP0961
分子式: C25H24O6
分子量: 420.461
来源: the root bark of Morus alba (mulberry) and other Morus spp.
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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桑辛素的核磁图谱
桑辛素的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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有
有
0.6
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是
是
天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争中扮演着不可或缺的角色。植物化学与药理学研究的深入，使得众多具有独特生物活性的天然小分子得以被揭示，其中，源自桑科（Moraceae）植物的异戊烯基黄酮类化合物因其结构多样性和显著的药理活性而备受关注。桑辛素（Morusin），作为一种代表性的去乙烯基化黄酮（Diels-Alder type adduct），自1980年代从桑属植物（Morus alba Linn.）中分离鉴定以来，其广泛的生物活性谱系，特别是抗肿瘤、抗炎、抗氧化及抗菌作用，已吸引了全球研究者的目光。
桑辛素的化学结构特征在于其黄酮母核上连接有一个异戊烯基侧链，这一结构修饰不仅赋予了该分子独特的疏水特性，也为其与多种生物靶点的相互作用提供了结构基础。早期研究主要聚焦于其作为天然抗氧化剂的潜力，而近二十年的研究则逐步揭示了其在调控关键细胞信号通路，如核因子-κB（NF-κB）和信号转导及转录激活因子3（STAT3）方面的核心作用。NF-κB和STAT3是连接炎症与癌症的关键转录因子，它们的异常激活与多种恶性肿瘤、慢性炎症性疾病及自身免疫病的发生发展密切相关。桑辛素能够有效抑制这两条通路的活性，从而展现出多靶点、多途径的药理特性，这使其成为极具开发前景的先导化合物。
此外，桑辛素在抗过敏领域也显示出潜在的应用价值。过敏反应，尤其是I型超敏反应，涉及肥大细胞脱颗粒、组胺释放以及Th2型细胞因子（如IL-4, IL-5, IL-13）的级联反应。桑辛素可通过干预ALOX5、HRH1、STAT6、TSLP等多个关键靶点，从多个环节抑制过敏反应的发生。本文旨在系统综述桑辛素的化学与生物学特性，涵盖其植物来源、提取工艺、药理活性、分子机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的学术参考。
桑辛素（Morusin）的化学名为2-(2,4-二羟基苯基)-5-羟基-8,8-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H,8H-苯并[1,2-b:3,4-b']二吡喃-4-酮，其化学式为C₂₅H₂₄O₆，分子量为420.4610 g/mol。从结构分类上看，桑辛素属于异戊烯基黄酮（prenylated flavonoid），更具体地，它是一种去乙烯基化黄酮（Diels-Alder adduct），其核心骨架由黄酮母核（A环、B环和C环）与一个异戊烯基侧链（3-甲基-2-丁烯基）在C-3位连接而成。此外，其分子中还包含一个独特的2,2-二甲基吡喃环（dimethylpyran ring），该环与A环稠合，形成了苯并二吡喃结构。
这种独特的化学结构赋予了桑辛素一系列关键的理化性质。首先，其分子中存在多个酚羟基（位于A环的C-5位和B环的C-2'、C-4'位），这些基团是桑辛素发挥抗氧化活性的主要结构基础，能够有效清除自由基。其次，异戊烯基侧链和2,2-二甲基吡喃环的引入，显著增加了分子的脂溶性。其计算所得的脂水分配系数（LogP）为5.0925，表明其具有较强的亲脂性。这一特性有利于桑辛素穿透细胞膜，与膜结合蛋白或胞内靶点相互作用，但也导致其水溶性极差。其水溶性参数仅为0.0168 mg/mL，这构成了其成药性开发中的主要挑战之一。
拓扑极性表面积（TPSA）为100.13 Ų，这一数值反映了分子中极性原子（如氧原子）的表面积。通常，TPSA小于140 Ų的分子被认为具有良好的口服吸收潜力，而桑辛素的TPSA值处于可接受范围内。然而，其高LogP和低水溶性之间的矛盾，使得其生物利用度可能受到溶解度和渗透性的双重限制。此外，根据预测模型，桑辛素的血脑屏障（BBB）穿透能力较低，这提示其在中枢神经系统疾病中的应用潜力有限，但也可能意味着其外周作用相关的副作用风险较低。在安全性预测方面，桑辛素对hERG钾离子通道的抑制风险较低（预测结果为“否”），降低了其引发心脏QT间期延长等严重不良反应的可能性。Ames试验预测值为0.6，提示其可能具有潜在的遗传毒性风险，但这需要进一步的实验验证。
桑辛素主要来源于桑科（Moraceae）桑属（Morus）植物，其中以白桑（Morus alba Linn.）的根皮（桑白皮）中含量最为丰富。桑白皮作为一味传统中药，在中国、日本、韩国等东亚国家有着悠久的药用历史，常用于治疗咳嗽、水肿、高血压及糖尿病等。此外，桑辛素也存在于其他桑属植物，如鸡桑（Morus australis）、蒙桑（Morus mongolica）以及黑桑（Morus nigra）的根皮、茎皮或枝条中。不同种属、不同产地、不同采收季节的桑树，其桑辛素的含量存在显著差异。通常，根皮中的含量高于茎皮，而枝条中的含量最低。
桑辛素的提取方法主要依赖于其化学性质，即利用其在中性条件下具有一定的亲脂性，而在碱性条件下酚羟基解离后水溶性增加的特性。经典的提取流程通常包括以下几个步骤：
近年来，为了提高提取效率和纯度，一些绿色、高效的提取技术也被应用于桑辛素的提取，如超声辅助提取（UAE）、微波辅助提取（MAE）和超临界流体萃取（SFE）。这些方法能够缩短提取时间，减少溶剂用量，并提高目标产物的得率。然而，由于桑辛素在植物中含量相对较低（通常为干重的0.1%-0.5%），大规模生产仍面临成本挑战。因此，通过生物技术手段，如利用桑树细胞悬浮培养或毛状根培养体系来生产桑辛素，也成为了一个值得探索的方向。
桑辛素作为一种多效性的天然产物，其药理活性研究已涵盖了抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗菌、抗过敏及神经保护等多个领域。
桑辛素的抗肿瘤活性是其研究最为深入的方向之一。大量体外实验表明，桑辛素对多种人类癌细胞系具有显著的增殖抑制和诱导凋亡作用，包括乳腺癌（MCF-7, MDA-MB-231）、肺癌（A549, H1299）、结直肠癌（HCT116, HT-29）、肝癌（HepG2）、前列腺癌（PC-3）、胃癌（AGS）以及黑色素瘤（A375）等。其作用机制涉及多个层面：
* 诱导凋亡：桑辛素可通过激活线粒体途径（内源性途径）和死亡受体途径（外源性途径）诱导癌细胞凋亡。它能够上调促凋亡蛋白（如Bax, Bak, Bad）的表达，下调抗凋亡蛋白（如Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1）的表达，导致线粒体膜电位丧失，释放细胞色素c，进而激活Caspase-9和Caspase-3级联反应。
* 抑制增殖与转移：桑辛素可通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，阻断细胞周期于G0/G1期或G2/M期，从而抑制癌细胞增殖。同时，它还能下调基质金属蛋白酶（MMP-2, MMP-9）的表达，抑制癌细胞的侵袭和迁移能力。
* 诱导自噬：在某些癌细胞中，桑辛素还能诱导保护性或非保护性的自噬。例如，在乳腺癌细胞中，桑辛素诱导的自噬可能是一种促存活机制，而联合使用自噬抑制剂（如氯喹）可以增强其抗肿瘤效果。
炎症与氧化应激是许多慢性疾病的共同病理基础。桑辛素表现出强大的抗炎和抗氧化活性。
* 抗炎：桑辛素能够显著抑制脂多糖（LPS）或细胞因子（如TNF-α, IL-1β）刺激下巨噬细胞（如RAW264.7细胞）中一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及多种促炎细胞因子（TNF-α, IL-6, IL-1β）的产生。其分子机制主要与抑制NF-κB和STAT3信号通路的激活有关。
* 抗氧化：桑辛素分子中的多个酚羟基使其成为有效的自由基清除剂。它能够直接清除DPPH自由基、ABTS阳离子自由基和羟基自由基，并螯合过渡金属离子（如Fe²⁺），从而抑制脂质过氧化。此外，桑辛素还能通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）通路，诱导下游抗氧化酶（如HO-1, NQO1, SOD, CAT）的表达，增强细胞的内源性抗氧化防御能力。
桑辛素对多种细菌和真菌具有抑制作用。研究表明，它对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）、大肠杆菌（Escherichia coli）以及白色念珠菌（Candida albicans）等均表现出不同程度的抗菌活性。其抗菌机制可能包括破坏细菌细胞膜的完整性、抑制细菌核酸或蛋白质的合成，以及抑制细菌生物被膜的形成。
桑辛素在抗过敏方面的潜力与其对过敏反应关键环节的干预密切相关。过敏反应涉及肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化，以及Th2型免疫应答的失衡。桑辛素能够：
* 抑制肥大细胞脱颗粒：通过稳定肥大细胞膜，抑制钙离子内流，从而减少组胺、白三烯等过敏介质的释放。
* 抑制Th2细胞因子产生：通过抑制STAT6信号通路，下调IL-4, IL-5, IL-13等Th2型细胞因子的表达，从而抑制IgE的产生和嗜酸性粒细胞的募集。
* 拮抗过敏介质受体：桑辛素可能对组胺H1受体（HRH1）和血栓素A2受体（TBXA2R）具有一定的拮抗作用，从而直接对抗过敏介质引起的平滑肌收缩和血管通透性增加。
* 抑制ALOX5活性：ALOX5（5-脂氧合酶）是白三烯合成的关键酶，桑辛素可通过抑制其活性，减少白三烯这一强效致炎和致敏介质的生成。
桑辛素的多种药理活性，归根结底源于其对细胞内关键信号分子和转录因子的调控。其中，对NF-κB和STAT3通路的抑制是其核心作用机制。
NF-κB是一个关键的转录因子家族，调控着炎症、免疫、细胞增殖和凋亡相关的大量基因表达。在静息状态下，NF-κB与其抑制蛋白IκB结合，以无活性的形式存在于细胞质中。当细胞受到TNF-α、IL-1β、LPS等刺激时，IκB激酶（IKK）复合物被激活，磷酸化IκBα，导致其被泛素化降解，释放出游离的NF-κB（主要是p65/p50二聚体）。游离的NF-κB随即转位进入细胞核，与靶基因启动子上的κB位点结合，启动下游基因的转录。
桑辛素可通过多种方式抑制NF-κB通路：
* 抑制IKK活性：桑辛素可直接与IKKβ结合，抑制其激酶活性，从而阻止IκBα的磷酸化和降解。
* 抑制p65核转位：桑辛素可能通过干扰p65的核定位信号（NLS）或影响核转运蛋白的功能，直接阻止p65亚基进入细胞核。
* 抑制p65与DNA结合：桑辛素可能直接与p65蛋白结合，改变其构象，从而阻碍其与靶基因启动子DNA的结合。
* 抑制p65的转录活性：桑辛素可能通过抑制p65的磷酸化或乙酰化等翻译后修饰，降低其转录激活能力。
通过抑制NF-κB，桑辛素能够下调多种促炎因子（TNF-α, IL-6, IL-1β）、趋化因子、粘附分子（ICAM-1, VCAM-1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）的表达，从而发挥抗炎和抗肿瘤作用。
STAT3是另一个与炎症和癌症密切相关的转录因子。多种细胞因子（如IL-6）和生长因子（如EGF）可通过激活JAK激酶，使STAT3的C端酪氨酸残基（Tyr705）磷酸化。磷酸化的STAT3形成同源二聚体，转位进入细胞核，结合到靶基因启动子上的STAT3响应元件，启动下游基因的转录。STAT3的持续激活是许多癌症的特征，它可促进细胞增殖（如Cyclin D1, c-Myc）、抑制凋亡（如Bcl-xL, Survivin）、促进血管生成（如VEGF）和免疫逃逸。
桑辛素抑制STAT3通路的机制包括：
* 抑制JAK激酶活性：桑辛素可直接抑制JAK1, JAK2等上游激酶的活性，从而减少STAT3的磷酸化。
* 抑制STAT3二聚化：桑辛素可能通过与STAT3的SH2结构域结合，干扰其与磷酸化酪氨酸残基的结合，从而抑制STAT3的二聚化。
* 抑制STAT3核转位：类似于NF-κB，桑辛素也可能抑制STAT3二聚体向细胞核的转运。
* 上调负调控因子：桑辛素可能诱导STAT3的负调控因子，如SOCS3（细胞因子信号抑制因子3）和PIAS3（激活STAT的蛋白抑制剂3）的表达。
除了NF-κB和STAT3，桑辛素还作用于其他多个分子靶点：
* Nrf2/ARE通路：桑辛素可激活Nrf2，使其与Keap1解离，转位入核，与ARE结合，启动抗氧化酶基因的表达。
* PI3K/Akt/mTOR通路：桑辛素可抑制该促存活通路的活性，诱导癌细胞凋亡和自噬。
* MAPK通路：桑辛素对ERK, JNK, p38 MAPK等通路的影响具有细胞类型依赖性，有时表现为激活，有时表现为抑制。
* 表观遗传调控：有研究表明，桑辛素可能通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）或DNA甲基转移酶（DNMT）的活性，影响基因表达的表观遗传调控。
尽管桑辛素具有令人瞩目的药理活性，但其成药性（drug-likeness）是决定其能否从实验室走向临床应用的关键。基于前述的理化性质，桑辛素的成药性面临显著挑战，主要体现在以下几个方面：
目前，关于桑辛素体内药代动力学（PK）的研究相对有限。已有的动物实验表明，桑辛素口服给药后，其血浆浓度很低，符合其水溶性差和代谢不稳定的预期。静脉注射给药后，其分布半衰期较短，清除较快。其组织分布可能倾向于肝、肺、肾等血流丰富的器官。
为了克服这些成药性障碍，药物化学家们正在探索多种策略：
* 前药设计：将桑辛素分子中的酚羟基进行酯化或醚化修饰，制成前药，以提高其水溶性和脂溶性，并在体内经酶解或化学水解后释放出原药。
* 纳米制剂：利用脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒、胶束等纳米递送系统包载桑辛素，可以显著提高其水溶性、稳定性和生物利用度，并实现靶向递送。
* 结构修饰：在保留核心药效团的前提下，对桑辛素的异戊烯基侧链或吡喃环进行结构改造，以优化其理化性质和代谢稳定性，同时降低毒性。例如，引入极性基团（如羟基、羧基、氨基）以改善水溶性，或饱和双键以提高代谢稳定性。
* 共晶/盐型：与合适的共晶形成剂或成盐剂形成共晶或盐，可以改变桑辛素的晶型，从而改善其溶解度和溶出速率。
尽管桑辛素在成药性方面存在挑战，但其独特的药理活性和多靶点作用机制，使其在多个疾病领域展现出广阔的临床应用前景。
抗肿瘤治疗：鉴于桑辛素能有效抑制NF-κB和STAT3这两个在肿瘤发生发展中起核心作用的通路，它有望成为一种新型的抗肿瘤候选药物。特别是对于NF-κB或STAT3高度激活的难治性肿瘤（如三阴性乳腺癌、胰腺癌、某些类型的白血病），桑辛素或其衍生物可能具有独特的治疗价值。未来研究应重点关注其与化疗药物（如顺铂、紫杉醇、阿霉素）或靶向药物（如伊马替尼、索拉非尼）的联合应用策略，以期实现协同增效、降低毒性的目的。此外，开发针对肿瘤微环境（如肿瘤相关巨噬细胞TAM）的免疫调节作用也值得深入探索。
慢性炎症性疾病：桑辛素的抗炎活性使其在治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）、哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等慢性炎症性疾病方面具有潜力。通过局部给药（如吸入、灌肠）或采用先进的递药系统，可以最大限度地发挥其局部抗炎作用，同时减少全身性副作用。
过敏性疾病：桑辛素对ALOX5、HRH1、STAT6、TSLP等多个过敏反应关键靶点的抑制作用，使其成为一种多靶点抗过敏药物。它可能对过敏性鼻炎、特应性皮炎、荨麻疹、食物过敏等疾病有效。与现有的单一靶点抗过敏药（如抗组胺药、白三烯受体拮抗剂）相比，桑辛素可能提供更全面、更有效的治疗效果。
代谢性疾病：桑辛素的抗氧化和抗炎特性，以及其对Nrf2通路的激活作用，使其在治疗糖尿病及其并发症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、动脉粥样硬化等代谢性疾病中也显示出潜力。初步研究表明，桑辛素可以改善胰岛素抵抗、降低血糖和血脂水平。
未来的研究方向应聚焦于：
* 深入机制研究：利用CRISPR-Cas9等基因编辑技术，在体内外模型中验证桑辛素的关键靶点，并阐明其与靶蛋白结合的具体模式。
* 药物化学优化：系统开展构效关系（SAR）研究，设计并合成一系列桑辛素衍生物，筛选出具有更高活性、更好药代动力学特性和更低毒性的候选化合物。
* 制剂开发：重点开发能够显著提高桑辛素口服生物利用度的纳米制剂或前药，并进行全面的药代动力学和药效学评价。
* 毒理学评价：进行系统的急性、亚慢性和慢性毒性实验，特别是评估其潜在的遗传毒性和生殖毒性，为临床试验提供安全性依据。
* 临床转化：在完成充分的临床前研究后，谨慎推进临床试验，首先从局部给药或联合用药的适应症入手，逐步验证其临床有效性和安全性。
桑辛素，这一源自传统中药桑白皮的异戊烯基黄酮，凭借其独特的化学结构和多效性的药理活性，已成为天然产物药理学研究领域的一颗璀璨明珠。从抗肿瘤、抗炎、抗氧化到抗过敏，其广泛的生物活性谱系，特别是对NF-κB和STAT3两大关键信号通路的精准调控，揭示了其作为多靶点先导化合物的巨大潜力。
然而，从实验室发现到临床药物，桑辛素的转化之路并非坦途。其极差的水溶性、潜在的代谢不稳定性和可能的遗传毒性风险，构成了其成药性开发中的“阿喀琉斯之踵”。这要求我们不仅要在基础研究层面深入揭示其作用机制，更要在药物化学和药剂学层面进行大胆的创新与突破。通过前药设计、纳米制剂、结构优化等策略，有望克服这些障碍，将桑辛素的治疗潜力转化为临床现实。
展望未来，随着对桑辛素构效关系理解的加深、先进递药系统的成熟以及系统毒理学评价的完善，我们有理由相信，桑辛素或其更优的衍生物，将在抗肿瘤、抗炎、抗过敏等重大疾病的治疗中扮演重要角色。对桑辛素的深入研究，不仅是对传统中药智慧的现代诠释，更是为人类健康事业贡献新药、新策略的重要途径。
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