柯里拉京

英文名: Corilagin
中文别名: 鞣料云实素
Cas 号: 23094-69-1
产品编码：BP0393
分子式: C₂₇H₂₂O₁₈
分子量: 634.455
来源: 叶下株属植物
药理药效：具有抗菌作用，抗高血压作用，抗肝毒作用，抑制逆转录酶，抗癌防癌，抗病毒等多种药理作用。

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
 

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

柯里拉京的HPLC图谱

柯里拉京的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

在浩瀚的天然产物宝库中，鞣酸类化合物以其独特的化学结构和广泛的生物活性，长期以来吸引着药物化学家和药理学家的目光。柯里拉京（Corilagin），作为一种具有代表性的可水解鞣酸单体，自其被发现以来，便因其多靶点、多通路的药理作用而备受关注。其CAS号为23094-69-1，广泛存在于多种药用植物中，如余甘子（Phyllanthus emblica）、诃子（Terminalia chebula）等传统中药。早期研究揭示了其基础的抗菌、抗炎特性，而随着现代分子生物学技术的发展，柯里拉京更深层次的抗肿瘤、肝脏保护、抗氧化损伤等活性及其作用机制被逐步阐明。尤其值得注意的是，它在多种肿瘤模型中展现出显著的抑制活性，同时对正常细胞表现出较低的毒性，这种选择性杀伤特性为其抗肿瘤药物开发提供了重要价值。此外，其对氧化应激损伤相关信号通路的调控，为治疗代谢性疾病、神经退行性疾病及炎症相关疾病提供了新的思路。本文旨在系统综述柯里拉京的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的参考。

化学结构与理化性质

柯里拉京的化学名称为β-1-O-没食子酰-3,6-(R)-六羟基联苯二甲酰-D-葡萄糖，分子式为C27H22O18，分子量为634.4550。从结构上看，它是一个典型的可水解鞣酸，其核心是一个葡萄糖分子，在C-1位通过酯键连接一个没食子酰基（galloyl），在C-3和C-6位通过酯键连接一个六羟基联苯二甲酰基（hexahydroxydiphenoyl, HHDP）。这种独特的结构使其成为研究鞣酸类化合物构效关系的重要模板。

其理化性质直接影响其生物利用度和药理活性。柯里拉京的脂水分配系数对数（LogP）为0.6852，表明其具有一定的亲脂性，但整体仍偏向于亲水。其拓扑极性表面积（TPSA）高达310.6600 Ų，这主要归因于分子中含有大量的羟基和酯基等极性基团，这一特性也预示了其较强的形成氢键的能力。水溶性数据为0.4215，说明它在水中具有中等溶解性，但在实际应用中，其溶解性可能受pH、温度及共溶剂的影响。这些理化参数共同决定了柯里拉京在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性，例如，高TPSA和中等LogP通常与较差的细胞膜渗透性相关，这在一定程度上解释了其口服生物利用度可能面临的挑战。

植物来源与提取方法

柯里拉京并非单一植物的专属成分，而是广泛分布于多种植物科属中，尤其在传统医学体系中被广泛应用。
1. 主要植物来源：
* 叶下珠属：多种叶下珠属植物是柯里拉京的丰富来源，其中最著名的是余甘子（Phyllanthus emblica），其果实和叶子中含量较高。此外，珠子草（P. niruri）、叶下珠（P. urinaria）等也含有相当量的柯里拉京。
* 诃子属：诃子（Terminalia chebula）的果实是另一重要来源，诃子在藏药和印度阿育吠陀医学中地位崇高。
* 其他来源：在龙眼（Dimocarpus longan）的果皮、仙鹤草（Agrimonia pilosa）的全草、以及一些栎属（Quercus）植物的树皮中也有检出。

1. 提取与分离方法：
   从植物材料中获取柯里拉京通常遵循天然产物化学的常规流程。
   • 提取：常用溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮-水混合体系等。为了获得更高的提取效率并减少杂质，现代技术如超声辅助提取（UAE）、微波辅助提取（MAE）和加压液体萃取（PLE）已被广泛应用。
   • 分离与纯化：粗提物经过有机溶剂（如乙酸乙酯、正丁醇）分段萃取后，富含鞣质的部位通常采用柱层析技术进行分离。最常用的填料是反相硅胶（如C18），利用高效液相色谱（HPLC）或中压液相色谱（MPLC）进行梯度洗脱（常用水-甲醇或水-乙腈系统）。此外，大孔吸附树脂（如AB-8、D101）也常用于初步富集。最终的高纯度柯里拉京单体可通过制备型HPLC获得，并通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）等技术进行结构确证。

药理活性研究

大量体内外研究证实，柯里拉京具有多样且显著的药理活性，其应用潜力远超早期的认知。

1. 抗肿瘤活性：这是柯里拉京研究最深入的领域之一。研究表明，柯里拉京对多种人类癌细胞系具有抑制增殖和诱导凋亡的作用，包括肝癌（如HepG2、SMMC-7721）、卵巢癌（如SKOV3、A2780）、乳腺癌、肺癌、结肠癌等。在裸鼠移植瘤模型中，柯里拉京给药能显著抑制肿瘤生长，且未观察到明显的体重下降或器官毒性，提示其良好的治疗窗口。其抗肿瘤作用与诱导细胞周期阻滞（如G0/G1期或G2/M期）、激活凋亡信号通路、抑制侵袭转移等多重机制相关。

2. 肝脏保护活性：柯里拉京对化学性肝损伤（如对乙酰氨基酚、四氯化碳、酒精诱导）和免疫性肝损伤表现出明确的保护作用。它能显著降低血清中转氨酶（ALT、AST）水平，减轻肝脏组织病理学损伤，如坏死、炎症细胞浸润和脂肪变性。其保肝作用与抗炎、抗氧化以及抑制肝星状细胞活化抗纤维化等机制密切相关。

3. 抗炎与免疫调节活性：柯里拉京在多种急慢性炎症模型（如脂多糖诱导的巨噬细胞炎症模型、角叉菜胶致大鼠足肿胀、关节炎模型）中显示出强大的抗炎效果。它能有效抑制促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6、NO、PGE2）的产生，其作用强度有时可与阳性药物地塞米松或吲哚美辛相媲美。此外，它还能调节T淋巴细胞亚群平衡，影响免疫应答。

4. 抗菌与抗病毒活性：早期研究即发现柯里拉京对金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株MRSA）具有抑制作用，最低抑菌浓度（MIC）为25 μg/mL。此外，它对某些真菌和病毒也有抑制效果，例如，研究报道其可抑制RNA肿瘤病毒的逆转录酶活性，这为抗病毒药物研究提供了线索。

5. 抗氧化损伤活性：柯里拉京本身具有较强的直接清除自由基（如DPPH、ABTS自由基）的能力。更重要的是，它是一种有效的间接抗氧化剂，能够激活细胞自身的抗氧化防御系统，对抗由氧化应激引起的各类损伤，这是其发挥肝脏保护、抗炎、抗衰老乃至部分抗肿瘤作用的核心基础之一。

6. 其他活性：研究还提示柯里拉京具有降血糖、调血脂、保护心血管系统、抗肺纤维化、神经保护等潜在活性，展现了其作为多靶点治疗分子的广阔前景。

作用机制与分子靶点

柯里拉京的多重药理活性源于其对细胞内多个关键信号通路的精细调控。其作用机制复杂且网络化，核心围绕抗炎、抗氧化和促凋亡展开。

1. 调控抗氧化应激通路——KEAP1-NRF2轴：这是柯里拉京发挥抗氧化损伤作用的中心机制。在氧化应激下，柯里拉京可能通过修饰KEAP1蛋白上的半胱氨酸残基，使NRF2（由NFE2L2基因编码）从KEAP1-NRF2复合物中解离并转移至细胞核。在核内，NRF2与抗氧化反应元件结合，启动一系列Ⅱ相解毒酶和抗氧化蛋白的转录表达。柯里拉京已被证实能显著上调：

   • 血红素加氧酶-1：催化血红素分解，产生具有抗氧化、抗炎作用的胆绿素和一氧化碳。
   • 超氧化物歧化酶：催化超氧阴离子转化为过氧化氢。
   • 过氧化氢酶：将过氧化氢分解为水和氧气。
   • 谷胱甘肽过氧化物酶：利用还原型谷胱甘肽还原过氧化氢和脂质过氧化物。
     通过这一核心通路，柯里拉京系统性增强了细胞对氧化、亲电攻击的抵抗能力。

2. 抑制NF-κB炎症通路：NF-κB是炎症反应的核心转录因子。柯里拉京能抑制IκB激酶的活化，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而将NF-κB（主要是p65亚基）滞留于细胞质，阻断其核转位。这导致下游一系列促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）、趋化因子及诱导型一氧化氮合酶的表达受到抑制，是其抗炎作用的主要分子基础。

3. 诱导肿瘤细胞凋亡：

   • 线粒体途径：柯里拉京可诱导线粒体膜电位下降，促进细胞色素C从线粒体释放至胞浆，与Apaf-1和caspase-9形成凋亡小体，进而激活下游的caspase-3，导致细胞凋亡。
   • 死亡受体途径：有研究显示其能上调Fas/FasL的表达。
   • 调控Bcl-2家族蛋白：通常表现为下调抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL，上调促凋亡蛋白Bax、Bak。
   • 影响MAPK和PI3K/Akt通路：这些通路与细胞存活、增殖密切相关，柯里拉京可通过抑制Akt的磷酸化或激活JNK、p38 MAPK信号来促进凋亡。

4. 其他靶点与通路：柯里拉京还能调节STAT3、Wnt/β-catenin、TGF-β/Smad等信号通路，这些调控共同贡献了其抗纤维化、抑制肿瘤转移等活性。

成药性评价与药代动力学

尽管柯里拉京药理活性卓越，但其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（PK）特性是其迈向临床应用必须跨越的障碍。

1. 成药性参数分析：

   • 分子量：634.4550，略高于Lipinski“五规则”建议的500，但仍在可接受范围。
   • LogP：0.6852，符合规则（<5）。
   • 氢键供体/受体：其结构中含有大量羟基，氢键供体和受体数目远超“五规则”限制，这导致其TPSA值极高（310.66 Ų）。高TPSA是影响其口服吸收和细胞渗透性的最主要不利因素。
   • 安全性初步评估：根据提供的数据，其Ames试验结果为0.6（通常认为>1.5有致突变风险），提示致突变风险较低。hERG抑制为“否”，表明其潜在的心脏毒性风险较小。血脑屏障透过性“低”，意味着其可能难以治疗中枢神经系统疾病，但也减少了中枢副作用风险。

2. 药代动力学研究：
   现有动物药代动力学研究揭示了柯里拉京的一些特点：

   • 吸收：口服生物利用度普遍较低，这与其高极性、在胃肠道中不稳定、可能被肠道菌群或酶水解以及首过效应有关。
   • 分布：静脉给药后，能较快分布到各组织，在肝脏、肾脏中浓度较高，与其主要药理靶器官一致。
   • 代谢与排泄：柯里拉京在体内代谢迅速。它可能被酯酶水解为其结构单元（如没食子酸、六羟基联苯二甲酸），或发生甲基化、葡萄糖醛酸化、硫酸化等Ⅱ相结合反应。原型药物及其代谢物主要经肾脏随尿液排出。
   • 剂型策略：为提高其生物利用度，研究者正在探索多种新型给药系统，如纳米粒、脂质体、微乳、磷脂复合物、前药修饰等。这些技术旨在提高其稳定性、增强膜渗透性、实现靶向递送或延缓其代谢。

临床应用前景与展望

柯里拉京从实验室研究走向临床应用的路径清晰，但挑战与机遇并存。

1. 潜在临床应用方向：

   • 肿瘤辅助治疗：作为低毒性的天然抗肿瘤先导化合物，可与常规化疗、放疗联用，起到增敏、减毒的作用，尤其适用于肝癌、卵巢癌等。
   • 肝脏疾病：开发用于治疗药物性肝损伤、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎甚至肝纤维化的保肝药物，市场前景广阔。
   • 慢性炎症性疾病：如关节炎、结肠炎、动脉粥样硬化等，其多靶点抗炎特性具有优势。
   • 抗氧化保健产品：作为功能性食品或膳食补充剂的活性成分，用于预防氧化应激相关衰老和慢性病。

2. 面临的挑战：

   • 生物利用度低：这是其开发为口服药物的最大瓶颈。
   • 作用机制网络复杂：多靶点特性既是优势，也使得确证其最主要的作用靶点和通路变得困难，增加了新药注册的复杂性。
   • 大规模稳定供应：需要建立从优质植物资源或通过合成生物学方法（如微生物发酵）规模化生产高纯度柯里拉京的工艺。
   • 深入的临床前与临床研究：需要更系统的毒理学评价（长期毒性、生殖毒性等）以及最终的人体临床试验数据来证实其安全有效性。

3. 未来展望：

   • 结构优化：基于柯里拉京的药效团，进行合理的化学修饰，在保留活性的同时改善其药代动力学性质。
   • 先进递送系统：大力发展纳米靶向递送技术，实现向肿瘤或炎症部位的精准递送，提高疗效，降低全身暴露和副作用。
   • 深入机制探索：利用蛋白质组学、化学蛋白质组学等技术，寻找其直接作用的蛋白靶点，绘制更精确的作用网络图谱。
   • 复方制剂开发：结合中医理论，开发含有柯里拉京的现代中药复方，发挥多成分协同作用。

结语

柯里拉京作为一种源自传统药用植物的天然鞣酸单体，凭借其广泛的药理活性，特别是显著的抗肿瘤、肝脏保护和抗氧化损伤作用，已成为天然产物药物研究领域的一颗明星。其作用机制研究已深入到KEAP1-NRF2、NF-κB等核心信号通路层面，揭示了其多靶点调控的特性。尽管其较高的极性和较差的药代动力学性质是目前制约其临床转化的主要障碍，但现代药物化学和药剂学技术（如结构修饰、新型递送系统）为此提供了充满希望的解决方案。未来，通过跨学科的深入合作，在阐明其精确分子机制、克服成药性瓶颈的基础上，柯里拉京有望从一种有潜力的先导化合物，成功开发成为用于治疗肿瘤、肝病及慢性炎症性疾病的创新药物或高效保健品，从而更好地造福人类健康。