白桦脂酸

中文名：白桦脂酸
英文名: Betulinic acid
中文别名: 白桦酸
英文别名: Melaleucin; Mairin; Gratiolone; Platanol; Platanolic acid; Betulic acid
Cas 号: 472-15-1
产品编码：BP0271
分子式: C₃₀H₄₈O₃
分子量: 456.711
来源: 白桦树

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
 

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白桦脂酸的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是创新药物发现的重要源泉，其中三萜类化合物因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。白桦脂酸（Betulinic acid, BA），作为一种羽扇豆烷型五环三萜，自其生物活性被系统揭示以来，便迅速成为天然产物药理学研究领域的一颗明星。其CAS号为472-15-1，最初从白桦树皮中分离得到，并广泛存在于多种植物中。早期研究主要关注其抗炎、抗疟等传统用途，然而，上世纪90年代的一项突破性发现——白桦脂酸对黑色素瘤细胞具有高度选择性的细胞毒作用，且能诱导细胞凋亡——彻底改变了其研究轨迹，将其推向了抗肿瘤药物研发的前沿。随后的研究进一步证实，白桦脂酸不仅具有广谱的抗肿瘤潜力，还在抗人类免疫缺陷病毒（HIV）、抗炎、神经保护等方面展现出令人瞩目的活性。尤为重要的是，其独特的穿越血脑屏障的能力，为治疗中枢神经系统相关疾病（如脑瘤、神经退行性疾病）提供了可能。本文旨在系统综述白桦脂酸的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的参考。

化学结构与理化性质

白桦脂酸的化学名称为3β-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸，分子式为C₃₀H₄₈O₃，分子量为456.7110。其核心结构是一个刚性的五环三萜骨架，属于羽扇豆烷型。该骨架由五个环（A/B/C/D/E）稠合而成，其中A/B/C/D环为六元环，E环为五元环。其结构特征包括：C-3位有一个β-构型的羟基，C-20(29)位有一个异丙烯基，这是羽扇豆烷型三萜的标志性基团，C-28位则是一个羧基。这种结构赋予了白桦脂酸特定的空间构象和化学反应性。

从理化性质来看，白桦脂酸呈现出典型的亲脂性特征。其计算脂水分配系数（LogP）为6.2272，表明其具有高度的亲脂性。与此一致，其水溶性极低，约为0.0016 mg/mL，这在一定程度上限制了其生物利用度。其拓扑极性表面积（TPSA）为57.53 Ų，相对较小，进一步印证了其分子极性较低。这些理化参数决定了白桦脂酸在体内的分布和行为，例如其易于穿过细胞膜和血脑屏障（BBB渗透性预测为“高”），但口服吸收可能因溶解度和首过效应而受限。在安全性初步筛选中，白桦脂酸未显示对hERG钾通道的抑制作用（hERG抑制：否），提示其潜在的心脏毒性风险较低；同时，Ames试验结果为0.0，初步表明其无直接的遗传毒性。这些基本性质是其后续化学修饰和剂型开发的重要依据。

植物来源与提取方法

白桦脂酸在自然界中分布广泛，主要存在于桦木科（Betulaceae）、蔷薇科（Rosaceae）、橄榄科（Burseraceae）、鼠李科（Rhamnaceae）和紫草科（Boraginaceae）等多种植物中。其名称即来源于其最著名的来源——白桦（Betula platophylla 或 Betula alba）的树皮。此外，在酸枣仁、石榴皮、迷迭香、榄仁树皮等药用植物中也含量丰富。在植物体内，白桦脂酸常与其前体化合物桦木醇（Betulin）共存，后者C-28位的羟基可被氧化形成白桦脂酸。

从植物材料中提取白桦脂酸的传统方法主要依赖于有机溶剂萃取。常用溶剂包括甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷或其混合溶剂。典型的提取流程为：将干燥的植物材料（如树皮）粉碎，用适宜溶剂进行索氏提取或室温浸提，合并提取液并减压浓缩得到粗提物。随后，需通过一系列分离纯化步骤获得高纯度的白桦脂酸。常采用的方法包括：
1. 液-液萃取：利用白桦脂酸的酸性，用碱性水溶液（如碳酸氢钠溶液）从有机相中萃取，使其转化为水溶性盐，酸化后再析出，从而实现初步纯化。
2. 柱层析色谱：是获得纯品的关键步骤。常使用硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等梯度洗脱系统进行分离。反相硅胶（如C18）、凝胶（如Sephadex LH-20）层析也常用于进一步精制。
3. 重结晶：使用合适的溶剂（如甲醇、乙醇或氯仿-甲醇混合溶剂）进行重结晶，是获得高纯度单晶的常用方法。

近年来，一些绿色、高效的提取技术也被探索应用于白桦脂酸的提取，如超声辅助提取、微波辅助提取和超临界CO₂流体萃取，这些方法有助于提高提取效率、缩短时间并减少有机溶剂用量。

药理活性研究

白桦脂酸具有多方面的药理活性，其研究已从最初的抗炎、抗疟扩展到抗肿瘤、抗病毒等多个重大疾病领域。

1. 抗肿瘤活性：这是白桦脂酸最受关注的活性。它对多种人类肿瘤细胞系表现出生长抑制和诱导凋亡的作用，尤其对黑色素瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、白血病、前列腺癌、卵巢癌和肺癌等效果显著。其抗肿瘤作用具有相对选择性，对某些正常细胞的毒性较低。除了直接诱导肿瘤细胞凋亡，研究还表明白桦脂酸能抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞侵袭和转移，并可能具有化学增敏作用。

2. 抗HIV活性：白桦脂酸是较早被发现的具有抗HIV-1活性的天然产物之一。其作用机制不同于经典的逆转录酶或蛋白酶抑制剂，主要通过干扰病毒进入宿主细胞后的某个早期步骤，如病毒衣壳的组装或脱壳过程，从而阻止病毒复制。它对多种HIV-1临床分离株均有效，包括一些对常规药物耐药的毒株。

3. 抗炎与免疫调节活性：白桦脂酸通过抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路、下调环氧合酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达、以及抑制5-脂氧合酶（ALOX5）等途径，发挥显著的抗炎作用。在多种急慢性炎症动物模型（如关节炎、结肠炎）中均显示出良好效果。它还能调节免疫细胞功能。

4. 抗菌与抗寄生虫活性：除了抗疟原虫活性外，白桦脂酸对某些细菌（如金黄色葡萄球菌、结核分枝杆菌）和真菌也有抑制作用。其抗菌机制可能与破坏微生物细胞膜完整性有关。

5. 神经保护与肝脏保护活性：凭借其穿透血脑屏障的能力，白桦脂酸在神经系统疾病模型中展现出潜力，如减轻脑缺血再灌注损伤、改善阿尔茨海默病模型动物的认知功能（可能与抑制乙酰胆碱酯酶ACHE有关）。此外，它还具有保肝作用，能对抗化学物质诱导的肝损伤。

作用机制与分子靶点

白桦脂酸的多重药理活性源于其与细胞内多个分子靶点的相互作用，构成了一个复杂的网络。

1. 线粒体途径诱导细胞凋亡：这是其抗肿瘤作用的核心机制。白桦脂酸能直接作用于线粒体，诱导线粒体膜通透性转换孔（mPTP）开放或直接与线粒体膜成分相互作用，导致线粒体膜电位（ΔΨm）崩溃、细胞色素c释放、 caspase级联反应激活，最终引发不依赖于死亡受体（如Fas）的内源性凋亡途径。该途径对p53状态不敏感，为治疗p53突变型肿瘤提供了策略。

2. 拓扑异构酶抑制：白桦脂酸是真核细胞拓扑异构酶I（Topoisomerase I, Topo I）的有效抑制剂，其IC50约为5 μM。通过抑制Topo I，它能干扰DNA的复制和转录，导致DNA损伤和细胞死亡。此外，也有研究提示其可能与拓扑异构酶IIα（TOP2A）存在相互作用。

3. 核因子-κB（NF-κB）信号通路抑制：白桦脂酸能有效抑制NF-κB的激活，阻止其核转位，从而下调一系列与炎症、细胞增殖、存活和转移相关的基因（如COX-2, iNOS, Bcl-2, MMPs）的表达。这是其抗炎和部分抗肿瘤作用的重要基础。

4. 活性氧（ROS）生成：在白桦脂酸处理的肿瘤细胞中，常观察到ROS水平显著升高。过量的ROS会破坏细胞氧化还原平衡，损伤线粒体和DNA，进而促进凋亡。

5. 特异性分子靶点：
* ALOX5（5-脂氧合酶）：白桦脂酸可作为抑制剂，阻断白三烯的合成，贡献于其抗炎活性。
* ACHE（乙酰胆碱酯酶）：抑制该酶活性，可能与其改善胆碱能神经传递、潜在治疗阿尔茨海默病有关。
* 病毒/宿主相互作用靶点：在抗HIV方面，其作用涉及病毒衣壳蛋白，可能干扰衣壳组装稳定性。此外，它可能通过影响宿主细胞因子如趋化因子受体CCR5和CXCR4（HIV共受体）或腺苷A3受体（ADORA3）来间接影响病毒感染。
* 药物外排泵ABCG2（BCRP）：白桦脂酸是ABCG2的底物，该蛋白的过表达可能导致其耐药，但同时它也可能调节该泵的功能。
* CD4分子：有研究表明白桦脂酸可能通过与HIV受体CD4结合，干扰病毒吸附。

6. 抗炎相关靶点：除了ALOX5和NF-κB通路，白桦脂酸还能抑制细菌脂多糖（LPS）诱导的炎症反应，表明其对Toll样受体4（TLR4）信号通路有干预作用。

成药性评价与药代动力学

尽管白桦脂酸药理活性卓越，但其固有的理化性质（低水溶性、高LogP）给其成药性带来了挑战。

药代动力学特征：临床前研究表明，白桦脂酸在动物体内口服生物利用度普遍较低（通常<10%），主要原因是溶解度差和首过代谢。它主要通过肝脏代谢，涉及CYP450酶系（如CYP3A4），代谢产物主要为单羟基化或葡萄糖醛酸结合物。其分布容积较大，与亲脂性相符，并能有效分布到包括大脑在内的多种组织。排泄途径主要为粪便排泄。静脉给药时，其半衰期相对较短。

成药性挑战与优化策略：
1. 溶解度与生物利用度：低水溶性是限制其口服吸收的主要瓶颈。目前的研究策略包括：
* 前药设计：对C-3位羟基或C-28位羧基进行酯化、酰胺化等修饰，制备水溶性或靶向性前药。
* 剂型创新：开发纳米制剂，如脂质体、纳米粒、胶束、固体分散体、环糊精包合物等，以增加溶解度和稳定性，实现缓控释或靶向递送。
* 共晶/盐型筛选：与合适的配体形成共晶或制成盐，以提高其溶解速率。

1. 选择性/毒性：虽然白桦脂酸对某些正常细胞毒性较低，但提高其对肿瘤组织的靶向性仍是减少全身毒性的关键。上述纳米靶向递送系统（如利用EPR效应或偶联靶向配体）是主要方向。

2. 药代动力学优化：通过结构修饰延长半衰期、减少快速代谢，或通过剂型设计改变其体内分布行为。

3. 临床前安全性：现有数据（如无hERG抑制、Ames阴性）为其安全性提供了初步支持，但全面的临床前毒理学研究（长期毒性、生殖毒性等）对于推进临床开发至关重要。

临床应用前景与展望

白桦脂酸从实验室走向临床的转化研究正在积极推进中，其前景广阔但也面临挑战。

当前临床研究进展：已有数项关于白桦脂酸或其衍生物的早期（I/II期）临床试验完成或正在进行中，主要集中于局部用药治疗皮肤癌（如黑色素瘤、光化性角化病）方面。例如，一种白桦脂酸外用制剂在治疗非黑色素瘤皮肤癌的临床试验中显示出良好疗效和安全性。对于系统性肿瘤的治疗，由于其口服生物利用度问题，研究更多集中于其衍生物或新型递送系统。

未来发展方向：
1. 基于结构的药物化学优化：继续设计和合成具有更优理化性质、更高活性、更好选择性和药代动力学特征的白桦脂酸衍生物。C-28位酰胺类衍生物、C-3位糖基化衍生物等是研究热点。
2. 先进递送系统的开发与应用：利用纳米技术、生物材料开发智能靶向递送系统，特别是针对脑肿瘤（利用其BBB穿透性）和实体瘤的靶向制剂，有望突破其全身给药的瓶颈。
3. 联合治疗策略：探索白桦脂酸与现有化疗药物、放疗或免疫检查点抑制剂的联合应用，利用其多靶点、增敏、逆转化疗耐药等特性，实现协同增效、降低毒副作用。
4. 拓展疾病治疗领域：除了癌症，其在神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病）、自身免疫性疾病、代谢性疾病（糖尿病及其并发症）以及病毒性感染（HIV、肝炎病毒）中的应用潜力值得深入挖掘。
5. 深入机制探索与生物标志物发现：进一步阐明其在不同疾病背景下的精确分子机制，并寻找预测其疗效的生物标志物，以实现个性化治疗。

结语

白桦脂酸作为一种源自植物的五环三萜化合物，凭借其独特而多样的药理活性、相对明确的作用机制以及可贵的穿透血脑屏障的能力，已成为天然产物药物研发中的一个典范分子。从抗肿瘤、抗HIV到抗炎、神经保护，其广泛的生物效应揭示了天然分子在干预复杂疾病网络中的巨大潜力。然而，其固有的成药性缺陷，尤其是低水溶性和低口服生物利用度，是将其活性充分转化为临床疗效必须跨越的障碍。当前，通过药物化学修饰、创新剂型设计和联合治疗策略等多管齐下的努力，正在逐步克服这些挑战。未来，随着对白桦脂酸及其衍生物作用机制的更深入理解，以及转化医学研究的持续推进，我们有理由期待这一古老的天然分子或其优化产物，能够以更高效、更安全的新面貌，为人类重大疾病的治疗提供新的选择，续写天然产物在现代医药中的辉煌篇章。