小白菊内酯

英文名: Parthenolide
Cas 号: 20554-84-1
产品编码：BP1066
分子式: C₁₅H₂₀O₃
分子量: 248.322
来源: numerous plants including Chrysanthemum parthenium, Michelia champaca, Michelia nilagirica, Michelia compressa, Chrysanthemum parthenium, Ambrosia dymosa, Magnolia grandiflora, Artemisia spp., Tanacetum parthenianum, Paramichelia baillonii an
药理药效：小白菊内酯是草本类植物艾菊的主要药物活性成分。大量的研究证实小白菊内酯具有多种药理作用,包括抗炎免疫抑制作用、抗氧化、抗肿瘤、抑制血管平滑肌细胞的增殖、抑制破骨细胞的活性及抑 制细胞核因子2κB的表达等。

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。


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小白菊内酯的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病，以反复发作的中重度搏动性头痛为特征，常伴随恶心、呕吐及畏光、畏声等症状，严重影响患者生活质量。尽管其病理生理学尚未完全阐明，但三叉神经血管系统的激活、神经源性炎症以及多种神经递质和调质的参与被认为是关键环节。传统治疗药物如曲坦类和非甾体抗炎药虽有效，但存在心血管风险、药物过量性头痛及部分患者应答不佳等局限，因此，开发新型、安全、高效的抗偏头痛药物是当前研究的重要方向。在此背景下，源于传统药用植物的天然产物因其多靶点作用和潜在的安全性优势而备受关注。小白菊内酯，作为一种从传统草药短舌匹菊中分离得到的倍半萜内酯，其抗炎、镇痛及神经调节活性已得到广泛研究。近年来，其抗偏头痛潜力日益凸显，作用机制涉及对瞬时受体电位通道、神经递质转运体、离子通道及关键神经肽等多靶点的调控，展现出超越传统单一靶点药物的独特优势。本文旨在系统综述小白菊内酯的化学特性、植物来源、抗偏头痛相关的药理活性、多靶点作用机制、成药性特征及其临床转化前景，以期为该天然产物的深度开发与利用提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

小白菊内酯的化学名为 1,10-环氧-4,7-二甲基-11-亚甲基-3-氧杂螺[5.5]十一碳-8-烯-2-酮，其CAS号为20554-84-1。它是一种具有α-亚甲基-γ-内酯特征结构的倍半萜内酯，分子式为C15H20O3，分子量为248.3220。其核心结构包含一个十元环，环上融合了一个α,β-不饱和内酯环和一个环氧化基团，以及一个外环亚甲基。这种独特的α-亚甲基-γ-内酯结构是其与生物大分子（如蛋白质中的巯基）发生迈克尔加成反应的关键药效团，是其发挥多种生物活性的化学基础。

从理化性质分析，小白菊内酯的脂水分配系数（LogP）为2.4704，表明其具有适度的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜。其拓扑极性表面积（TPSA）为38.8300 Ų，相对较小，进一步提示其具有良好的膜渗透性。水溶性数据（约0.43 mg/mL）显示其属于微溶至难溶化合物，这在一定程度上限制了其口服生物利用度，是制剂开发中需要克服的关键问题。值得注意的是，其血脑屏障透过性预测为“高”，这对于其作用于中枢神经系统靶点以发挥抗偏头痛效应至关重要。在安全性初步筛选中，其对hERG钾通道无显著抑制作用（hERG抑制：否），提示其潜在的心脏毒性风险较低。Ames试验结果为0.6，表明在该测试体系下无明显的致突变性，为其进一步开发提供了初步的安全性支持。

植物来源与提取方法

小白菊内酯主要来源于菊科匹菊属植物短舌匹菊，俗称小白菊。该植物在欧洲传统医学中已有数百年历史，常用于治疗发热、关节炎及头痛。小白菊内酯是其主要活性成分之一，在叶片和花序中含量相对较高，但其含量受植物品种、生长环境、采收季节和部位等因素影响显著。

从植物材料中提取小白菊内酯通常采用有机溶剂萃取法。常用溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇或甲醇。经典流程为：将干燥粉碎的小白菊地上部分用适当溶剂进行冷浸或热回流提取，浓缩后得到粗提物。随后利用色谱技术进行分离纯化，如硅胶柱层析、高效液相色谱等，以获取高纯度的小白菊内酯。随着技术进步，超临界CO2萃取等绿色提取方法也被应用，该方法具有选择性高、无溶剂残留、利于保护热不稳定成分等优点。为了确保原料的稳定供应和质量可控，植物细胞培养和化学合成研究也在进行中。已有研究探索了通过全合成或半合成途径制备小白菊内酯及其衍生物，旨在解决天然来源有限、含量波动大的问题，并为结构修饰以优化其成药性提供物质基础。

药理活性研究

小白菊内酯的药理活性研究广泛，其核心在于强大的抗炎与免疫调节作用，而这与偏头痛的神经源性炎症病理过程密切相关。在抗偏头痛领域，其药理活性主要体现在以下几个方面：

1. 镇痛与抗伤害感受作用：多项临床前研究表明，小白菊内酯在多种疼痛模型中均表现出镇痛效果。在硝酸甘油诱导的偏头痛大鼠模型中，小白菊内酯能显著减少头痛相关行为，如挠头次数，并降低三叉神经颈髓复合体中c-Fos蛋白（神经元激活标志物）的表达。其镇痛作用不依赖于阿片受体，提示其具有不同的作用机制。

2. 抑制神经源性炎症：偏头痛发作与三叉神经血管系统激活导致的神经肽（如降钙素基因相关肽、P物质）释放密切相关，这些神经肽引起硬脑膜血管扩张、血浆蛋白外渗，即神经源性炎症。小白菊内酯能有效抑制由炎症刺激或电刺激引起的CGRP和P物质从感觉神经末梢的释放，从而减轻血管扩张和血浆外渗。

3. 调节脑血管功能：小白菊内酯对脑血管具有双重调节作用。一方面，它能拮抗某些血管收缩物质的作用；另一方面，更重要的是，它能抑制由CGRP等引起的血管过度舒张，有助于维持脑血管张力的稳定，而这正是偏头痛病理中的重要环节。

4. 中枢神经系统调节：鉴于其良好的血脑屏障透过性，小白菊内酯可直接作用于中枢神经系统。研究表明，它能影响脑干中缝核等疼痛调制中枢的活性，调节下行抑制系统，从而提升痛阈。

这些广泛的药理活性共同构成了小白菊内酯抗偏头痛效应的基础，而其背后的分子机制则涉及对多个关键靶点的精准调控。

作用机制与分子靶点

小白菊内酯的抗偏头痛作用并非通过单一途径实现，而是通过作用于疼痛感知、神经递质传递和神经源性炎症等多个环节的分子靶点，形成多靶点协同的网络药理效应。

1. 瞬时受体电位通道的调控：

   • TRPV1通道：TRPV1是重要的伤害性热感受器，可被辣椒素、热及质子激活，在偏头痛病理中参与疼痛信号的启动和敏化。小白菊内酯被证实是TRPV1的有效拮抗剂，能抑制其通道活性，从而减少钙离子内流和后续的神经肽释放，阻断疼痛信号的上传。
   • TRPA1通道：TRPA1被称为“化学应激感受器”，可被多种外源性和内源性刺激物激活，与偏头痛的触发密切相关。研究表明，小白菊内酯也能抑制TRPA1通道的活性。通过同时抑制TRPV1和TRPA1，小白菊内酯能广泛地抑制由环境或体内化学因素引发的伤害性信号传导。

2. 神经递质系统的调节：

   • 5-羟色胺转运体：5-羟色胺系统在偏头痛发病中扮演复杂角色。小白菊内酯能抑制5-羟色胺转运体，减少突触间隙中5-羟色胺的再摄取，从而提高突触间隙5-羟色胺水平。这有助于激活抑制性5-HT1A/1B/1D受体，促进血管收缩并抑制三叉神经疼痛信号的传递，其作用机制与曲坦类药物有部分相似之处，但可能更具多靶点协同优势。
   • 5-HT1A受体：除了影响递质水平，研究也提示小白菊内酯可能对5-HT1A受体有调节作用，进一步影响中枢疼痛调制通路。

3. 电压门控钠通道的调节：

   • SCN1A：该基因编码电压门控钠通道Nav1.1的α亚基。神经元兴奋性的异常增高是偏头痛发生的重要机制。小白菊内酯可能通过调节钠通道功能（尤其是影响表达SCN1A的抑制性中间神经元），间接稳定神经元膜电位，降低神经元的过度兴奋性和疼痛信号的发放频率。

4. 关键神经肽的抑制：

   • CGRP及其前体CALCA：降钙素基因相关肽是目前抗偏头痛药物研发的最核心靶点之一。小白菊内酯能显著抑制CGRP的合成（通过影响其基因CALCA的表达）和释放。其作用上游与抑制NF-κB通路密切相关。NF-κB是调控多种炎症因子和疼痛介质表达的关键转录因子。小白菊内酯通过其α-亚甲基-γ-内酯结构与NF-κB信号通路中的关键蛋白（如IKK或p65亚基）上的巯基共价结合，抑制IKK活性，阻止IκBα的降解和p65的核转位，从而在转录水平上抑制CGRP、TNF-α、IL-1β等炎症介质的表达。

5. 组蛋白去乙酰化酶的抑制：

   • HDAC1：表观遗传调控在慢性疼痛和炎症中日益受到重视。小白菊内酯被鉴定为HDAC1的选择性抑制剂。抑制HDAC1可增加组蛋白乙酰化水平，开放染色质结构，进而调控一系列基因的表达。这种选择性抑制可能有助于其发挥神经保护和抗炎作用，同时避免广谱HDAC抑制剂带来的严重副作用。

综上所述，小白菊内酯通过拮抗TRPV1/TRPA1通道、抑制SERT、调节钠通道功能、抑制NF-κB-CGRP轴以及选择性抑制HDAC1等多重机制，从外周和中枢多个层面干预偏头痛的病理进程，体现了天然产物多靶点、多途径作用的独特魅力。

成药性评价与药代动力学

尽管小白菊内酯在药理活性上展现出巨大潜力，但其成药性，特别是药代动力学性质，是其向临床药物转化的主要挑战。

药代动力学特征：小白菊内酯口服生物利用度普遍较低，这主要归因于其较差的水溶性和在胃肠道及肝脏的首过代谢。动物研究表明，其口服后吸收迅速但不完全，血浆蛋白结合率较高，分布容积较大，能较快分布到各组织，包括穿越血脑屏障进入中枢神经系统，这与其预测的高BBB透过性一致。小白菊内酯在体内代谢迅速，主要通过肝脏细胞色素P450酶系（如CYP3A4、CYP2C9等）进行氧化代谢，其α-亚甲基-γ-内酯结构也易与谷胱甘肽结合发生Ⅱ相结合反应。其主要代谢产物为去羟基化、环氧化物开环及谷胱甘肽结合物等。原形药物及其代谢物主要经肾脏和胆汁排泄，半衰期相对较短。

成药性挑战与优化策略：
1. 溶解度与生物利用度：低水溶性是限制其口服吸收的关键。目前的研究策略包括：制剂技术（如制成纳米晶体、脂质体、胶束、环糊精包合物等，以提高溶解度和稳定性）；前药设计（通过化学修饰引入亲水基团或可酶解基团，在体内释放原药）；结构修饰（在保留药效团的前提下，合成水溶性或代谢稳定性更佳的衍生物或类似物）。
2. 代谢稳定性：针对其快速代谢的特点，可通过结构修饰阻断易代谢位点（如对环氧化物或双键进行修饰），或与CYP酶抑制剂联合给药，但需谨慎评估药物相互作用风险。
3. 选择性递送：利用纳米靶向递送系统，将药物定向递送至炎症部位或三叉神经节，可提高局部药物浓度，增强疗效的同时降低全身暴露带来的潜在副作用。

目前，已有部分小白菊内酯衍生物（如二甲基氨基小白菊内酯）进入临床前或早期临床研究阶段，其在改善溶解性和代谢稳定性方面显示出一定进展。

临床应用前景与展望

小白菊内酯作为一种多靶点抗偏头痛先导化合物，其临床应用前景广阔，但也面临诸多挑战。

潜在应用方向：
1. 急性偏头痛治疗：基于其快速抑制神经肽释放和拮抗伤害性离子通道的作用，开发速释制剂用于急性期治疗，可能为对曲坦类不耐受或无效的患者提供新选择。
2. 偏头痛预防性治疗：其抗炎、调节神经兴奋性和表观遗传的作用机制，更适合用于偏头痛的预防。开发长效缓释制剂，可能有助于减少发作频率和严重程度。
3. 慢性偏头痛与药物过量性头痛：其多靶点作用可能对复杂的慢性偏头痛和药物过量性头痛有独特益处，通过调节中枢敏化等机制发挥治疗作用。
4. 合并症治疗：偏头痛常与焦虑、抑郁共病。小白菊内酯对SERT的抑制及潜在的神经保护作用，提示其可能对偏头痛及其情绪共病均有改善作用。

面临的挑战：
1. 成药性优化：如前所述，提高口服生物利用度和代谢稳定性是首要技术难关。
2. 疗效与安全性的临床验证：需要设计严谨的随机对照临床试验，明确其在人体中的有效剂量、起效时间、疗效持续时间以及长期使用的安全性。
3. 知识产权与标准化：作为天然产物，其化合物专利可能面临挑战。需要建立从原料到成品的全过程质量控制标准。
4. 作用机制的深度解析：仍需进一步阐明其多个靶点之间的相互作用网络，以及其在人体偏头痛病理中的确切主导机制。

未来展望：未来的研究将集中于：① 通过合理的药物化学策略，系统性地合成和筛选一系列小白菊内酯衍生物，以期获得成药性更优的候选药物；② 利用现代制剂学技术，开发新型递药系统，突破其理化性质限制；③ 开展从临床前到临床的转化研究，特别是探索其在不同亚型偏头痛患者中的疗效生物标志物；④ 拓展其在中枢神经系统其他疾病（如神经病理性疼痛、神经炎症性疾病）中的应用潜力。小白菊内酯的研究范式，也为从传统草药中发现具有多靶点治疗特性的现代药物提供了经典案例。

结语

小白菊内酯，这一源自传统草药小白菊的倍半萜内酯，凭借其独特的化学结构和多靶点药理作用机制，在抗偏头痛药物研发领域展现出显著的优势和潜力。它不仅能有效拮抗TRPV1/TRPA1等伤害性感受通道，抑制SERT功能，调节神经元兴奋性，更能通过抑制NF-κB通路和选择性抑制HDAC1，从转录和表观遗传层面抑制CGRP等关键疼痛介质的产生，从而在外周和中枢多个层面干预偏头痛的复杂病理网络。尽管其较差的溶解度和快速的体内代谢构成了其向成药转化的主要瓶颈，但通过药物化学修饰、新型制剂技术和靶向递送策略的不断进步，这些挑战正被逐步攻克。从传统经验到现代科学验证，小白菊内酯的研究历程体现了天然产物在创新药物发现中的持久生命力。随着对其作用机制更深入的理解和成药性技术的持续突破，小白菊内酯及其优化衍生物有望在未来为偏头痛患者，特别是对现有疗法应答不佳的患者，提供一种新型、多效、安全的治疗选择，并可能为其他神经血管性疾病和慢性疼痛的治疗开辟新路径。