木香烃内酯

产品名称: 木香烃内酯
英文名: Costunolide
中文别名: 木香内酯
英文别名:
Cas 号: 553-21-9
产品编码:BP0401
分子式: C₁₅H₂₀O₂
分子量: 232.323
来源: costus root (Saussurea lappa), Artemisia balchanorum, Talauma ovata, Talauma mexicana, Liriodendron tulipifera, Frullania tamarischii, Frullania nisquallensis, Michelia spp., Magnolia grandiflora, Magnolia sieboldii, Gochnatia foliosa, Chrysa
物理性状: Cryst.
化合物类型: 倍半萜类(Sesquiterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级至公斤级大量需求，详情请咨询。

木香烃内酯作为一种天然倍半萜烯内酯，可抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，诱导其自噬和凋亡，并且降低肿瘤细胞对化疗药物的耐药性，还可协同阿霉素发挥更好的治疗效果。目前已有研究证实木香烃内酯可以逆转奥西替尼和阿霉素的耐药性，是否可以逆转其他药物的耐药性，还需要更多研究。还有，木香烃内酯与阿霉素联合用药可增强对肿瘤的治疗效果，是否还能与其他化疗药物联合应用以发挥更好的治疗效果，也有待进一步验证。总的来说，木香烃内酯是一种有前景的肿瘤治疗药物，未来的体内和临床试验都可将木香烃内酯纳入肿瘤的阿霉素治疗计划，并且木香烃内酯还具有作为Akt抑制剂和自噬抑制剂治疗癌症的潜力，进一步研究其临床使用的疗效可使其更大程度地发挥抗肿瘤作用，以改善肿瘤患者的生存和生活质量。

木香烃内酯的HPLC图谱

木香烃内酯的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是创新药物发现的重要宝库，其中倍半萜内酯类化合物因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。木香烃内酯（Costunolide， CAS号：553-21-9），作为一种典型的愈创木烷型倍半萜内酯，是菊科等多种植物中重要的活性成分。自其结构被阐明以来，大量研究揭示了其多方面的药理潜力，包括抗氧化、抗炎、抗过敏、神经保护以及尤为突出的抗肿瘤活性。特别是在乳腺癌研究中，木香烃内酯展现出诱导细胞周期阻滞和凋亡的能力，使其成为潜在的抗癌候选分子。此外，其作用机制涉及对核因子-κB（NF-κB）、信号转导与转录激活因子3（STAT3）等关键炎症与肿瘤相关信号通路的调控，体现了多靶点作用的特性。本文旨在系统综述木香烃内酯的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及其临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和药物开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

木香烃内酯的化学名为 (3aS,6E,10E,11aR)-6,10-二甲基-3-亚甲基-3a,4,5,8,9,11a-六氢环癸并[b]呋喃-2(3H)-酮，分子式为 C₁₅H₂₀O₂，分子量为 232.3230 g/mol。其核心结构是一个十元环（环癸烷）与一个α-亚甲基-γ-内酯环稠合而成，属于愈创木烷型倍半萜。结构中包含一个α,β-不饱和羰基（α-亚甲基-γ-内酯）和一个环外亚甲基，这两个基团被认为是其发挥多种生物活性（尤其是抗炎和抗肿瘤活性）的关键药效团。α-亚甲基-γ-内酯能够作为迈克尔反应受体，与生物大分子（如蛋白质）中的亲核基团（如巯基）发生共价结合，从而影响靶蛋白功能。

从理化性质来看，木香烃内酯的脂水分配系数（LogP）为3.2249，表明其具有较好的亲脂性。其拓扑极性表面积（TPSA）较低，为26.3000 Ų。水溶性较差，约为0.1664 mg/mL。这些参数共同决定了其良好的膜渗透性。根据预测模型，木香烃内酯具有较高的血脑屏障透过能力，这为其潜在的神经保护或中枢神经系统相关疾病的治疗应用提供了理论基础。安全性初步预测显示，其对hERG钾通道无显著抑制风险（hERG抑制：否），且Ames试验预测值为0.0，提示其潜在的致突变风险较低。然而，这些计算预测仍需通过实验进一步验证。

植物来源与提取方法

木香烃内酯广泛存在于菊科植物中，是其重要的次生代谢产物和生物活性标志物。
主要植物来源包括：
1. 云木香：菊科风毛菊属植物 Saussurea costus (syn. Saussurea lappa) 的干燥根，是木香烃内酯最经典和丰富的来源，中药“木香”即来源于此。
2. 广木香：菊科旋覆花属植物 Inula racemosa 的根。
3. 白术：菊科苍术属植物 Atractylodes macrocephala 的根茎。
4. 其他植物：在多种菊科植物如 Magnolia spp.、Laurus nobilis（月桂）以及一些伞形科植物中也有发现。

提取与分离方法：
传统提取方法主要采用有机溶剂萃取法。将植物原料（通常是干燥的根或根茎）粉碎后，用甲醇、乙醇、乙酸乙酯或二氯甲烷等溶剂进行回流提取或冷浸提取。粗提物经减压浓缩后，利用硅胶柱层析进行初步分离，以不同极性的溶剂系统（如石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱）进行洗脱。由于木香烃内酯在紫外区有特征吸收，可通过薄层色谱（TLC）或高效液相色谱（HPLC）进行追踪和检测。进一步的纯化常采用制备型HPLC或重结晶法，以获得高纯度的单体化合物。

近年来，一些绿色提取技术也被探索用于木香烃内酯的提取，如超临界二氧化碳流体萃取（SFE-CO₂）。该方法利用二氧化碳在超临界状态下的特殊性质，具有提取效率高、无有机溶剂残留、操作温度较低有利于保护热不稳定成分等优点，是未来规模化制备的潜在方向。

药理活性研究

大量的体内外药理研究证实，木香烃内酯具有广泛且显著的生物活性。

1. 抗炎与抗过敏活性：木香烃内酯是研究最为深入的活性之一。在多种急慢性炎症模型（如脂多糖诱导的巨噬细胞炎症模型、角叉菜胶诱导的大鼠足爪肿胀模型、小鼠耳肿胀模型）中，木香烃内酯能有效抑制炎症介质的产生和释放。它还能抑制肥大细胞脱颗粒，减轻过敏反应。

2. 抗肿瘤活性：木香烃内酯对多种癌细胞系表现出生长抑制和促凋亡作用，尤其在对乳腺癌的研究中最为系统。它能诱导乳腺癌细胞（如MCF-7, MDA-MB-231）发生G2/M期细胞周期阻滞，并通过线粒体途径和死亡受体途径激活Caspase级联反应，诱导细胞凋亡。此外，其对白血病、肺癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌和神经母细胞瘤等也显示出抗癌潜力。其作用不仅限于直接杀伤癌细胞，还包括抑制肿瘤细胞侵袭、迁移和血管生成。

3. 神经保护活性：凭借其良好的血脑屏障透过性和抗炎、抗氧化特性，木香烃内酯在神经退行性疾病模型中展现出保护作用。研究报道，它能改善β-淀粉样蛋白诱导的神经毒性，减轻小胶质细胞介导的神经炎症，在阿尔茨海默病和帕金森病的动物模型中表现出改善认知和运动功能的效果。

4. 其他活性：

   • 骨重塑调节：通过抑制破骨细胞分化和功能，同时可能促进成骨细胞活性，对骨质疏松等骨代谢疾病有潜在治疗价值。
   • 抗糖尿病：在糖尿病动物模型中，木香烃内酯能改善胰岛素抵抗，降低血糖水平，其机制与抗炎和调节代谢通路有关。
   • 促进毛发生长：通过刺激毛囊真皮乳头细胞，延长毛发生长期，具有开发为生发药物的潜力。
   • 保肝作用：对四氯化碳、对乙酰氨基酚等引起的化学性肝损伤具有保护作用。

作用机制与分子靶点

木香烃内酯的药理作用，尤其是抗炎和抗肿瘤作用，主要通过干预多个关键细胞信号通路实现，其作用具有多靶点特征。

核心信号通路与靶点：
1. NF-κB 通路：这是木香烃内酯最经典的作用靶点。在静息状态下，NF-κB（主要由p65/RELA和p50亚基组成）与抑制蛋白IκB结合存在于细胞质中。在炎症因子（如TNF-α）或LPS刺激下，IκB激酶复合物（IKK，包含IKKα、IKKβ/IKBKB和IKKγ）被激活，磷酸化并降解IκB，使NF-κB入核启动靶基因转录。木香烃内酯能够直接或间接抑制IKKβ（IKBKB）的活性，阻止IκB的磷酸化降解，从而阻断NF-κB的核转位。这导致下游一系列促炎因子（如TNF-α、IL-6）、炎症酶（如诱导型一氧化氮合酶NOS2、环氧合酶-2 COX-2/PTGS2）和抗凋亡蛋白的表达受到抑制。

1. STAT3 通路：STAT3是另一个重要的炎症和肿瘤相关转录因子。细胞因子（如IL-6）与其受体结合后，激活JAK激酶，使STAT3磷酸化（p-STAT3），形成二聚体转入细胞核调控基因表达。木香烃内酯能抑制STAT3的磷酸化及其DNA结合活性，从而下调其下游的细胞周期蛋白（如Cyclin D1）和抗凋亡蛋白（如Bcl-2, Survivin）的表达，这与其诱导细胞周期阻滞和凋亡密切相关。

2. NLRP3炎症小体通路：在炎症反应中，木香烃内酯被证实可以抑制NLRP3炎症小体的组装和激活，减少Caspase-1（CASP1）的切割活化，进而抑制白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18的成熟与释放。

3. 离子通道调节：研究显示木香烃内酯是瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）和锚定蛋白亚型1（TRPA1）的激动剂。激活这些通道可能参与其初始的感官效应（如刺激性），但同时也可能触发下游的脱敏作用或释放具有保护作用的神经肽，在复杂炎症环境中发挥调节作用。

4. 活性氧（ROS）与线粒体途径：木香烃内酯能诱导癌细胞产生活性氧（ROS），导致线粒体膜电位下降，细胞色素C释放，进而激活Caspase-9和Caspase-3，诱发内在凋亡途径。

作用特点：木香烃内酯的α-亚甲基-γ-内酯基团可作为亲电体，与上述通路中关键蛋白（如IKKβ、STAT3、p65等）的特定半胱氨酸残基发生迈克尔加成反应，共价修饰并改变其功能，这是其发挥多靶点抑制作用的分子基础。

成药性评价与药代动力学

尽管木香烃内酯药理活性显著，但其作为药物候选分子的成药性仍需全面评估。

药代动力学研究：
现有的临床前药代动力学研究相对有限。动物实验（主要在大鼠中进行）表明，木香烃内酯口服后吸收迅速但不完全，绝对生物利用度较低，这可能与其较差的水溶性和首过效应有关。其在体内分布广泛，由于其高脂溶性和血脑屏障透过性，可在脑组织中检测到。木香烃内酯在体内主要通过肝脏代谢，涉及细胞色素P450酶系（如CYP3A4）的氧化反应以及谷胱甘肽（GSH）的结合反应（与其α-亚甲基-γ-内酯基团发生迈克尔加成）。其主要经尿液和粪便排泄。半衰期相对较短，提示可能需要频繁给药或剂型改良以维持有效血药浓度。

成药性挑战与优化策略：
1. 水溶性与生物利用度：低水溶性和低口服生物利用度是其主要瓶颈。策略包括：剂型改良（如制成纳米晶体、脂质体、固体分散体、环糊精包合物）；前药设计：通过化学修饰其羟基或内酯环，制备水溶性更好的前药，在体内酶解释放原药。
2. 化学稳定性：α-亚甲基-γ-内酯结构在碱性或亲核环境下可能不稳定。
3. 选择性/毒性：虽然其多靶点特性是优势，但与非靶蛋白（尤其是含有活性半胱氨酸的蛋白）的非特异性结合也可能带来潜在的脱靶毒副作用。需要更深入的安全性评价。
4. 结构优化：基于其药效团，进行系统的构效关系研究，旨在提高活性、选择性和药代性质。例如，修饰内酯环或十元环上的取代基，可能获得活性更优、毒性更低的衍生物。

临床应用前景与展望

木香烃内酯从实验室研究走向临床转化，前景广阔但道路曲折。

潜在临床应用方向：
1. 肿瘤辅助治疗与化学预防：作为天然来源的多靶点抗癌剂，可与常规化疗药物联用，增强疗效、降低耐药性或减轻副作用。其抗炎特性也使其在肿瘤化学预防（特别是炎症相关癌症）领域具有价值。
2. 炎症性疾病治疗：可用于治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病、哮喘、过敏性皮炎等慢性炎症性疾病。其局部外用制剂（如乳膏）治疗皮肤炎症和促进伤口愈合是可能的开发方向。
3. 神经退行性疾病：基于其神经保护、抗神经炎症和良好的BBB穿透性，是开发阿尔茨海默病、帕金森病等疾病治疗药物的有潜力的先导化合物。
4. 骨科与代谢性疾病：在骨质疏松和糖尿病及其并发症的治疗中具有探索价值。
5. 化妆品与功能性产品：其促进毛发生长和抗氧化活性，可用于开发防脱发洗发水、抗衰老护肤品等。

未来研究重点与展望：
1. 深入机制探索：利用化学生物学手段（如基于活性的蛋白分析探针）系统鉴定其在细胞内的直接作用靶点蛋白网络，阐明其多效性的精确分子基础。
2. 系统成药性优化：加强药代动力学、毒理学和安全性评价的系统研究。通过现代药剂学技术和前药策略，切实解决其生物利用度问题。
3. 衍生物开发与构效关系：合成一系列结构类似物，进行系统的构效关系分析，寻找活性更强、毒性更低、药代性质更优的候选分子。
4. 临床前与临床研究：在更接近人类疾病的动物模型（如人源肿瘤异种移植模型、转基因神经疾病模型）中验证其疗效，并最终推动高质量的临床试验开展。
5. 多组学整合研究：结合转录组学、蛋白质组学、代谢组学等技术，全面评估木香烃内酯对生物系统的整体影响。

结语

木香烃内酯作为一种结构独特的天然倍半萜内酯，凭借其广泛的药理活性和明确的多靶点作用机制，已成为天然产物药理学研究中的一个明星分子。从抗炎、抗肿瘤到神经保护，其展现出的治疗潜力跨越了多个重大疾病领域。其核心药效团α-亚甲基-γ-内酯与关键信号蛋白的共价相互作用，是其发挥生物学效应的化学基础。然而，其固有的成药性缺陷，如溶解性差、生物利用度低等，是制约其向临床应用转化的主要障碍。未来的研究应聚焦于通过多学科交叉策略——包括药物化学、药剂学、药理学和临床医学——对其进行系统性优化和评估。深入探索其精确的靶点图谱和体内命运，将有助于将其从一种有潜力的“先导化合物”转化为真正的“候选药物”，最终为人类健康事业贡献来自传统药用植物的现代智慧。木香烃内酯的研究历程，正是天然产物在创新药物发现中持续焕发生机的一个生动例证。