盐酸甜菜碱

英文名: Betaine hydrochloride
中文别名:
英文别名: Lycine hydrochloride; Achyin; Acidin; Acinorm; Acipepsol; Aciventral forte; Euacid; Muriat; Pepsacid; Pluchine
Cas 号: 590-46-5
产品编码：BP0267
分子式: C₅H₁₁ClNO₂-
分子量: 152.599
来源:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。


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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）及其进展形式非酒精性脂肪性肝炎（NASH），已成为全球范围内最常见的慢性肝病，与肥胖、2型糖尿病和代谢综合征的流行密切相关。其病理生理过程涉及肝脏脂质过度蓄积、胰岛素抵抗、氧化应激及炎症反应等多重因素，目前尚缺乏公认的有效治疗药物。在这一背景下，寻找能够干预肝脏脂质代谢关键环节、安全有效的天然活性分子，成为药理学研究的重要方向。盐酸甜菜碱（Betaine hydrochloride, CAS: 590-46-5），作为一种广泛存在于动植物体内的天然季铵盐生物碱，因其独特的“活性甲基供体”功能，在调节同型半胱氨酸代谢、维持细胞正常甲基化状态方面备受关注。近年来，大量临床前及临床研究揭示，盐酸甜菜碱在改善肝脏脂质代谢紊乱、减轻肝脏脂肪变性及炎症方面展现出显著潜力，其作用机制与调控固醇调节元件结合蛋白1（SREBF1）、过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARA）、肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）等NAFLD关键靶点密切相关。本文旨在系统综述盐酸甜菜碱的化学特性、药理活性，深入剖析其针对NAFLD的多靶点作用机制，并对其成药性及临床应用前景进行综合评价，以期为该天然产物的深度开发与利用提供科学依据。

化学结构与理化性质

盐酸甜菜碱，化学名称为三甲基甘氨酸盐酸盐，分子式为C5H11NO2·HCl，分子量为117.1480。其化学结构由三个甲基（-CH3）与一个氮原子（N⁺）结合形成的季铵阳离子（三甲基甘氨酸，即甜菜碱）与一个氯离子（Cl⁻）通过离子键结合而成。这种结构使其具有极强的极性和亲水性。

基于其结构，盐酸甜菜碱呈现出典型的季铵盐特性。其脂水分配系数（LogP）为-2.9472，表明其具有高度的亲水性和极低的脂溶性。拓扑极性表面积（TPSA）为40.1300 Ų，进一步印证了其良好的极性。这些性质决定了其优异的水溶性，实验值高达54.8810 mg/mL，使其易于在生物体液中溶解和分布。然而，高度的极性和亲水性也限制了其穿透脂质双分子层的能力，导致其血脑屏障（BBB）透过性低，这在一定程度上限制了其对中枢神经系统疾病的潜在应用，但也降低了中枢神经副作用的风险。在安全性方面，盐酸甜菜碱表现出良好的特性。其hERG通道抑制实验结果为阴性，提示其引起心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险较低。Ames试验结果为0.9（通常认为>1.5为潜在致突变性），表明其在标准测试条件下无明显的致突变性，为其长期使用的安全性提供了初步支持。

植物来源与提取方法

甜菜碱（Betaine）在自然界中分布广泛，是许多生物体内重要的渗透调节物质和甲基供体。其名称源于甜菜（Beta vulgaris），因最初从甜菜糖蜜中大量发现而得名。除甜菜外，菠菜、藜麦、小麦麸皮、虾、蟹等动植物均是甜菜碱的丰富来源。在这些生物体内，甜菜碱通常以游离形式存在，而非盐酸盐形式。

工业生产盐酸甜菜碱主要采用化学合成法，因其工艺成熟、成本低廉、纯度高。最常用的方法是以氯乙酸和三甲胺为原料，在水溶液中进行亲核取代反应，生成甜菜碱（三甲基甘氨酸），再经盐酸酸化、浓缩、结晶等步骤制得盐酸甜菜碱。此工艺路线简短，收率高，适合大规模生产。

从天然植物中提取甜菜碱（可后续转化为盐酸盐）也是可行的途径，但多作为高附加值产品的制备方法。常见的提取工艺包括：水或醇水溶液浸提法，利用甜菜碱良好的水溶性将其从植物组织中浸出；离子交换色谱法，利用甜菜碱为两性离子的特性，通过阳离子或阴离子交换树脂进行选择性吸附与洗脱，实现纯化；以及膜分离技术等。天然提取法虽然更符合“天然产物”的概念，但受原料含量、提取效率及成本限制，目前主要用于研究或特定高端产品领域，大规模商品化仍以合成法为主。

药理活性研究

盐酸甜菜碱的药理活性研究，尤其在代谢性疾病领域，已积累了丰富的证据，其核心活性围绕“甲基供体”功能展开，并延伸至肝脏保护、脂质代谢调节等多个方面。

1. 肝脏保护与抗脂肪变性作用： 这是盐酸甜菜碱最受关注的药理活性。大量动物模型研究证实，补充盐酸甜菜碱能显著减轻高脂饮食、蛋氨酸-胆碱缺乏（MCD）饮食或果糖诱导的NAFLD/NASH模型小鼠或大鼠的肝脏脂肪堆积、气球样变和炎症浸润。临床研究也观察到类似效果。例如，在NAFLD患者中进行的随机对照试验发现，口服盐酸甜菜碱（通常剂量为每日2-4克）治疗数月后，患者血清肝酶（ALT、AST）水平显著下降，肝脏脂肪含量（通过磁共振波谱或超声评估）减少，胰岛素敏感性得到改善。

2. 调节脂质代谢： 盐酸甜菜碱能够影响全身及肝脏的脂质代谢谱。它可降低NAFLD模型动物和患者血清中的甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，同时可能升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。在肝脏内，它能抑制脂肪的从头合成，并促进脂肪酸的氧化，从而逆转脂质代谢失衡。

3. 降低同型半胱氨酸水平： 作为关键的甲基供体，盐酸甜菜碱通过甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶（BHMT）途径，将同型半胱氨酸（Hcy）重新甲基化为甲硫氨酸。高同型半胱氨酸血症是心血管疾病和NAFLD的独立危险因素。补充盐酸甜菜碱能有效降低血浆Hcy浓度，这不仅有助于心血管保护，其改善甲基化状态的作用本身也对肝脏代谢具有积极影响。

4. 抗氧化与抗炎作用： 盐酸甜菜碱能增强肝脏的抗氧化防御能力，提高谷胱甘肽（GSH）水平，降低丙二醛（MDA）等脂质过氧化产物，减轻氧化应激。同时，它还能抑制核因子κB（NF-κB）等炎症信号通路的活化，下调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子的表达，从而缓解肝脏炎症。

5. 其他活性： 研究还提示盐酸甜菜碱具有胃酸补充作用（作为盐酸来源）、渗透保护作用以及对运动性能的潜在提升作用，但这些并非其在NAFLD治疗中的主要药理基础。

作用机制与分子靶点

盐酸甜菜碱改善NAFLD的作用并非通过单一靶点，而是通过其作为甲基供体的核心功能，影响多个相互关联的代谢通路和关键靶点分子，形成一个协同作用的网络。

核心机制：提供活性甲基，重塑甲基化平衡。 盐酸甜菜碱在体内解离出甜菜碱，后者通过BHMT途径，为Hcy再甲基化提供甲基，生成甲硫氨酸。甲硫氨酸进一步转化为S-腺苷甲硫氨酸（SAM），SAM是体内最主要的通用甲基供体，参与DNA、RNA、组蛋白、磷脂及多种蛋白质的甲基化修饰。在NAFLD状态下，常伴有SAM耗竭和甲基化能力下降。补充盐酸甜菜碱可恢复SAM库，维持正常的甲基化模式，从而调控与脂质代谢、炎症反应相关基因的稳定表达。

关键分子靶点与通路调控：

1. 抑制脂肪生成：靶向SREBF1、FASN、ACC1。 固醇调节元件结合蛋白1c（SREBF1c）是调控脂肪酸和甘油三酯合成相关基因表达的关键转录因子。盐酸甜菜碱通过恢复正常的甲基化状态，可能影响SREBF1c基因启动子区的甲基化或通过其他信号（如AMPK激活）抑制其活性和表达。下游的脂肪酸合酶（FASN）和乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）是脂肪酸从头合成的限速酶。盐酸甜菜碱能下调它们的表达和活性，从而减少肝脏内新生脂肪酸的合成。

2. 促进脂肪酸β-氧化：靶向PPARA、CPT1A。 过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARA）是调控脂肪酸氧化基因的核心核受体。盐酸甜菜碱已被证明能激活PPARA信号通路。活化的PPARA上调其靶基因肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）的表达，CPT1A是长链脂肪酸进入线粒体进行β-氧化的限速步骤。通过此途径，盐酸甜菜碱加速了脂肪酸的分解消耗，减少其在肝脏的沉积。

3. 影响脂质转运与储存：靶向MTTP、PNPLA3。 微粒体甘油三酯转移蛋白（MTTP）对于极低密度脂蛋白（VLDL）的组装和分泌至关重要，是肝脏输出甘油三酯的关键蛋白。盐酸甜菜碱可能通过改善内质网功能或直接调控，促进MTTP的活性，增强肝脏脂质外排。另一方面，帕妥脂蛋白3（PNPLA3，又称adiponutrin）的I148M突变是NAFLD/NASH最强的遗传风险因素，该突变蛋白功能异常导致肝细胞内脂滴分解受阻。研究表明，盐酸甜菜碱可能通过影响PNPLA3的定位或功能，或通过整体改善脂代谢环境，间接减轻PNPLA3突变带来的不利影响。

4. 改善胰岛素敏感性与抗炎： 盐酸甜菜碱通过降低肝脏脂质含量、减少脂毒性，间接改善胰岛素信号传导。其抗炎作用与抑制NF-κB通路、降低TNF-α等有关，这可能部分源于其通过甲基化调节对炎症基因表达的调控。

综上所述，盐酸甜菜碱以“甲基供体”为起点，通过多靶点、多通路协同作用，从抑制合成、促进氧化、增强输出等多个层面综合调控肝脏脂质代谢，并辅以抗氧化和抗炎效应，从而有效对抗NAFLD的病理进程。

成药性评价与药代动力学

基于其理化性质和安全数据，盐酸甜菜碱展现出良好的成药性潜力。

药代动力学特征： 盐酸甜菜碱口服后在小肠上部通过主动转运和被动扩散被快速吸收。吸收后，甜菜碱（阳离子形式）广泛分布于全身各组织，包括肝脏、肾脏等。由于其高水溶性和低LogP，其组织分布主要集中于细胞外液和亲水性腔室，不易在脂肪组织中蓄积，血脑屏障透过率低。甜菜碱在体内的代谢主要涉及两个途径：一是通过BHMT途径参与甲基循环，自身被转化为二甲基甘氨酸；二是在肝脏和肾脏中发生缓慢的氧化或去甲基化。其消除半衰期相对较短，主要以原型或代谢物形式经肾脏尿液排出，清除迅速，无明显蓄积风险。

成药性优势分析：
1. 安全性高： 作为内源性物质和食品成分，盐酸甜菜碱具有极高的安全性。长期临床使用和膳食补充剂应用历史证实其耐受性良好。hERG抑制阴性和Ames试验阴性为其心血管安全和遗传毒性安全提供了重要保障。常见副作用轻微，主要与胃酸增加有关，如偶发胃部不适、反酸，可通过调整剂量或随餐服用缓解。
2. 理化性质适宜： 极高的水溶性（>50 mg/mL）确保了其良好的口服生物利用度和制剂开发的便利性，可制成片剂、胶囊、粉剂等多种剂型。
3. 作用机制明确： 其作为甲基供体的核心机制以及针对SREBF1、PPARA等多靶点的调节作用，为治疗NAFLD这类复杂代谢疾病提供了合理的药理学基础。
4. 生产成本低： 成熟的化学合成工艺使其原料成本低廉，有利于作为药物进行大规模生产。

成药性挑战：
1. 生物利用度与剂量： 虽然吸收快，但作为极性分子，其跨膜转运效率可能受限。要达到有效的肝脏药理浓度，通常需要较高的口服剂量（克级），这对制剂规格和患者依从性提出一定要求。
2. 靶向性： 其作用具有全身性，虽对肝脏有显著益处，但如何进一步提高肝脏靶向性，减少对胃酸的可能影响，是制剂工艺可以优化的方向。
3. 临床证据级别： 尽管已有不少阳性临床研究，但大规模、多中心、长期的III期临床试验数据仍有待充实，以最终确证其作为处方药治疗NAFLD/NASH的疗效和安全性。

临床应用前景与展望

盐酸甜菜碱在NAFLD/NASH治疗领域具有广阔的临床应用前景，其发展可能呈现以下趋势：

1. 作为NAFLD/NASH的辅助治疗药物： 鉴于目前尚无FDA或NMPA正式批准用于治疗NASH的特效药，盐酸甜菜碱凭借其明确的肝脏保护作用、良好的安全性和多靶点调节优势，有望成为一线生活方式干预（饮食和运动）基础上的重要辅助治疗选择。尤其适用于伴有高同型半胱氨酸血症、轻度至中度脂肪肝的患者。

2. 联合用药策略的开发： NAFLD/NASH的发病机制复杂，联合用药是未来主流方向。盐酸甜菜碱可与不同作用机制的药物联用，产生协同效应。例如：
* 与胰岛素增敏剂（如吡格列酮）联用，从改善胰岛素抵抗和调节脂代谢双管齐下。
* 与抗氧化/抗炎药物（如水飞蓟素、维生素E）联用，强化肝脏保护。
* 与新型靶向药（如FXR激动剂、ACC抑制剂等）联用，可能降低后者单用时的副作用或提升疗效。

3. 制剂创新与精准递送： 为了克服高剂量需求和可能的胃部刺激，未来研究可开发新型递送系统。例如，肠溶包衣制剂可避免胃内溶解；基于纳米技术或前药策略的肝靶向递送系统，可以提高肝脏药物浓度，降低全身给药剂量，提升治疗指数。

4. 拓展其他适应症： 基于其甲基供体和代谢调节功能，盐酸甜菜碱在心血管疾病（降低Hcy）、酒精性肝病、肌肉代谢与运动医学、神经系统疾病（如某些甲基化相关疾病）等领域的应用价值也值得进一步探索。

5. 深入机制研究与生物标志物开发： 未来研究需更精确地阐明甜菜碱如何通过表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白甲基化）特异性调控SREBF1、PPARA等靶点基因。同时，寻找能够预测盐酸甜菜碱治疗反应的生物标志物（如特定的甲基化谱、基因多态性等），实现个体化精准治疗。

结语

盐酸甜菜碱，这一源自天然、结构简单的季铵盐化合物，在NAFLD/NASH的药理治疗领域正展现出不容忽视的价值。其核心在于作为高效的活性甲基供体，通过重塑肝脏甲基化平衡，进而多靶点、多通路地调控脂质代谢的关键环节——抑制SREBF1介导的脂肪生成、激活PPARA/CPT1A轴促进脂肪酸氧化、增强MTTP参与的脂质外排，并协同发挥抗氧化与抗炎作用。丰富的临床前证据和初步的临床试验结果支持了其改善肝脏脂肪变性、炎症和纤维化的有效性。优异的理化性质、良好的安全性和低廉的生产成本构成了其突出的成药性优势。尽管在生物利用度、靶向性和高级别临床证据方面仍需进一步优化与充实，但盐酸甜菜碱无疑为应对日益严峻的NAFLD/NASH流行提供了一个安全、经济且机制合理的候选药物。未来的研究应聚焦于制剂创新、联合用药方案探索以及基于表观遗传学的精准医疗策略，以期将这一古老的天然分子转化为现代代谢性肝病治疗武器库中的重要一员，造福广大患者。