英文名: Alantolactone
中文别名: 土木香脑
英文别名: Helenine; Alantic anhydride; Alantcamphor
Cas 号: 546-43-0
产品编码：BP0712
分子式: C15H20O2
分子量: 232.323
来源: Inula helenium (elecampane), Inula racemosa, Inula grandis, Inula magnifica, Saussurea lappa, Codonocephalum grande (preferred genus name Inula), Abutilon indicum and other plants
药理药效：驱虫、抗菌作用
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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土木香内酯的HPLC图谱
土木香内酯的核磁图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
26.30
3.61
3.61
0.05
7.72
19.34
高
77.77
4.52
否
是
否
否
有
无
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否
否
否
是
天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类疾病防治史上扮演着不可替代的角色。倍半萜内酯类化合物因其结构多样性和显著的生物活性，一直是药物化学与药理学研究的热点。其中，土木香内酯（Helenine， CAS号：546-43-0）作为一种具有独特萘并呋喃骨架的倍半萜内酯，自被发现以来便因其广泛的药理活性而备受关注。早期研究主要集中于其抗病毒和抗肿瘤潜力，而近年来，随着分子生物学和信号通路研究的深入，其强大的抗炎作用及多靶点调控特性逐渐成为研究前沿。炎症是机体应对损伤或感染的基本病理生理过程，但不受控制的慢性炎症是癌症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病及代谢综合征等多种重大疾病的共同病理基础。因此，寻找高效、多靶点的天然抗炎先导化合物具有重要的科学意义和临床价值。本文旨在系统综述土木香内酯的化学特性、植物来源、药理活性，特别是其抗炎作用的分子机制与靶点网络，并对其成药性及临床应用前景进行评价与展望，以期为该化合物的深度开发提供全面的学术参考。
土木香内酯的化学名称为 3a,5,6,7,8,8a,9,9a-八氢萘并[2,3-b]呋喃-2-酮，其分子式为 C15H20O2，分子量为 232.3230。从结构上看，它属于倍半萜内酯家族，核心骨架是一个稠合的萘并呋喃体系，其中呋喃环与内酯环并合。该分子在5位和8a位各连接一个甲基，并在3位拥有一个关键的亚甲基（=CH2）取代基。这种刚性与柔性相结合的结构，以及内酯环和烯键的存在，是其生物活性的重要结构基础。
在理化性质方面，土木香内酯的脂水分配系数（LogP）为 3.6064，表明其具有较好的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜与疏水性靶点结合。其拓扑极性表面积（TPSA）较低，仅为 26.3000 Ų，进一步印证了其分子极性较小。水溶性数据为 0.0540 mg/mL，属于难溶于水的化合物，这在天然产物中较为常见，也是其制剂开发中需要克服的难点之一。值得关注的是，其预测的血脑屏障透过性为“高”，提示该化合物具有潜在的中枢神经系统疾病治疗应用前景，例如神经炎症相关疾病。此外，初步的成药性风险评估显示，其对hERG钾通道无抑制（hERG抑制：否），且 Ames 试验结果为 0.0，表明其可能不具有心脏毒性和致突变风险，为其安全性评价提供了积极的早期数据。
土木香内酯主要来源于菊科旋覆花属（Inula）及土木香属（Inula helenium L.）植物。土木香（Inula helenium L.）的根茎是其最著名的来源，该植物在传统医学中常用于治疗呼吸道疾病和消化系统疾病。此外，在某些蒿属（Artemisia）植物中也发现有该化合物或其结构类似物的存在。
从植物材料中提取土木香内酯，常采用有机溶剂萃取法。干燥并粉碎的植物根茎通常首先用石油醚或正己烷进行脱脂，随后使用中等极性溶剂如乙酸乙酯、氯仿或甲醇进行反复浸提或回流提取。由于土木香内酯含量相对较低，且植物提取物成分复杂，进一步的分离纯化至关重要。常规的纯化流程包括硅胶柱层析，使用不同比例的石油醚-乙酸乙酯或正己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，根据其极性进行初步分离。随后，可通过制备型薄层层析（PTLC）或高效液相色谱（HPLC，常使用反相C18柱，甲醇-水或乙腈-水为流动相）获得高纯度的单体化合物。现代技术如高速逆流色谱（HSCCC）因其无需固相载体、回收率高的优点，也适用于此类天然产物的分离。提取与分离工艺的优化，旨在提高目标化合物的得率和纯度，是后续药理研究和开发的基础。
土木香内酯展现出多样化的药理活性，其研究已从早期的抗病毒、抗肿瘤扩展到抗炎、免疫调节等多个领域。
1. 抗肿瘤与诱导细胞凋亡活性： 土木香内酯被明确归类为抗肿瘤剂和细胞凋亡诱导剂。研究表明，它对多种人类癌细胞系，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌和白血病细胞等，具有显著的增殖抑制和促凋亡作用。其作用不仅限于细胞毒性，更涉及对细胞周期（如阻滞于G2/M期）的调控。
2. 抗炎活性： 这是当前土木香内酯药理研究的核心焦点。在多种急性和慢性炎症动物模型中，如脂多糖（LPS）诱导的脓毒症、角叉菜胶诱导的足爪肿胀、醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增高以及棉球诱导的肉芽肿模型等，土木香内酯均表现出强大的抗炎效果。它能显著抑制炎症部位的红、肿、热、痛反应，降低炎症介质的水平。
3. 其他活性： 早期文献报道其具有一定的抗病毒（如抗流感病毒）和抗菌活性。此外，其通过调节免疫细胞功能，也显示出免疫调节潜力。
土木香内酯的抗炎作用并非通过单一通路实现，而是构成了一个多靶点、多层次的调控网络，这解释了其强效和广谱的抗炎特性。其关键作用机制与分子靶点如下：
1. 抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路： 这是土木香内酯发挥抗炎作用的核心机制。NF-κB是炎症反应的中枢调节因子。土木香内酯能抑制IKBKB（IκB激酶β），阻止IκB蛋白的磷酸化和降解，从而将NF-κB（主要亚基为RELA/p65）滞留在细胞质中，阻止其核转位。这直接导致下游一系列促炎因子基因转录的抑制，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和诱导型一氧化氮合酶（NOS2）。
2. 抑制STAT3信号通路： 信号转导与转录激活因子3（STAT3）是另一条重要的促炎和促癌通路。土木香内酯能抑制IL-6等细胞因子诱导的STAT3磷酸化（激活）及其核转位，从而阻断其介导的基因表达，在抑制炎症和肿瘤生长中发挥双重作用。
3. 调节炎症小体活性： 炎症小体（如NLRP3）的激活导致 caspase-1（CASP1）的剪切和活化，进而促进白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18的成熟与释放。研究表明，土木香内酯能够抑制NLRP3炎症小体的组装与激活，降低CASP1的活性，减少成熟IL-1β的分泌，这在治疗痛风、2型糖尿病等炎症小体相关疾病中具有重要意义。
4. 抑制环氧合酶-1（PTGS1/COX-1）： 土木香内酯对前列腺素内过氧化物合酶1（COX-1）有抑制作用。COX-1是 constitutive 表达的酶，参与维持生理性前列腺素水平，也在炎症过程中被激活。抑制COX-1有助于减少前列腺素类促炎介质的生成。
5. 调节离子通道： 土木香内酯被报道是瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）和瞬时受体电位锚蛋白亚型1（TRPA1）的调节剂。这两种通道是重要的疼痛和神经性炎症传感器。通过调节这些通道的活性，土木香内酯可能直接参与抗伤害感受和抑制神经源性炎症。
6. 下调促炎介质： 综合上述靶点作用，土木香内酯在细胞和动物模型中能有效降低关键促炎细胞因子（TNF-α, IL-6, IL-1β）和炎症效应酶（NOS2, COX-2）的表达与释放。
综上所述，土木香内酯通过同时作用于NF-κB、STAT3、炎症小体等多个关键炎症信号节点，并调节疼痛感受通道，形成了一个协同的抗炎作用网络，这使其在应对复杂、多因素的慢性炎症性疾病方面具有独特优势。
基于其理化参数和现有研究，对土木香内酯的成药性进行初步评价：
优势：
1. 活性强，多靶点： 作用机制明确，多靶点协同，可能降低耐药风险，对复杂疾病有潜力。
2. 安全性预警较优： 初步预测无hERG抑制和遗传毒性，为后续开发提供了较好的安全性起点。
3. 良好的膜渗透性与BBB穿透性： 适中的LogP值和低TPSA预示其具有良好的口服吸收潜力和血脑屏障穿透能力，为治疗中枢神经系统炎症疾病（如阿尔茨海默病、多发性硬化症）提供了可能。
挑战：
1. 水溶性差： 低水溶性（0.0540 mg/mL）可能严重影响其口服生物利用度及静脉给药剂型开发。
2. 药代动力学数据缺乏： 目前关于土木香内酯的系统药代动力学研究（如吸收、分布、代谢、排泄）报道甚少。其体内代谢途径、主要代谢产物、半衰期、口服生物利用度等关键参数亟待阐明。
3. 潜在的代谢稳定性问题： 作为倍半萜内酯，其结构中的内酯环和烯键可能是代谢酶（如细胞色素P450，酯酶）的作用位点，可能导致体内快速代谢。
4. 制剂难度： 需要借助先进的药物递送技术来改善其溶解性和生物利用度，例如纳米晶体、脂质体、环糊精包合物或固体分散体等。
未来的成药性优化工作应集中于：① 开展系统的临床前药代动力学和毒理学研究；② 利用制剂学手段解决溶解度问题；③ 在保持活性的前提下，通过结构修饰（如合成水溶性前药或类似物）优化其药代性质。
土木香内酯的多靶点抗炎特性为其在多种疾病领域的应用描绘了广阔的前景：
1. 炎症相关疾病：
* 类风湿性关节炎/骨关节炎： 通过抑制NF-κB、STAT3及炎症小体，减少关节滑膜中的TNF-α、IL-6、IL-1β等细胞因子，可能有效缓解炎症和骨破坏。
* 炎症性肠病（IBD）： 其抗炎和免疫调节作用可能对溃疡性结肠炎和克罗恩病有治疗价值。
* 神经炎症性疾病： 凭借其高BBB穿透性，在阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症等疾病的神经炎症调控方面极具潜力。
* 代谢性疾病： 慢性低度炎症是肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝的核心特征。土木香内酯通过抑制炎症小体和相关通路，可能改善胰岛素抵抗和代谢紊乱。
2. 肿瘤治疗： 其诱导凋亡和抑制STAT3/NF-κB这两条促生存、促炎通路的能力，使其可作为化疗辅助剂或用于预防炎症驱动的肿瘤发生。尤其在与慢性炎症密切相关的癌症（如肝癌、结肠癌）中可能有独特效果。
3. 疼痛管理： 通过对TRPV1/TRPA1通道的调节以及强大的抗炎作用，可能开发用于治疗炎性疼痛和神经病理性疼痛的新型镇痛药物。
展望与挑战：
尽管前景光明，但土木香内酯走向临床仍面临一系列挑战：① 深入的作用机制研究： 需要更精确地阐明其与各靶点的直接相互作用模式（如共晶结构），并探索其在免疫微环境中的整体调节作用。② 临床前开发： 必须完成系统的药效学、药代动力学和毒理学评估，明确其治疗窗和潜在毒性。③ 制剂创新： 开发出适合临床给药的稳定、高效制剂是关键步骤。④ 联合治疗策略： 探索其与现有抗炎药或抗癌药的联合应用，可能产生协同效应，降低各自用量和副作用。
未来研究应整合多组学技术、分子模拟和人工智能，深入挖掘其生物学功能，并推动其从天然先导化合物向临床候选药物的转化。
土木香内酯作为一种结构独特的倍半萜内酯类天然产物，凭借其卓越的多靶点抗炎活性、明确的细胞凋亡诱导能力以及良好的血脑屏障穿透潜力，已成为天然产物药理学研究中的一个明星分子。它通过精准干预NF-κB、STAT3、炎症小体等核心炎症信号枢纽，展现出治疗慢性炎症、肿瘤及神经退行性疾病的巨大应用价值。然而，其固有的水溶性差、完整的药代动力学特征不明等成药性瓶颈，是制约其迈向临床应用的主要障碍。未来的研究应致力于在深入解析其分子作用网络的基础上，综合运用药物化学、药剂学和药理学手段，优化其理化与药代性质，推动高质量的临床前与临床研究。土木香内酯的研究历程，再次印证了从传统药用植物中发掘多靶点先导化合物，对于解决复杂疾病治疗难题的重要意义。
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