穗花牡荆苷

英文名: Agnuside
中文别名: 慧花牡荆苷; 穗花牡荆苷
英文别名: Agnoside; Buddlejoside A
Cas 号: 11027-63-7
产品编码：BP125
分子式: C₂₂H₂₆O₁₁
分子量: 466.439
来源: Vitex agnus-castus (agnus castus), Vitex negundo, Vitex trifoliata, Vitex lucens, Buddleja crispa and Rhinanthus spp.

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg,1g；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

穗花牡荆苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要宝库，在人类疾病治疗史上扮演着不可替代的角色。环烯醚萜苷类化合物是一类广泛存在于植物界、具有显著生物活性的次生代谢产物，其结构多样性与丰富的药理活性吸引了药理学家的持续关注。穗花牡荆苷（Agnuside，CAS号：11027-63-7）便是其中一员，它是一种由环烯醚萜苷桃叶珊瑚苷与4-羟基苯甲酸通过酯键连接而成的苯甲酸酯类化合物。该化合物主要存在于多种牡荆属（Vitex）植物中，尤其是传统药用植物穗花牡荆（Vitex agnus-castus L.），其名称亦由此而来。

现代药理学研究表明，穗花牡荆苷展现出多方面的生物活性，核心在于其显著的抗炎与免疫调节作用。它被鉴定为环氧合酶-2（COX-2）抑制剂，能够有效抑制前列腺素E2（PGE2）和白三烯B4（LTB4）等经典促炎介质的产生。更为重要的是，研究揭示其对T细胞介导的免疫反应具有广泛的调节能力，能够影响包括IL-2、TNF-β、IFN-γ、IL-4、IL-10及IL-17在内的多种关键细胞因子的表达谱。基于这些特性，穗花牡荆苷在关节炎、哮喘等炎症性疾病模型中表现出明确的治疗潜力。此外，其促血管生成活性也为缺血性疾病的治疗研究提供了新思路。近年来，随着对动脉粥样硬化等慢性炎症性疾病机制的深入理解，穗花牡荆苷因其可能作用于LOX-1、AMPK、ABCA1等多个相关靶点而备受关注。本文旨在系统综述穗花牡荆苷的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

穗花牡荆苷的化学结构清晰表征了其作为环烯醚萜苷酯的本质。其分子式为C22H26O11，分子量为466.4390。从结构上看，它由一个核心的环烯醚萜苷单元——桃叶珊瑚苷（Aucubin）与一个苯甲酸衍生物单元——4-羟基苯甲酸（p-Hydroxybenzoic acid）通过酯化反应连接而成。具体而言，4-羟基苯甲酸的羧基与桃叶珊瑚苷葡萄糖基上的伯羟基（C6‘-OH）缩合形成酯键，从而构成了这一独特的苯甲酸酯型环烯醚萜苷。

这种结构决定了其特定的理化性质。根据提供的成药性参数，穗花牡荆苷的脂水分配系数（LogP）为-0.3958，表明该化合物具有亲水性，倾向于分配在水相中。其拓扑极性表面积（TPSA）高达175.37 Ų，这主要归因于分子中众多的氧原子（来自糖基、酯键、环醚和羟基），进一步印证了其强极性特征。理论计算的水溶性值为5.5078（单位通常为mg/mL或log mol/L，此处数值提示其具有良好的水溶性），这与其结构中的多个亲水基团（羟基、糖单元）相符。较高的极性和水溶性意味着其在常规有机溶剂中的溶解性可能有限，但在水、甲醇、乙醇等极性溶剂中溶解性较好。

在药物代谢动力学相关性质方面，初步预测显示穗花牡荆苷透过血脑屏障的能力较低，这主要受限于其较大的极性和分子量。这提示其中枢神经系统相关副作用风险可能较小，但也限制了其对中枢靶点的直接作用。此外，其hERG抑制风险预测为“否”，表明其潜在的心脏毒性（如诱发长QT综合征）风险较低。Ames试验预测值为0.0，提示其可能无致突变性，具有较好的遗传毒性安全前景。这些初步的成药性参数为后续的开发提供了有益参考。

植物来源与提取方法

穗花牡荆苷主要分布于唇形科（Lamiaceae）牡荆属（Vitex）植物中。其命名来源植物——穗花牡荆（Vitex agnus-castus L.），又称贞洁树，是其中最著名的来源。该植物在地中海地区及中亚有悠久药用历史，传统上用于治疗妇科疾病、神经系统紊乱和炎症。除了穗花牡荆，该化合物也在同属其他植物中被检测到，如黄荆（Vitex negundo）、蔓荆（Vitex trifolia）等，这些植物在亚洲传统医学体系中亦广泛应用。

从植物材料中提取穗花牡荆苷，通常遵循天然产物化学的常规流程。首先需要采集植物的药用部位，常见为果实、叶子或全草，并经干燥、粉碎预处理。提取方法多采用溶剂提取法：
1. 溶剂选择：鉴于穗花牡荆苷的极性和亲水性，常选用甲醇、乙醇或其水溶液（如70%-80%乙醇）作为提取溶剂，这些溶剂能有效溶解糖苷类化合物。
2. 提取技术：传统方法包括浸渍法、回流提取法和索氏提取法。现代技术如超声辅助提取（UAE）和微波辅助提取（MAE）因其提取效率高、时间短、溶剂用量少等优点而被广泛应用。这些辅助技术通过物理作用破坏植物细胞壁，促进目标成分的溶出。
3. 分离纯化：粗提物经过滤、浓缩后，得到富含穗花牡荆苷的浸膏。进一步的纯化需要借助色谱技术。常采用大孔吸附树脂（如D101、AB-8）进行初步富集，除去大量糖类、色素等杂质。随后利用硅胶柱色谱、反相硅胶柱色谱（如C18填料）、制备型高效液相色谱（HPLC）等进行精细分离。高效液相色谱-质谱联用（HPLC-MS）或薄层色谱（TLC）常用于追踪和鉴定目标成分。
4. 鉴定与标准化：分离得到的单体化合物需通过核磁共振（NMR，包括1H-NMR和13C-NMR）、质谱（MS）等波谱学手段进行结构确证。对于提取物或制剂，可采用HPLC或UPLC方法建立穗花牡荆苷的含量测定标准，以确保其质量可控。

药理活性研究

大量体内外药理学研究证实，穗花牡荆苷具有多方面的生物活性，其中以抗炎和免疫调节作用最为突出。

1. 抗炎与抗关节炎活性
这是穗花牡荆苷研究最深入的领域。在多种急慢性炎症模型中，它均表现出显著效果。研究表明，穗花牡荆苷能有效抑制角叉菜胶或醋酸诱导的小鼠足爪肿胀，降低毛细血管通透性，抑制炎性部位的白细胞（尤其是中性粒细胞）迁移和浸润。在弗氏完全佐剂（CFA）诱导的大鼠关节炎模型中，穗花牡荆苷口服给药能显著减轻关节肿胀、改善关节病理损伤，其效果与经典的抗炎药吲哚美辛相当或更优。其抗炎作用与抑制炎症介质合成密切相关，它能剂量依赖性地降低炎症渗出液中前列腺素E2（PGE2）和白三烯B4（LTB4）的水平。

2. 免疫调节活性
穗花牡荆苷的免疫调节作用超越了单纯的炎症介质抑制。研究发现，它能调节T淋巴细胞的功能和细胞因子分泌。在ConA或抗CD3/CD28抗体刺激的T细胞中，穗花牡荆苷可抑制Th1型细胞因子（如IL-2、IFN-γ、TNF-β）和Th17型特征性细胞因子IL-17的产生。有趣的是，它对某些Th2型细胞因子（如IL-4）和抗炎因子IL-10也表现出调节作用，但这种调节可能是双向或环境依赖性的，体现了其免疫平衡调节的潜力。这种对T细胞应答的广泛调节，使其在T细胞介导的自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、多发性硬化）中具有应用前景。

3. 对呼吸系统疾病的影响（抗哮喘潜力）
哮喘是一种以气道慢性炎症、高反应性和重塑为特征的疾病，涉及多种炎症细胞和细胞因子。基于其强大的抗炎和免疫调节能力，穗花牡荆苷在哮喘模型中被评估。研究表明，在卵清蛋白（OVA）诱导的小鼠哮喘模型中，穗花牡荆苷预处理能减轻气道炎症，降低支气管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数，减少黏液分泌，并降低肺组织中Th2型细胞因子（IL-4, IL-5, IL-13）的水平。这些效应提示其通过抑制Th2优势免疫应答来发挥抗哮喘作用。

4. 促血管生成活性
与典型的抗炎作用看似矛盾，一些研究报道了穗花牡荆苷在特定条件下的促血管生成作用。在鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）模型和内皮细胞体外实验中，它能够刺激新血管的形成。这种活性可能归因于其调节内皮细胞功能、促进迁移和管状结构形成的能力。这一特性使其在治疗缺血性疾病（如心肌梗死、下肢缺血）方面具有潜在价值，但同时也提示在肿瘤等病理状态下需谨慎评估其应用。

5. 其他活性
此外，还有研究报道穗花牡荆苷具有抗氧化、神经保护等活性，这些活性可能与其抗炎作用相辅相成，共同构成其多靶点治疗效应的基础。

作用机制与分子靶点

穗花牡荆苷的多重药理活性源于其与多个分子靶点的相互作用，这些靶点构成了一个复杂的调控网络。

1. 抑制促炎介质合成通路
穗花牡荆苷被明确鉴定为环氧合酶-2（COX-2）抑制剂。COX-2是花生四烯酸代谢产生前列腺素类物质（如PGE2）的关键诱导型酶，在炎症过程中高表达。通过抑制COX-2活性，穗花牡荆苷直接阻断了PGE2的生成。同时，证据表明它也可能影响5-脂氧合酶（5-LOX）通路，减少白三烯B4（LTB4）的产生。这两条通路的抑制是其快速抗炎效应的核心机制。

2. 调节信号转导通路
穗花牡荆苷的抗炎和免疫调节作用涉及对细胞内关键信号通路的调控：
* NF-κB通路：核因子κB（NF-κB）是调控众多促炎基因（包括COX-2、TNF-α、IL-6等）表达的核心转录因子。研究表明，穗花牡荆苷能抑制IκBα的降解和NF-κB p65亚基的核转位，从而阻断NF-κB的活化，这是其下调多种炎症因子表达的通用机制。
* MAPK通路：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族（如p38、JNK、ERK）参与炎症和应激反应。穗花牡荆苷被证实能抑制LPS或炎症因子诱导的p38和JNK磷酸化，进而影响下游转录因子的活性。
* AMPK通路：腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量代谢的核心调节器，近年发现其在炎症和动脉粥样硬化中也发挥重要作用。激活AMPK（PRKAA1）可以抑制炎症、促进胆固醇逆向转运。穗花牡荆苷可能作为AMPK的激活剂，这为其在代谢性炎症疾病（如动脉粥样硬化）中的作用提供了机制解释。

3. 针对动脉粥样硬化的多靶点作用
基于提供的靶点信息，穗花牡荆苷在动脉粥样硬化防治中可能具有独特的多靶点优势：
* LOX-1（OLR1）：凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1，是内皮细胞上主要的氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）受体，介导ox-LDL的内吞、促炎和促凋亡效应，是动脉粥样硬化的关键起始环节。抑制LOX-1可减轻内皮功能障碍和炎症。
* ABCA1：ATP结合盒转运体A1，负责将细胞内的胆固醇转运至载脂蛋白A-I，形成新生高密度脂蛋白（HDL），是胆固醇逆向转运的限速步骤。上调ABCA1表达能促进胆固醇外流，具有抗动脉粥样硬化作用。
* EHMT2（G9a）：组蛋白甲基转移酶，参与表观遗传调控。抑制EHMT2可能通过改变炎症相关基因的组蛋白修饰状态来发挥抗炎作用。
* MCL1、BCL2：属于Bcl-2家族抗凋亡蛋白。在动脉粥样硬化斑块中，内皮细胞和巨噬细胞的凋亡促进斑块不稳定和破裂。穗花牡荆苷可能通过调节这些蛋白保护细胞免受炎症环境诱导的凋亡，稳定斑块。
* RECQ1：一种DNA解旋酶，参与DNA修复。其与动脉粥样硬化的具体关联尚在探索中，可能涉及基因组稳定性与细胞衰老。

4. 免疫细胞与细胞因子网络调控
如前所述，穗花牡荆苷能深度干预T细胞分化和功能。其机制可能包括：通过影响APC（抗原呈递细胞）的共刺激信号；干扰T细胞受体（TCR）下游的信号传导（如钙调神经磷酸酶-NFAT通路）；直接调节Th1、Th2、Th17和Treg细胞关键转录因子（如T-bet、GATA-3、RORγt、Foxp3）的表达或活性，从而重塑细胞因子谱，从过度炎症状态向免疫平衡状态转变。

成药性评价与药代动力学

尽管穗花牡荆苷在临床前研究中显示出良好的药理活性，但其能否成功转化为药物，还取决于系统的成药性评价和药代动力学特性。

1. 成药性初步评价
基于计算化学和初步实验数据：
* 类药性：分子量（466.44）略高于理想范围（<500），但仍在可接受范围内。LogP值（-0.4）和TPSA（175.37）符合极性/亲水性化合物的特征，这有利于溶解性，但可能影响其口服生物利用度，因为被动跨膜吸收较差。
* 安全性预警：hERG抑制阴性预测降低了心脏毒性担忧，Ames试验阴性预测提示无遗传毒性风险，这是药物开发的有利起点。血脑屏障透过性低，限定了其作用范围主要在周围系统。
* 溶解性与稳定性：良好的水溶性有利于制剂开发。作为酯苷，其在酸、碱或酯酶作用下可能发生水解，生成桃叶珊瑚苷和4-羟基苯甲酸，故在胃肠道环境和体内代谢中需关注其化学稳定性及代谢产物活性。

2. 药代动力学研究现状
目前关于穗花牡荆苷系统的药代动力学研究报道相对有限，但根据其结构特点和零星研究可推测：
* 吸收：口服后，由于其亲水性，在上消化道的被动吸收可能有限。但糖苷结构可能通过肠道上皮细胞的糖转运体或通过肠道菌群代谢后吸收。其绝对口服生物利用度有待实验测定。
* 分布：预测其分布容积不大，主要分布于血液和细胞外液等亲水腔室，不易富集于脂肪组织。血脑屏障透过性差，中枢分布极少。
* 代谢：穗花牡荆苷是酯苷，极易在血浆和组织中的酯酶作用下水解，这是其主要代谢途径。此外，葡萄糖基可能发生水解（去糖基化），苯环上的羟基可能发生葡糖醛酸化或硫酸化结合反应。肠道菌群也可能对其糖苷键进行代谢。
* 排泄：原型药物及其水溶性代谢产物（如结合物）预计主要通过肾脏随尿液排泄。部分也可能经胆汁排泄。
* 制剂考量：为提高口服生物利用度，可能需要采用制剂学策略，如制成磷脂复合物、环糊精包合物、纳米乳或固体分散体，以增加其脂溶性和膜渗透性，或保护其免受胃酸和肠道酯酶的过早降解。

全面的药代动力学研究（包括在不同动物模型中的ADME过程）是推进其临床前开发的关键步骤。

临床应用前景与展望

穗花牡荆苷作为一种多靶点、多功效的天然活性成分，在多个疾病领域展现出广阔的临床应用潜力，但也面临挑战。

1. 潜在治疗领域
* 慢性炎症性与自身免疫性疾病：这是其最直接的应用方向。类风湿关节炎、银屑病关节炎、炎症性肠病（IBD）等疾病均涉及持续的炎症和异常的T细胞应答。穗花牡荆苷通过抑制COX-2/PGE2通路、调节Th1/Th17/Th2/Treg平衡，可能提供一种不同于传统非甾体抗炎药（NSAIDs）和生物制剂的新型治疗选择，尤其适用于对现有药物不耐受或应答不足的患者。
* 呼吸系统疾病：除了哮喘，其对慢性阻塞性肺疾病（COPD）等慢性气道炎症性疾病也可能有益。其抑制中性粒细胞迁移和多种炎症介质的作用，与COPD的病理机制相关。
* 心血管疾病：针对动脉粥样硬化，穗花牡荆苷的多靶点特性（LOX-1抑制、AMPK激活、ABCA1上调、抗炎抗凋亡）极具吸引力。它可能不仅延缓斑块进展，还能通过稳定斑块降低急性心血管事件风险。其促血管生成活性在治疗心肌梗死或外周动脉疾病引起的缺血方面也值得探索，但需严格评估其在动脉粥样硬化背景下促血管生成的安全性。
* 妇科疾病：源于其植物来源穗花牡荆的传统用途，穗花牡荆苷可能是治疗经前期综合征（PMS）、乳腺痛等与激素波动相关不适的有效成分，其作用可能与调节下丘脑-垂体-性腺轴及局部抗炎有关，值得深入研究。

2. 开发策略与挑战
* 结构优化：针对其口服生物利用度可能较低的缺点，可进行合理的结构修饰。例如，对糖基或苯甲酸部分进行酯化、醚化或制备前药，以改善脂溶性和代谢稳定性，但需注意保持或增强其活性。
* 复方制剂开发：将其与其他具有协同作用的天然产物或药物组成复方，可能产生增效减毒的效果。例如，与具有抗氧化作用的成分联用，增强其抗动脉粥样硬化疗效。
* 靶向递送系统：利用纳米技术（如脂质体、聚合物纳米粒）开发靶向递送系统，可提高其病灶部位（如炎症关节、动脉粥样硬化斑块）的药物浓度，降低全身暴露和潜在副作用。
* 深入机制研究：目前对许多靶点（如EHMT2、RECQ1）的作用尚属预测或初步关联，需要更直接的生化、细胞和遗传学证据来验证。对其免疫调节作用的精确图谱（对不同T细胞亚群的具体影响）也需进一步阐明。
* 临床前与临床研究：亟需开展系统的毒理学评价（急性、亚慢性、慢性毒性，生殖毒性等）和规范的药代动力学研究。最终，需要通过严谨的临床试验来验证其在人体中的安全性、有效性和最佳用药方案。

结语

穗花牡荆苷是从传统药用植物牡荆属中分离得到的一种具有独特苯甲酸酯结构的环烯醚萜苷。大量的药理学研究确立了其作为高效抗炎和免疫调节剂的核心地位，其作用机制涵盖了从抑制COX-2等经典炎症酶到调控NF-κB、MAPK、AMPK关键信号通路，再到深度干预T细胞分化和细胞因子网络，甚至可能通过LOX-1、ABCA1等多靶点干预动脉粥样硬化进程。这种多靶点、多层次的协同作用模式，使其在治疗慢性炎症、自身免疫病、哮喘及动脉粥样硬化等复杂疾病方面展现出显著优势。

尽管其良好的安全预警（无hERG抑制、无致突变性）和口服有效性为药物开发奠定了基础，但其亲水性强、可能存在的口服吸收与代谢稳定性挑战，是未来转化研究中需要重点攻克的问题。通过结构优化、新型制剂技术和靶向递送策略，有望改善其药代动力学性质。同时，对其作用机制的更精细解析，以及开展系统的临床前安全评价和临床试验，是将这一有前途的天然分子推向临床应用的关键步骤。

综上所述，穗花牡荆苷不仅是一个重要的天然产物药理研究工具分子，更是一个极具开发潜力的候选药物先导化合物。随着现代药理学、药剂学和药物化学技术的不断进步，它有望在未来为多种难治性炎症和免疫相关疾病提供新的治疗选择，延续并光大天然产物在人类健康事业中的贡献。