羟基异亮氨酸

英文名: 4-Hydroxyisoleucine; (2S,3R,4S)-4-Hydroxyisoleucine, Cas No. 55399-93-4?
中文别名: 4-羟基-L-异亮氨酸
英文别名: 4-Hydroxy-L-isoleucine
Cas 号: 781658-23-9
产品编码：BP0077
分子式: C₆H₁₃NO₃
分子量: 147.174
药理药效：L-4-羟基异亮氨酸（L-4-Hydroxyisoleucine）是一种新型胰岛素分泌促进剂，可用于治疗Ⅱ型糖尿病。 其药理作用较为广泛,主要包括降血糖、降血脂、改善胰岛素抵抗等,因而作为传统中药成分被用于治疗2型糖尿病、血脂异常、代谢综合征以及脂肪肝等疾病。


纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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羟基异亮氨酸的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

在天然产物化学与药理学研究的广阔领域中，氨基酸及其衍生物因其作为生命基本单元的特殊地位和广泛的生物活性而备受关注。羟基异亮氨酸（4-Hydroxyisoleucine, 4-HIL），作为一种非蛋白源性、具有手性中心的异亮氨酸衍生物，自被发现以来，其独特的药理作用，尤其是在代谢性疾病和神经系统疾病方面的潜力，逐渐成为研究热点。其CAS号为781658-23-9。

羟基异亮氨酸最初从传统药用植物胡芦巴（Trigonella foenum-graecum L.）的种子中分离得到。胡芦巴在多个传统医学体系中长期用于治疗糖尿病、高血脂及消化不良等症，这为4-HIL的生物活性研究提供了重要的民族药理学线索。现代药理学研究证实，4-HIL不仅继承了胡芦巴的“抗糖尿病”传统，展现出显著的促胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、调节脂质代谢等作用，其作用范围还扩展至抗抑郁、抗焦虑等中枢神经系统领域，提示其具有多靶点、多途径的作用特点。

随着全球糖尿病、代谢综合征及抑郁症等慢性疾病负担的日益加重，开发高效、安全的新型治疗药物迫在眉睫。4-HIL作为一种天然来源、口服活性高、安全性良好的小分子化合物，为相关药物的研发提供了极具吸引力的先导结构。本文旨在系统综述羟基异亮氨酸的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发利用提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

羟基异亮氨酸（4-HIL）的化学名称为(2S,3R,4S)-4-羟基异亮氨酸，分子式为C6H13NO3，分子量为147.1740 g/mol。其结构核心是在异亮氨酸的β-碳原子上引入了一个羟基，形成了含有两个手性中心（C-2和C-4）的独特立体化学构型。自然界中从胡芦巴中分离得到的主要是具有(2S,3R,4S)绝对构型的立体异构体，该构型对其生物活性至关重要，其他立体异构体的活性通常显著降低或消失。

从理化性质分析，4-HIL表现出典型的极性氨基酸特性。其计算脂水分配系数（LogP）为-0.8519，表明其亲水性较强，疏水性较弱。拓扑极性表面积（TPSA）为83.55 Ų，这一较大的数值反映了分子中氨基、羧基和羟基等极性基团的存在，预示着其具有良好的水溶性和较弱的膜渗透性。实验数据也证实了这一点，其水溶性高达103.8891 mg/mL，这有利于其在水性制剂中的配制和口服后的溶出吸收。然而，较高的极性和TPSA也导致其血脑屏障（BBB）透过性被预测为“低”，这对其直接作用于中枢神经系统的药效发挥可能构成一定挑战，但也不排除其通过外周作用间接影响中枢功能的可能性。

在成药性初步筛选中，4-HIL显示出良好的安全性潜力。其hERG抑制风险为“否”，意味着其诱发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险较低，这是药物心血管安全性的重要指标。此外，其实测的Ames试验结果为0.0，提示在本测试条件下无致突变性，遗传毒性风险低。这些优良的初步安全参数为其进一步的药物开发奠定了基础。

植物来源与提取方法

羟基异亮氨酸最主要的天然来源是豆科植物胡芦巴（Trigonella foenum-graecum L.）的干燥成熟种子。胡芦巴在全球范围内广泛种植，既是香料，也是重要的传统药材。4-HIL在胡芦巴种子中的含量相对丰富，约占种子干重的0.1%-0.9%，其含量受品种、产地、气候和储存条件等因素影响。

从胡芦巴种子中提取和纯化4-HIL通常涉及以下步骤：
1. 预处理与脱脂：将胡芦巴种子粉碎后，通常使用石油醚或正己烷等非极性溶剂进行索氏提取或冷浸，以去除种子中大量的油脂，减少后续纯化干扰。
2. 活性成分提取：脱脂后的种子粉末，采用极性溶剂进行提取。常用方法包括：
* 水提法：利用4-HIL良好的水溶性，采用热水或酸/碱水溶液进行浸提。此法成本低，但提取物成分复杂。
* 醇提法：采用甲醇、乙醇或乙醇-水混合溶液进行回流提取或超声辅助提取。乙醇提取效率高，且易于回收，是实验室和工业上常用的方法。
3. 分离与纯化：粗提液经过滤、浓缩后，需进一步分离纯化以获得高纯度的4-HIL。
* 离子交换色谱法：利用4-HIL的两性离子特性，通过阳离子或阴离子交换树脂进行分离，是经典且有效的纯化手段。
* 制备型高效液相色谱法：使用反相C18色谱柱，以水-甲醇或水-乙腈（常添加三氟乙酸等离子对试剂）为流动相进行洗脱，可实现高纯度4-HIL的制备。
* 结晶法：在特定条件下（如调节pH至其等电点附近），4-HIL可从水或醇-水溶液中结晶析出，是工业规模生产可能采用的方法。

除了从天然植物中提取，化学合成与生物合成路线也在探索中。化学合成可以定向制备特定立体构型的4-HIL，但步骤可能较为繁琐。生物合成（如微生物发酵）则具有绿色、可持续的潜力，是未来规模化生产的重要研究方向。

药理活性研究

大量临床前研究揭示了羟基异亮氨酸广泛而显著的药理活性，主要集中在代谢调节和神经精神系统保护两个方面。

1. 抗糖尿病与调节代谢活性
这是4-HIL研究最深入、证据最充分的领域。
* 促胰岛素分泌：在离体胰岛、胰岛素瘤细胞系及动物模型中，4-HIL能剂量依赖性地刺激葡萄糖诱导的胰岛素分泌。其作用不依赖于经典的磺酰脲类受体，提示独特的机制。
* 改善胰岛素抵抗：在高果糖饮食联合链脲佐菌素诱导的2型糖尿病大鼠模型中，4-HIL治疗能显著改善糖耐量，降低空腹血糖和胰岛素水平，提高胰岛素敏感性指数。其机制与促进骨骼肌、肝脏等外周组织的葡萄糖摄取和利用有关。
* 调节脂质代谢：4-HIL能有效降低糖尿病或高血脂模型动物血清中的总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇，表现出全面的调血脂作用。
* 抗低度炎症：代谢性疾病常伴随慢性低度炎症。研究表明，4-HIL能抑制肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等促炎因子的表达，减轻脂肪组织、肝脏的炎症状态，这有助于改善胰岛素抵抗和代谢紊乱。

2. 抗抑郁与抗焦虑活性
近年来，4-HIL对中枢神经系统的作用受到关注。
* 抗抑郁作用：在小鼠强迫游泳实验和悬尾实验等经典行为绝望模型中，4-HIL给药能显著缩短动物的不动时间，表现出与经典抗抑郁药氟西汀类似的效应。慢性不可预知温和应激模型中也观察到其能改善抑郁样行为。
* 抗焦虑作用：在高架十字迷宫和明暗箱实验中，4-HIL能增加动物的开臂探索时间和明箱停留时间，提示其具有抗焦虑活性。其抗焦虑作用的潜在靶点网络较为复杂（见下章）。

3. 其他活性
研究还提示4-HIL可能具有抗氧化、保护胰岛β细胞、促进成骨细胞分化等辅助活性，这些作用与其核心的代谢和神经保护效应相辅相成。

作用机制与分子靶点

羟基异亮氨酸的多重药理效应源于其多靶点作用特性。其作用机制网络可从代谢和神经两个主要维度进行解析。

1. 改善胰岛素抵抗与代谢紊乱的核心机制
* 激活AMPK通路：腺苷酸活化蛋白激酶是细胞能量代谢的核心调控因子。4-HIL能被证明是AMPK的激活剂。激活的AMPK促进骨骼肌和肝脏中的脂肪酸氧化、葡萄糖转运，抑制糖异生和脂质合成，从而全面改善能量代谢稳态。
* 促进线粒体生物合成：在糖尿病大鼠模型中，4-HIL能上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α、核呼吸因子1等关键因子的表达，促进线粒体的新生和功能恢复，增强细胞能量代谢能力，这是其逆转胰岛素抵抗的重要细胞学基础。
* 调节胰岛素信号通路：4-HIL能增强胰岛素受体底物1的酪氨酸磷酸化，激活下游的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路，从而提高组织对胰岛素的敏感性。

2. 抗抑郁与抗焦虑的潜在神经机制
其神经精神活性涉及一个复杂的靶点系统，与您提供的靶点群高度相关：
* 调节单胺能系统：虽非直接靶向单胺转运体，但可能通过下游信号间接影响5-羟色胺、去甲肾上腺素等神经递质的功能。
* 影响神经递质受体与信号：
* 烟碱型乙酰胆碱受体α7亚型：CHRNA7是快速神经传递和抗炎通路的关键受体，其功能与认知和情绪调节相关。
* 代谢型谷氨酸受体2：GRM2是抑制性G蛋白偶联受体，其激动剂具有抗焦虑和抗抑郁潜力。
* σ-1受体：SIGMAR1是内质网上的分子伴侣，参与细胞应激反应、神经可塑性和神经保护，是抗抑郁药物的重要作用靶点。
* 阿片受体δ亚型与腺苷A3受体：OPRD1和ADORA3的调节也参与情绪和痛觉调制。
* 干预神经炎症与血脑屏障：
* 内皮素受体：EDNRA和EDNRB的拮抗作用可能改善脑血管功能，间接影响中枢环境。
* P-糖蛋白：ABCB1是血脑屏障上的重要外排泵。4-HIL与ABCB1的相互作用（可能是抑制或底物竞争），可能调节其自身或其他神经活性物质在中枢的分布，尽管其自身BBB透过性低，但此作用不容忽视。
* 其他潜在靶点：如乙酰胆碱酯酶、拓扑异构酶I等，可能通过更广泛的细胞过程影响神经元功能和生存。

综上所述，4-HIL可能通过“外周-中枢”联动发挥作用：在外周，通过AMPK等靶点强力改善代谢和炎症状态；在中枢，尽管直接浓度可能有限，但可能通过调节血脑屏障功能（如ABCB1）和影响特定的神经受体网络（如CHRNA7, SIGMAR1, GRM2），共同发挥抗抑郁和抗焦虑效应。

成药性评价与药代动力学

基于其良好的天然属性与初步活性，对4-HIL进行系统的成药性评价至关重要。

药代动力学特征（基于现有动物研究）：
* 吸收：4-HIL口服吸收迅速。在大鼠模型中，口服给药后约1小时达到血药浓度峰值，表明其具有良好的胃肠道吸收特性，这与其较高的水溶性和较小的分子量相符。
* 分布：表现为二室模型特征。其表观分布容积相对较小，提示主要分布于体液和血流丰富的组织。如前所述，其血脑屏障透过性较低，中枢分布有限。
* 代谢：现有研究表明，4-HIL在体内代谢程度较低，主要以原型形式存在。这与其结构稳定，不易被常见代谢酶（如细胞色素P450酶系）快速代谢有关。
* 排泄：原型药物主要通过肾脏经尿迅速排泄。大鼠实验中消除半衰期较短，约1-2小时，提示可能需要每日多次给药或使用缓释制剂以维持有效血药浓度。

成药性优势与挑战：
* 优势：
1. 安全性高：天然来源，长期食用胡芦巴的历史提示其安全性良好；临床前毒理学研究（如Ames试验阴性、无hERG抑制）进一步支持其低毒性特征。
2. 口服活性好：口服吸收快且充分，适合开发为口服制剂。
3. 作用多靶点：对代谢综合征和情绪障碍共病具有综合治疗潜力。
4. 理化性质适宜：水溶性好，利于制剂开发。
* 挑战：
1. 血脑屏障透过性低：这可能限制其对中枢靶点的直接作用强度。策略包括：开发前药以提高脂溶性；利用其对外周靶点（如AMPK）的强效作用，通过“肠-脑轴”或改善全身代谢/炎症状态间接发挥中枢益处；或研究其调节BBB外排泵（如ABCB1）以改变中枢微环境的可能性。
2. 半衰期较短：需要设计合适的给药方案或开发缓控释制剂。
3. 立体构型依赖性：只有特定构型（2S,3R,4S）具有高活性，这对合成工艺或提取纯化提出了高要求。

临床应用前景与展望

羟基异亮氨酸的独特药理谱为其在多个临床领域带来了广阔的应用前景。

潜在临床应用方向：
1. 2型糖尿病及前期干预：作为单一或辅助用药，用于改善胰岛素抵抗、控制血糖和血脂，尤其适用于伴有肥胖或血脂异常的患者。
2. 代谢综合征的综合管理：其兼具降糖、调脂、抗炎的作用，是管理代谢综合征的理想候选分子。
3. 糖尿病共病抑郁/焦虑的治疗：糖尿病患者抑郁/焦虑发病率显著高于普通人群。4-HIL同时针对代谢紊乱和情绪障碍的核心病理环节，为治疗这种共病提供了“一石二鸟”的新策略，可能比单一用药更具优势。
4. 轻度至中度抑郁症或焦虑症的辅助治疗：作为天然产物，其副作用可能小于传统化学合成药物，易被患者接受。

未来研究展望：
1. 深入机制探索：需利用基因敲除、化学生物学探针等技术，精确验证其与CHRNA7、SIGMAR1、GRM2等神经靶点的直接相互作用及功能后果。阐明其“外周-中枢”通讯的具体分子通路。
2. 结构优化与制剂创新：通过合理的药物化学修饰，在保留其核心药效团的基础上，改善其药代动力学性质（如提高BBB透过性、延长半衰期）。开发缓释片、纳米粒、脂质体等新型递送系统。
3. 严格的临床研究：推进规范的I、II、III期临床试验，明确其在人体中的有效剂量、安全性、药代动力学参数及确切的治疗效果，这是其走向市场的必经之路。
4. 探索新适应症：基于其AMPK激活、抗炎和细胞保护特性，可探索其在非酒精性脂肪性肝病、阿尔茨海默病（与代谢和炎症密切相关）等疾病中的潜在价值。

结语

羟基异亮氨酸作为从传统药食同源植物胡芦巴中发掘出的活性天然产物，其研究历程体现了从传统经验到现代科学的成功转化。它不仅仅是一个简单的氨基酸衍生物，更是一个集促胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、调节脂代谢、抗炎以及抗抑郁焦虑等多重活性于一身的“多面手”分子。其作用机制涉及从外周能量代谢中枢AMPK到中枢神经递质受体网络的广泛靶点，展现了天然产物多靶点、多通路协同作用的典型特点。

尽管在血脑屏障透过性和体内半衰期方面面临挑战，但其卓越的口服活性、良好的安全性和明确的多效药理作用，使其在糖尿病、代谢综合征及其神经精神共病的防治领域展现出巨大的开发潜力。随着对其分子作用机制的进一步阐明、药物化学的优化以及临床研究的深入推进，羟基异亮氨酸有望从一个有前景的天然活性分子，发展成为一款具有特色和竞争力的创新药物或功能性食品成分，为人类健康事业贡献其独特的价值。未来的研究应继续秉承“源于天然，高于天然”的理念，深度挖掘其科学内涵，加速其向临床应用的转化。