产品名：野黑樱苷

别名：D-扁桃腈葡糖苷；野樱苷
Product name: Prunasin
Synonym name: D-Mandelonitrile glucoside
Catalogue No.: SBP02178
Cas No.: 99-18-3
Formula: C₁₄H₁₇NO₆
Mol Weight: 295.291
Botanical Source: 
Physical Description: Powder
Type of Compound: Phenols

纯度: 98%
分析方法: HPLC-DAD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

野黑樱苷（Prunasin）：从传统苦杏仁到现代抗氧化与抗纤维化候选分子的探索

1. 概述

野黑樱苷（Prunasin，CAS号：99-18-3）是一种天然存在的生氰葡萄糖苷，广泛分布于蔷薇科（Rosaceae）多种植物的种子中，尤以苦杏仁（Prunus armeniaca）为代表。在化学分类上，它属于芳香氰苷，是更为人熟知的苦杏仁苷（Amygdalin）在体内的主要代谢产物之一。传统上，含有此类成分的植物在民间医学中虽有应用，但也因其潜在的氰化物释放毒性而备受关注。然而，现代药理学研究正逐步揭示野黑樱苷在低剂量或特定条件下所展现的独特生物活性，使其从一种“毒性成分”转变为具有研究价值的活性分子。

近年来，研究证实野黑樱苷具有口服活性，并能特异性抑制大鼠DNA聚合酶β，其IC50值为98 μM。更引人注目的是，它展现出显著的抗炎与抗纤维化活性，尤其在肝纤维化模型中显示出潜在的治疗价值。其作用机制与调控细胞内氧化应激平衡密切相关，通过作用于一系列关键的抗氧化靶点，如NFE2L2、SOD1、CAT、GPX1和HMOX1，从而发挥细胞保护作用。本文将从其化学本质、植物来源、药理机制、成药性潜力及研究前景等方面，对野黑樱苷进行一次系统而专业的梳理，旨在为天然产物研究与药物开发提供参考。

2. 化学结构与理化性质

野黑樱苷的分子式为C14H17NO6，分子量为295.2910 g/mol。从其SMILES结构式（N#CC@Hc1ccccc1）可以清晰地解析其化学构成：它由一个苯甲醛单元通过糖苷键连接一个葡萄糖基，并在苯环的对位延伸出一个氰基（-C#N）。该分子含有多个手性中心，具有特定的立体构型，这对其生物活性和代谢途径有重要影响。

从成药性参数分析，其理化性质呈现出典型的极性分子特征：
- 亲脂性：计算所得的LogP值为-0.3105，LogD为-0.3102，表明该分子在生理pH环境下高度亲水，脂溶性极低。这与其结构中含有多个羟基和糖基相符。
- 极性表面积：拓扑极性表面积（TPSA）高达123.1700 Ų，这进一步印证了其强极性特征，通常预示着较差的膜渗透性。
- 溶解性：水溶解度高达49.7490 mg/mL，属于极易溶于水的化合物，这有利于其在水性介质中的制剂开发。
- 渗透性：Caco-2细胞渗透性（0.4720）和有效渗透性（Peff: 0.5696）数值均较低，结合其低BBB（血脑屏障）穿透性预测，表明其口服吸收可能受限，且难以进入中枢神经系统。

这些理化性质决定了野黑樱苷在体内的药代动力学行为，是评估其成药潜力的基础。

3. 植物来源与传统应用

野黑樱苷最主要的植物来源是蔷薇科李属植物，特别是苦杏仁（Prunus armeniaca L.）。苦杏仁作为一种传统中药材，历史悠久，首载于《神农本草经》，被列为止咳平喘、润肠通便的要药。中医理论认为，苦杏仁味苦，性微温，有小毒，归肺、大肠经，其“毒性”即主要源于其中所含的苦杏仁苷及其代谢产物野黑樱苷等生氰苷类成分。

在传统应用中，苦杏仁通常经过炮制（如燀法、炒法）以降低毒性。其原理是炮制过程通过加热使其中共存的β-葡萄糖苷酶失活，从而阻止内源性酶将无毒的生氰苷水解为有毒的氢氰酸。这种“减毒存效”的智慧，体现了古人对天然产物复杂性的经验性把握。传统上，苦杏仁主要用于治疗咳嗽气喘、胸满痰多、肠燥便秘等症。现代药理研究也证实，苦杏仁及其主要苷类成分具有镇咳、平喘、抗炎、调节免疫等多种作用，部分机制与其代谢产物对相关通路的调控有关。

然而，必须强调的是，未经合理炮制或过量服用含生氰苷的植物材料（如苦杏仁、桃仁）可能导致氰化物中毒，严重时可危及生命。因此，野黑樱苷作为其中的关键代谢中间体，其“毒”与“效”的双重属性，一直是研究的焦点。

4. 药理活性与作用机制

野黑樱苷的药理活性研究，正逐渐从对其毒性的担忧转向对其治疗潜力的挖掘。现有研究表明，其核心活性集中在抗氧化、抗炎和抗纤维化方面，而这些作用与其对细胞内氧化还原稳态的精密调控密不可分。

4.1 核心药理活性

1. DNA聚合酶β抑制：野黑樱苷能特异性抑制大鼠DNA聚合酶β，IC50为98 μM。DNA聚合酶β是真核细胞中负责基础切除修复的关键酶。这种抑制活性提示野黑樱苷可能影响DNA损伤修复过程，在特定条件下（如肿瘤细胞中DNA修复活跃）可能具有研究价值，但其选择性、治疗窗口及与毒性的关系需深入研究。
2. 抗炎与抗纤维化活性：这是目前最具治疗前景的方向。在肝纤维化等疾病模型中，野黑樱苷显示出减轻炎症浸润、抑制肝星状细胞活化、减少细胞外基质沉积的作用。纤维化本质上是组织损伤后修复失调的结果，而慢性炎症和氧化应激是驱动纤维化的核心环节。

4.2 作用机制：靶向抗氧化信号通路

野黑樱苷的上述保护作用，主要归因于其对核因子E2相关因子2（NFE2L2，通常称为Nrf2）信号通路的激活以及对下游一系列抗氧化酶表达的调控。数据库提供的靶点信息（NFE2L2, SOD1, CAT, GPX1, HMOX1）完美地勾勒出了这一作用网络：

• 核心调控者：NFE2L2（Nrf2）
  Nrf2是细胞抗氧化反应的总开关。在静息状态下，Nrf2与其抑制蛋白Keap1结合，被泛素化降解。当受到氧化应激或某些化合物（如野黑樱苷）刺激时，Nrf2与Keap1解离，易位至细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列细胞保护基因的转录。野黑樱苷很可能作为Nrf2激活剂，启动这一级联反应。

• 下游效应酶群：

• SOD1（超氧化物歧化酶1）：催化超氧阴离子（O₂•⁻）歧化为过氧化氢（H₂O₂）和氧气，是抵御氧化损伤的第一道防线。
• CAT（过氧化氢酶） 和 GPX1（谷胱甘肽过氧化物酶1）：两者共同负责清除SOD1产生的H₂O₂，将其转化为无害的水，防止H₂O₂积累产生更具破坏性的羟基自由基（•OH）。CAT直接催化分解，而GPX1则需要还原型谷胱甘肽（GSH）作为辅因子。
• HMOX1（血红素氧合酶1）：分解血红素产生胆绿素（强抗氧化剂）、一氧化碳（具有抗炎和细胞保护作用）和铁离子。HMOX1的诱导是Nrf2通路激活的重要标志，其产物在抗炎、抗氧化、抗凋亡中发挥多重作用。

机制整合解释：
在肝纤维化等病理过程中，持续的损伤（如病毒、酒精、毒物）导致活性氧（ROS）大量产生，引发氧化应激。过量的ROS不仅直接损伤脂质、蛋白质和DNA，还会激活NF-κB等促炎通路，并刺激肝星状细胞转化为活化的肌成纤维细胞，大量分泌胶原，导致纤维化。
野黑樱苷通过激活Nrf2，系统性地上调SOD1、CAT、GPX1和HMOX1的表达。这一系列酶活性的增强，构成了一个强大的、协同的抗氧化防御网络：SOD1清除起始的O₂•⁻，CAT和GPX1高效清除中间产物H₂O₂，而HMOX1则通过产生胆绿素等提供额外的抗氧化保护，并通过其抗炎作用缓解病理进程。通过有效清除ROS、减轻氧化应激和后续的炎症反应，野黑樱苷能够抑制肝星状细胞的活化与增殖，从而减缓甚至逆转纤维化的进程。

4.3 与相关疾病“抗氧化”的关联

数据库将“抗氧化”列为相关疾病，这准确地概括了其根本作用。氧化应激是众多慢性疾病（神经退行性疾病、心血管疾病、代谢性疾病、纤维化疾病、衰老等）的共同病理基础。野黑樱苷通过Nrf2通路增强内源性抗氧化防御，正是从根源上对抗这些疾病的共同驱动因素，这为其作为多靶点、多通路调节的疾病修饰型药物候选分子提供了理论依据。

5. 成药性评估

基于提供的成药性参数，结合经典的“Lipinski五规则”（Rule of Five）等标准，可以对野黑樱苷的成药潜力进行初步评估：

1. Lipinski五规则符合性：

   • 分子量（MW）：295.29 Da < 500 Da （符合）
   • 计算LogP：-0.31 < 5 （符合）
   • 氢键供体（HBD）：根据结构，约4个（OH和NH?）< 5个 （符合）
   • 氢键受体（HBA）：根据结构，约7个 > 10个 （符合，但接近上限）
   • 可旋转键数量：估计约5个 < 10个 （符合）
     结论：野黑樱苷基本符合Lipinski规则（仅HBA略高），提示其具有较好的口服药物类药性基础。

2. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特性：

   • 吸收：高TPSA（123）和低LogP导致其膜渗透性差（Caco-2和Peff值低）。这预示着其口服生物利用度可能较低。它可能需要依赖肠道中的主动转运体（如葡萄糖转运体）来促进吸收。
   • 分布：血浆蛋白结合率（PPB）约为29%，属于低度结合，意味着血液中游离药物比例高，有利于药效发挥。BBB穿透性低，说明其不易进入大脑，这对于治疗中枢神经系统疾病是劣势，但可能有助于降低中枢神经毒性风险。
   • 代谢与排泄：作为葡萄糖苷，它很可能在肠道菌群和/或体内糖苷酶作用下发生水解，释放出氰基苯甲醇和葡萄糖，前者可进一步代谢。其水溶性高，提示可能主要经肾脏排泄。

3. 安全性（毒性）初步评估：

   • 遗传毒性：Ames试验结果为0.0（阴性），提示无直接的细菌基因突变性。但染色体畸变测试为“有”，这是一个需要高度警惕的潜在风险信号，表明它可能在更高层次的遗传物质上造成损伤，其机制需明确（是否与氰化物释放或DNA聚合酶抑制有关）。
   • 心脏毒性：hERG抑制为“否”，初步排除了导致QT间期延长和尖端扭转型室速的严重心脏风险。
   • 器官毒性：血清学指标提示对碱性磷酸酶（ALK）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）有影响（“是”），而对天冬氨酸氨基转移酶（AST）无影响（“否”）。这暗示其可能对肝脏产生一定影响，但模式不典型，需结合病理学进一步评估。
   • 其他：无皮肤致敏性、呼吸道致敏性和光毒性。

综合成药性评价：
野黑樱苷具有明确的药理活性靶点和机制，类药性基础尚可。其主要优势在于作用机制明确（Nrf2通路激活）、水溶性极佳、血浆蛋白结合率低、无心脏hERG风险。其关键短板在于：① 口服渗透性差，可能导致生物利用度低下；② 潜在的染色体畸变风险是药物开发的重大障碍；③ 生氰苷的本质带来固有的安全窗顾虑，剂量控制至关重要。此外，其代谢产物（尤其是氰化物）的毒性仍需在体内模型中严密监控。
因此，野黑樱苷更可能作为一个先导化合物，而非直接成药的分子。未来的开发可能需要通过结构修饰（如制备前药以改善脂溶性和渗透性，或修饰氰基以降低毒性风险）来优化其ADME/T（毒性）性质。

6. 研究现状与应用前景

目前，对野黑樱苷的研究仍处于临床前阶段，主要集中在作用机制的深入探索和不同疾病模型的药效验证上。除了肝纤维化，其在肺纤维化、肾纤维化、以及由氧化应激主导的其它炎症性疾病（如结肠炎、动脉粥样硬化）中的潜力正在被挖掘。其作为Nrf2天然激活剂的角色备受关注，因为Nrf2通路被认为是开发抗氧化和抗炎药物的黄金靶点。

未来研究方向可能集中在以下几个方面：
1. 机制深化：精确阐明野黑樱苷激活Nrf2的具体分子靶点（是直接作用于Keap1，还是通过产生微量的活性分子间接激活？），并全面评估其对DNA修复系统（通过抑制Pol β）的影响在长期治疗中的利弊。
2. 结构优化与药物化学：针对其成药性缺陷进行理性设计。例如，合成其脂溶性前药以提高吸收；对氰基进行生物等排体替换，在保留活性的同时彻底消除氰化物释放风险；或简化结构，寻找活性更高的片段分子。
3. 递送系统开发：利用纳米制剂、脂质体等新型递送技术，改善其溶解性、稳定性和靶向性，提高生物利用度并降低全身暴露带来的毒性风险。
4. 安全性系统评价：必须对其染色体畸变的机制、可逆性、剂量依赖性进行彻底研究，这是决定其能否走向开发的关键。同时，需在更接近人类的动物模型中，进行长期毒代动力学研究。
5. 联合用药探索：鉴于其多靶点抗氧化的特点，探索野黑樱苷（或其衍生物）与现有抗纤维化药物（如吡非尼酮、尼达尼布）的联合治疗方案，可能产生协同效应，降低各自用量和毒性。

应用前景：
尽管面临挑战，野黑樱苷作为一个源自传统药材的活性分子，为开发新型抗氧化、抗炎、抗纤维化药物提供了宝贵的线索。其价值不仅在于分子本身，更在于其揭示的通过Nrf2通路系统调控内源性防御体系以治疗慢性疾病的策略。随着对“毒-效”转化规律认识的深入和现代药物化学技术的进步，野黑樱苷及其衍生物有望在未来成为治疗肝纤维化等难治性疾病药物研发管线中的重要候选者，实现从“有毒苷”到“治病药”的跨越。这一过程，也正是天然产物药学研究的魅力与挑战所在。