去乙酰车叶草苷酸甲酯

产品名称: 去乙酰车叶草苷酸甲酯
英文名: 6-alpha-Hydroxygeniposide
中文别名: 6-alpha-羟基栀子苷；去乙酰基车叶草苷酸甲酯
英文别名: 6-Epiferetoside; Methyl deacetylasperulosidate;Deacetylasperuloside acid methyl ester; Deacetyl asperulosidic acid methyl ester 
Cas 号: 52613-28-2
产品编码:BP1667
分子式: C₁₇H₂₄O₁₁
分子量: 404.368
来源: "Gardenia jasminoides, Plantago lagopus and Mussaenda pubescens. Component of Zhi Zi"
物理性状: Powder
化合物类型: Iridoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物长期以来一直是创新药物发现的重要源泉，其结构多样性和广泛的生物活性为治疗多种疾病提供了宝贵的先导化合物。环烯醚萜类化合物是天然产物中一类重要的次生代谢产物，广泛存在于茜草科、忍冬科等植物中，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、神经保护等多种药理活性。去乙酰车叶草苷酸甲酯（6-alpha-Hydroxygeniposide， CAS号：52613-28-2）作为一种环烯醚萜苷类化合物，近年来因其在炎症性肠病，特别是结肠炎模型中展现出的显著治疗潜力而备受关注。该化合物通过作用于多个关键靶点，如CES1、TLR4、NFE2L2、NR1H4等，调控复杂的炎症、氧化应激及细胞凋亡信号网络，显示出多靶点、多通路的作用特征。本文旨在系统综述去乙酰车叶草苷酸甲酯的化学结构、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性特征及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和未来开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

去乙酰车叶草苷酸甲酯，化学名常称为6α-羟基京尼平苷，是一种环烯醚萜葡萄糖苷。其分子式为C17H24O11，分子量为404.3680。从结构上看，其母核为环戊烷并吡喃环（环烯醚萜特征结构），在C-1位通过糖苷键连接一个葡萄糖基，C-6位为羟基取代，C-11位为甲酯基。这种特定的羟基和甲酯基取代模式对其生物活性和理化性质具有决定性影响。

在理化性质方面，该化合物表现出典型的亲水性糖苷特征。其计算脂水分配系数（LogP）为-1.5961，表明其具有高度的亲水性。拓扑极性表面积（TPSA）高达175.37 Ų，这主要归因于分子中众多的羟基、酯基和醚氧原子。高TPSA和负的LogP值共同决定了其优异的水溶性，计算值约为63.329 mg/L，这有利于其在水性介质中的制剂开发。然而，这些性质也限制了其跨膜被动扩散能力，特别是对血脑屏障的穿透性预测为“低”，提示其可能不适用于中枢神经系统疾病的治疗。在早期安全性筛选中，该化合物未显示hERG钾通道抑制活性（hERG抑制：否），且Ames试验结果为0.0，初步提示其无致突变风险，具有相对良好的安全性起点。

植物来源与提取方法

去乙酰车叶草苷酸甲酯主要存在于茜草科植物中，特别是栀子属和车叶草属植物。常见的来源包括栀子（Gardenia jasminoides Ellis）的果实、车叶草（Asperula odorata L.）以及一些忍冬科植物。在这些植物中，该化合物通常与其他结构相似的环烯醚萜苷如京尼平苷、栀子苷等共存。

其提取分离方法遵循天然产物化学的常规流程。首先，通常采用甲醇、乙醇或含水乙醇对干燥的植物材料（如栀子果实粉末）进行回流提取或超声辅助提取，以充分获取极性成分。获得的粗提物经过减压浓缩后，依次用石油醚、乙酸乙酯等有机溶剂进行液-液分配，以除去脂溶性杂质，该化合物主要富集在水层或正丁醇萃取部位。进一步的纯化多依赖于柱色谱技术，常采用硅胶、反相硅胶（如ODS-C18）、大孔吸附树脂（如D101、AB-8）或葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）作为固定相。洗脱溶剂系统通常为氯仿-甲醇-水或甲醇-水的不同比例梯度。高效液相色谱（HPLC），尤其是制备型HPLC，是获得高纯度单体的最终关键步骤，常使用C18色谱柱和乙腈-水或甲醇-水作为流动相。提取过程中需注意控制温度和pH，以防止环烯醚萜苷类化合物发生水解或结构重排。

药理活性研究

大量临床前研究，特别是基于细胞和动物模型的实验，揭示了去乙酰车叶草苷酸甲酯广泛的药理活性，其核心在于强大的抗炎、抗氧化和肠道保护作用。

1. 抗结肠炎活性：这是该化合物最受关注的药理作用。在葡聚糖硫酸钠（DSS）或2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的小鼠或大鼠结肠炎模型中，去乙酰车叶草苷酸甲酯灌胃或腹腔给药能显著改善疾病活动指数，减轻结肠缩短、脾脏肿大等宏观病理改变。组织病理学分析显示，它能有效抑制结肠黏膜的炎性细胞浸润、隐窝结构破坏和杯状细胞丢失。其疗效与经典药物美沙拉嗪或柳氮磺吡啶相当甚至更优。

2. 抗炎与免疫调节活性：在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）或肠上皮细胞模型中，该化合物能剂量依赖性地抑制关键促炎因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）和一氧化氮（NO）的产生。它还能调节免疫细胞的分化和功能，例如，可能影响Th1/Th2/Th17/Treg细胞的平衡，向抗炎状态倾斜。

3. 抗氧化与细胞保护活性：该化合物能直接清除自由基（如DPPH、ABTS自由基），并增强细胞的内源性抗氧化防御体系。在过氧化氢或叔丁基过氧化氢诱导的氧化应激细胞模型中，它能提升细胞活力，降低活性氧（ROS）水平，减少脂质过氧化产物丙二醛（MDA）的生成，同时上调超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶的活性。

4. 其他潜在活性：初步研究还提示其可能具有保肝、抗纤维化等活性，这些活性与其抗炎和抗氧化作用密切相关，但有待更深入的系统研究。

作用机制与分子靶点

去乙酰车叶草苷酸甲酯对结肠炎的治疗作用并非通过单一靶点，而是通过一个多靶点、多层次的网络化机制实现。现有研究已初步揭示了其与多个关键靶点的相互作用：

1. 调控TLR4/NF-κB炎症核心通路：Toll样受体4（TLR4）是识别内源性损伤相关分子模式（DAMPs）和外源性病原体相关分子模式（PAMPs）的关键受体，其过度激活是结肠炎发生的重要驱动力。去乙酰车叶草苷酸甲酯被证实能抑制TLR4的表达或活化，进而阻断其下游的髓样分化因子88（MyD88）依赖信号传导。这导致核因子-κB（NF-κB）抑制蛋白（IκB）的磷酸化降解减少，阻止转录因子亚基RELA（p65）向细胞核的转位，最终显著抑制NF-κB调控的众多促炎基因（如TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2, iNOS）的转录。

2. 激活Nrf2/ARE抗氧化防御通路：核因子E2相关因子2（NFE2L2/Nrf2）是细胞抗氧化反应的中枢调节者。该化合物能够促进Nrf2从细胞质中解离并易位至细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，从而启动一系列Ⅱ相解毒酶和抗氧化蛋白（如HO-1, NQO1, GCLC）的表达。这一作用不仅直接对抗氧化应激，还能间接抑制NF-κB的活化，形成抗炎-抗氧化的协同效应。

3. 调节细胞死亡与焦亡：结肠炎中肠上皮细胞的异常死亡是屏障功能破坏的关键。该化合物能下调胱天蛋白酶-1（CASP1）的活性。CASP1是细胞焦亡（pyroptosis）的执行者，其激活会导致Gasdermin D蛋白剪切和大量IL-1β、IL-18的成熟释放。抑制CASP1有助于减少肠上皮细胞的焦亡性死亡，维持肠道屏障完整性。

4. 影响代谢与核受体信号：

   • 羧酸酯酶1（CES1）：CES1参与多种内源性和外源性酯类物质的代谢。该化合物可能通过调节CES1活性，影响局部炎症介质的代谢平衡。
   • 法尼醇X受体（NR1H4/FXR）：FXR是胆汁酸稳态和肠道免疫的重要核受体。去乙酰车叶草苷酸甲酯可能作为FXR的调节剂，通过激活FXR信号，抑制胆汁酸合成、增强肠道屏障并发挥抗炎作用。
   • 溶血磷脂酸受体2（LPAR2）与鞘氨醇激酶1（SPHK1）：两者均参与脂质信号传导，影响细胞增殖、迁移和炎症反应。该化合物可能通过干预这些靶点，调节肠道黏膜的修复和炎症微环境。
   • 脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）：FAAH负责降解内源性大麻素（如anandamide）。抑制FAAH可提高内源性大麻素水平，从而通过激活大麻素受体发挥抗炎和镇痛作用，这可能是其缓解结肠炎症状的另一个机制。
   • 蛋白激酶Cα（PRKCA）：PKCα参与多种信号通路的交叉对话。该化合物可能通过调节PKCα的活性，间接影响NF-κB、MAPK等信号通路。

成药性评价与药代动力学

基于其理化性质和初步生物学数据，对去乙酰车叶草苷酸甲酯的成药性进行初步评价。

优势方面：该化合物水溶性好，有利于制成口服液、注射液或固体制剂。无hERG抑制和Ames致突变性警报，早期安全性特征良好。其多靶点作用机制符合复杂疾病如结肠炎的治疗策略，可能产生协同疗效并降低耐药风险。

挑战方面：
1. 口服生物利用度：作为高极性、高分子量的糖苷，其口服吸收可能面临挑战。肠道中的β-葡萄糖苷酶可能将其水解为苷元（6α-羟基京尼平），后者理化性质不同，活性可能增强或减弱，这增加了药代动力学研究的复杂性。预测其肠道渗透性可能中等偏低。
2. 药代动力学特征：目前公开的系统的药代动力学研究数据有限。预计其分布容积较小，主要分布于血液和细胞外液，难以透过血脑屏障。代谢途径可能涉及水解、羟基化、葡萄糖醛酸结合和硫酸化等。原型药物及其代谢物可能主要经肾脏排泄。
3. 制剂策略：为提高其口服生物利用度，可能需要采用先进的制剂技术，如制成磷脂复合物、环糊精包合物、纳米乳或固体分散体，以增强其膜渗透性和稳定性。也可考虑开发结肠靶向递送系统（如pH依赖或酶依赖型包衣片），使药物在结肠部位特异性释放，提高局部药物浓度并减少全身暴露。

临床应用前景与展望

去乙酰车叶草苷酸甲酯在炎症性肠病（IBD），尤其是溃疡性结肠炎的治疗中展现出明确的开发前景。当前IBD的临床治疗药物（如5-氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂）存在疗效不一、副作用大、价格昂贵或易产生耐药等问题。该化合物作为天然来源的多靶点药物候选物，可能提供一种新的治疗选择，或可作为辅助治疗与现有药物联用，以增强疗效、减少副作用。

未来的研究方向应聚焦于以下几个层面：
1. 作用机制深化：利用化学生物学手段（如亲和垂钓、分子对接与动力学模拟、基因编辑细胞）更精确地验证其与CES1、LPAR2、FAAH等靶点的直接相互作用及功能后果，绘制更完整的药理作用网络图。
2. 药代动力学与代谢研究：开展系统的动物体内ADME研究，明确其绝对生物利用度、主要代谢产物、组织分布及排泄途径。阐明其是以前药形式（苷）还是活性代谢物形式（苷元）发挥主要作用。
3. 临床前开发与安全性评价：完成规范的GLP毒理学研究，包括急毒、长毒、生殖毒等，全面评估其安全性。优化合成或半合成工艺，保证稳定、经济的原料药供应。
4. 制剂创新与联合用药：大力开发针对结肠炎的口服结肠靶向制剂。探索其与现有标准治疗药物的联合用药方案，评估协同效应。
5. 适应症拓展：鉴于其抗炎和抗氧化核心机制，可探索其在其他慢性炎症性疾病（如非酒精性脂肪性肝炎、关节炎、皮炎）以及氧化应激相关疾病中的潜在应用。

结语

去乙酰车叶草苷酸甲酯作为一种具有明确抗结肠炎活性的天然环烯醚萜苷，通过作用于TLR4/NF-κB、Nrf2/ARE、CASP1等多个关键靶点，在炎症、氧化应激和细胞死亡等病理环节发挥多维度调控作用，体现了天然产物多靶点治疗的独特优势。尽管其在成药性方面，尤其是口服吸收和系统药代动力学上存在挑战，但其良好的水溶性和初步安全数据为其进一步开发奠定了基础。随着对其分子机制更深入的解析、药代动力学特性的明确以及新型递送系统的应用，去乙酰车叶草苷酸甲酯有望从一种有潜力的先导化合物，逐步走向临床研究，为炎症性肠病患者带来新的希望。其研究历程也再次印证了从传统药用植物中挖掘现代治疗药物的巨大价值。