琥珀酸

英文名: Succinic acid
中文别名:
英文别名: Butanedioic acid, 9CI; Ethane-1,2-dicarboxylic acid; Amber acid; Wormwood acid
Cas 号: 110-15-6
产品编码：BP1346
分子式: C₄H₆O₄
分子量: 118.088
来源: Widely distributed in higher plants and prod. by microorganisms, e.g. Candida tropicalis, Saccharomyces cerevisiae, Xanthomonas campestris, Pseudomonas putida-

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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琥珀酸的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

琥珀酸，学名丁二酸，是一种天然存在的二羧酸，其CAS号为110-15-6。作为生命体能量代谢的核心枢纽——三羧酸循环（TCA循环）的关键中间代谢物，琥珀酸在细胞呼吸和能量（ATP）生成中扮演着不可或缺的角色。长久以来，它被视为连接糖、脂、氨基酸三大物质代谢的桥梁分子。然而，随着现代药理学研究的深入，琥珀酸已超越其经典代谢物身份，展现出多样化的生物活性，特别是其口服有效的抗焦虑作用，使其成为神经精神药理学领域一个引人注目的天然产物。此外，其盐形式（如琥珀酸二钠）亦被广泛应用。在工业领域，琥珀酸作为一种重要的平台化学品，被用于生产表面活性剂、添加剂、离子螯合剂和调味剂等，横跨化学、制药与食品工业。近年来，琥珀酸在线粒体功能及相关疾病中的作用日益凸显，其代谢通路中的关键酶，如琥珀酸脱氢酶复合体亚基（SDHA, SDHB, SDHC, SDHD）及琥珀酰辅酶A连接酶（SUCLG1），已成为治疗线粒体疾病的重要潜在靶点。本文旨在系统综述琥珀酸的化学特性、来源、药理活性、分子作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该天然产物的深度研究与开发提供全面的学术视角。

化学结构与理化性质

琥珀酸的化学名称为丁二酸，分子式为C₄H₆O₄，分子量为118.0880。其结构为直链饱和二元羧酸，两个羧基（-COOH）分别位于碳链的两端，结构简式为HOOC-CH₂-CH₂-COOH。这种简单的结构决定了其独特的理化性质。

在物理性质方面，琥珀酸为无色或白色、无臭的晶体，味酸。其熔点为185-187°C，沸点约为235°C（分解）。其水溶性良好，溶解度约为65.7040 mg/mL，这归因于其分子中的两个极性羧基，使其易于与水分子形成氢键。其辛醇/水分配系数（LogP）为-0.4781，表明其为亲水性分子，脂溶性较低。拓扑极性表面积（TPSA）为74.6000 Ų，进一步印证了其强极性特征。这些性质共同影响了其在生物体内的吸收与分布。

在化学性质上，琥珀酸具有典型羧酸的反应特性，可发生酯化、酰胺化、还原等反应。作为二羧酸，它能形成酸式盐或中性盐，其盐类（如钠盐、镁盐）通常水溶性更佳。在生物体内，琥珀酸以其阴离子形式（琥珀酸根）存在，并可通过转化为琥珀酰辅酶A，参与到TCA循环、血红素合成及酮体代谢等多种生化途径中。其稳定的化学性质和良好的生物相容性，为其在医药和食品领域的应用奠定了基础。

植物来源与提取方法

琥珀酸在自然界中分布广泛，不仅存在于动物组织（如琥珀、脑、肌肉）中，也大量存在于多种植物和微生物体内。在植物界，琥珀酸是植物呼吸代谢和某些次生代谢途径的中间产物，富含于以下来源：
1. 未成熟的果蔬：如葡萄、苹果、番茄、大黄等，尤其在发酵或未成熟阶段含量较高。
2. 藻类与地衣：某些藻类和地衣能合成并积累琥珀酸。
3. 中药材：一些传统中药如琥珀（古代松科植物树脂化石）、茯苓、天麻等中也检测到琥珀酸或其衍生物的存在，这可能与其部分药理活性相关。
4. 发酵产品：琥珀酸是许多微生物（如厌氧菌、真菌）发酵的产物，存在于酒类（如葡萄酒、啤酒）、酱油、豆酱等发酵食品中。

工业上及实验室获取琥珀酸主要依赖于生物发酵法和化学合成法，从植物或生物资源中提取也是重要途径。
1. 化学合成法：传统方法主要通过催化加氢马来酸酐或马来酸制得。此法工艺成熟，但依赖石油基原料，且可能涉及重金属催化剂。
2. 生物发酵法：这是目前绿色可持续生产的主流方向。利用工程化的微生物（如大肠杆菌、谷氨酸棒杆菌、酵母菌等），以葡萄糖、甘油、纤维素水解糖等可再生碳源为底物，通过优化代谢通路进行高效发酵生产。此法条件温和，环境友好，产品纯度高。
3. 天然提取法：从富含琥珀酸的植物材料或发酵液中提取。常用方法包括：
* 水提/酸提法：利用琥珀酸的水溶性，采用热水或稀酸浸提。
* 结晶法：将提取液浓缩、调节pH后，利用温度差异使琥珀酸结晶析出。
* 离子交换/色谱法：用于进一步纯化，获得高纯度琥珀酸。
* 从琥珀中提取：历史上，琥珀酸最早通过干馏琥珀获得，故得名，但此法已非主流。

生物发酵法因其可持续性和经济性，已成为生产药用级和食品级琥珀酸的主要技术。

药理活性研究

琥珀酸作为内源性代谢物，其外源性补充或调节显示出多方面的药理活性，超越了其传统的能量代谢角色。

1. 抗焦虑与神经保护作用：这是琥珀酸最受关注的药理活性之一。研究表明，口服琥珀酸能在多种动物模型（如高架十字迷宫、明暗箱实验）中产生显著的抗焦虑效果，且无明显的镇静或肌肉松弛副作用。其作用可能与调节脑内GABA能系统、降低氧化应激以及稳定线粒体功能有关。此外，琥珀酸对缺血缺氧性脑损伤、神经退行性疾病模型也显示出保护潜力，可能通过补充TCA循环中间体、增强能量代谢和抑制细胞凋亡来实现。

2. 改善能量代谢与抗疲劳：作为TCA循环的直接底物，外源性琥珀酸能被细胞快速利用，促进ATP生成。研究显示，琥珀酸或其盐类能提高运动耐力，加速疲劳恢复，改善线粒体肌病患者的肌肉功能，这与其快速补充能量代谢中间产物、优化氧化磷酸化过程密切相关。

3. 抗氧化与抗炎作用：琥珀酸具有调节活性氧（ROS）生成的双重作用。一方面，通过线粒体电子传递链促进能量产生；另一方面，其代谢过程本身可能影响ROS水平。更重要的是，琥珀酸能抑制炎症小体（如NLRP3）的激活，减少促炎细胞因子（如IL-1β）的释放，在结肠炎、关节炎等炎症模型中表现出抗炎效果。其机制可能与稳定线粒体膜电位、抑制特定信号通路有关。

4. 对线粒体功能的调节：琥珀酸是线粒体功能的“传感器”和调节器。细胞内琥珀酸水平累积可作为代谢应激的信号。它可通过抑制脯氨酸羟化酶（PHD）来稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），参与细胞对缺氧的适应。此外，琥珀酸代谢异常与线粒体疾病直接相关。

5. 其他活性：研究还提示琥珀酸具有潜在的免疫调节、胃肠道保护（调节菌群、保护黏膜）等作用。其在食品工业中作为酸度调节剂和风味物质的安全性已得到长期验证。

作用机制与分子靶点

琥珀酸的药理作用机制复杂，涉及代谢、信号转导和表观遗传等多个层面，其核心围绕线粒体功能及其代谢酶系。

1. 能量代谢核心作用：作为TCA循环的中间体，琥珀酸在琥珀酰辅酶A合成酶（SUCL）催化下生成琥珀酰辅酶A，进而由琥珀酸脱氢酶复合体催化脱氢生成延胡索酸，同时将电子传递给辅酶Q，进入线粒体电子传递链驱动ATP合成。这是其改善细胞能量状态的基础机制。

2. 关键分子靶点与线粒体疾病关联：

   • 琥珀酸脱氢酶复合体：由四个亚基（SDHA, SDHB, SDHC, SDHD）组成，是连接TCA循环与电子传递链的关键酶。SDHA、SDHB、SDHC、SDHD 基因的突变会导致琥珀酸脱氢酶功能缺陷，造成琥珀酸在细胞内异常累积，并影响能量生成。这些突变与一系列线粒体疾病相关，包括 Leigh 综合征、遗传性副神经节瘤/嗜铬细胞瘤以及某些类型的线粒体脑肌病。琥珀酸累积本身可能通过促进ROS生成、稳定HIF-1α等机制参与疾病发生。因此，这些亚基是重要的疾病生物标志物和治疗靶点。
   • 琥珀酰辅酶A连接酶：由 SUCLG1、SUCLG2和SUCLA2等亚基组成，催化琥珀酰辅酶A与琥珀酸/ATP的相互转化。SUCLG1 基因突变会导致一种严重的线粒体DNA耗竭综合征，表现为婴儿期起病的脑肌病、代谢性酸中毒等。该酶功能缺陷直接影响琥珀酸代谢回路和核苷酸合成。
   • 琥珀酸受体：近年来，琥珀酸被鉴定为一种胞外信号分子，可通过其特异性G蛋白偶联受体——琥珀酸受体1（SUCNR1，又称GPR91）发挥作用。在肾脏、肝脏、免疫细胞等处，琥珀酸激活SUCNR1可调节血压、炎症反应和纤维化过程。

3. 信号转导机制：

   • HIF-1α稳定途径：累积的琥珀酸竞争性抑制PHD（依赖α-酮戊二酸），导致HIF-1α在常氧下不被降解而稳定存在，激活下游的糖酵解、血管生成等基因，这在肿瘤代谢和缺血适应中很重要。
   • 表观遗传调控：琥珀酸是多种α-酮戊二酸依赖的双加氧酶（如组蛋白去甲基化酶、DNA去甲基化酶TET）的竞争性抑制剂，可能影响组蛋白和DNA的甲基化状态，从而调控基因表达。
   • 炎症小体激活：线粒体功能障碍和琥珀酸累积可促进ROS产生，进而激活NLRP3炎症小体，导致 caspase-1 激活和IL-1β成熟释放。

成药性评价与药代动力学

基于提供的成药性参数和现有研究，对琥珀酸作为药物候选分子的特性评价如下：

1. 基本成药性参数：

   • 分子量：118.0880，属于小分子，符合类药性规则。
   • 脂水分配系数：LogP为-0.4781，表明其高度亲水，这有利于其在体液中的溶解和分布，但不利于被动跨膜扩散，尤其是通过脂质双分子层。
   • 极性表面积：TPSA为74.6000 Ų，属于极性分子，影响其膜渗透性。
   • 水溶性：65.7040 mg/mL，极佳的水溶性有利于制成口服液、注射液等多种剂型，生物利用度中的溶出度限制小。
   • 血脑屏障透过性：预测为“低”。这与其高亲水性、低脂溶性和极性表面积较大相符。尽管其具有中枢抗焦虑活性，但可能通过特定的转运体（如单羧酸转运体）以较低效率进入大脑，或部分通过作用于外周-脑轴间接发挥效应。提高其脑内浓度是制剂学需要解决的问题。
   • 安全性初步指标：hERG抑制为“否”，提示其引起心脏QT间期延长（致心律失常）的风险较低。Ames试验结果为0.0，表明在本试验条件下无致突变性，遗传毒性风险低。这些是其作为药物的重要安全优势。

2. 药代动力学特征：

   • 吸收：口服后可在胃肠道被吸收。其亲水性可能限制其通过被动扩散完全吸收，但可能存在主动转运机制。制成盐形式（如琥珀酸二钠）可能改善吸收。
   • 分布：吸收后广泛分布于体液中。由于其低脂溶性和低血脑屏障透过性，在脑组织中的浓度可能远低于血浆浓度。
   • 代谢：琥珀酸是内源性物质，进入体内后迅速整合到细胞的TCA循环中被代谢利用，主要途径是经SDH氧化为延胡索酸，进而继续参与代谢。外源性琥珀酸的代谢速率极快。
   • 排泄：未参与代谢的部分主要以原形或代谢产物（如CO₂）形式，通过肾脏（尿液）和肺部（呼吸）排出。其生物半衰期预计很短。
   • 剂型考量：为克服其药代动力学短板（如吸收不完全、半衰期短、脑分布少），可考虑开发前药（如酯化增加脂溶性）、缓控释制剂、纳米递送系统或与其他药物联用。

临床应用前景与展望

琥珀酸作为一种安全、多效的天然产物，其临床应用前景广阔，但也面临挑战。

1. 当前与潜在临床应用：

   • 线粒体疾病辅助治疗：对于由SDH或SUCL复合物缺陷引起的线粒体疾病，外源性补充琥珀酸可能“绕过”代谢阻塞点，为下游TCA循环提供底物，理论上可改善能量输出。已有少量临床个案或小规模研究尝试使用琥珀酸或其盐（如琥珀酸二钠）治疗线粒体肌病、Leigh综合征等，部分患者症状（如肌无力、疲劳）有所改善。但需大规模临床试验验证其疗效和最佳方案。
   • 焦虑及相关障碍：其口服抗焦虑活性且副作用小的特点，使其有望开发为新型抗焦虑膳食补充剂或处方药，尤其适用于对传统苯二氮䓬类药物有顾虑或出现耐受的患者。
   • 疲劳综合征与运动营养：作为能量代谢促进剂，可用于治疗慢性疲劳综合征、改善癌症相关疲劳，或作为运动营养补充剂提升耐力与恢复速度。
   • 炎症性疾病：基于其抗炎机制，可能在溃疡性结肠炎、关节炎等疾病的辅助治疗中占有一席之地。
   • 作为药物辅料与前体：在制药工业中，琥珀酸是合成多种药物的起始原料或中间体。其本身也是安全的pH调节剂和矫味剂。

2. 挑战与展望：

   • 机制深度解析：需进一步阐明其抗焦虑等中枢作用的确切分子靶点和神经环路机制，特别是其低BBB透过性下的作用方式。
   • 药代动力学优化：如何通过化学修饰或先进递送技术提高其生物利用度、延长作用时间、增强脑靶向性，是将其转化为高效药物的关键。
   • 临床证据强化：目前多数药理研究基于动物模型，亟需设计严谨的随机对照临床试验，以确证其对线粒体病、焦虑症等人类疾病的疗效和安全性。
   • 个体化治疗：线粒体疾病具有高度异质性。未来需要生物标志物（如血液琥珀酸水平、SDH活性）来筛选最可能从琥珀酸治疗中获益的患者群体，实现精准医疗。
   • 联合治疗策略：考虑将琥珀酸与抗氧化剂（如辅酶Q10）、其他能量代谢辅因子（如左卡尼汀）或现有药物联用，可能产生协同效应，提高治疗效果。

结语

琥珀酸，这一古老的天然代谢物，正以其崭新的药理学面貌吸引着研究者的目光。从三羧酸循环的静默中间体，到具有口服抗焦虑活性、能调节线粒体功能与炎症反应的多元生物调节分子，其身份的转变体现了现代生命科学对代谢物功能认识的深化。其明确的作用靶点（如SDH复合体亚基、SUCLG1）与线粒体疾病的紧密关联，为治疗这类疑难疾病提供了直接的代谢干预思路。优异的成药性参数（低毒性、无致突变、无hERG抑制）为其临床应用奠定了安全基础。尽管在血脑屏障透过性和药代动力学方面存在挑战，但通过制剂学与药物化学的创新，这些障碍有望被克服。未来，随着作用机制的进一步阐明和高质量临床研究的推进，琥珀酸及其衍生物有望从一种重要的平台化学品，发展成为治疗线粒体疾病、焦虑障碍及疲劳相关病症的创新型药物或功能制剂，在转化医学和精准营养领域发挥重要作用。对琥珀酸的持续探索，也将丰富我们对代谢物在健康与疾病中扮演信号分子角色的理解。