槐定碱

英文名: Sophoridine
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 6882-68-4
产品编码：BP1327
分子式: C₁₅H₂₄N₂O
分子量: 248.37
来源: Alkaloid from Sophora alopecuroides and Sophora prodani

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。


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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

胰腺癌，尤其是胰腺导管腺癌，因其起病隐匿、进展迅速、早期转移率高以及对常规化疗和放疗的抵抗性，素有“癌王”之称，患者五年生存率极低。因此，开发新型、高效、低毒的抗胰腺癌药物是当前肿瘤治疗领域的迫切需求。天然产物因其结构多样性和丰富的生物活性，一直是创新药物发现的重要源泉。槐定碱（Sophoridine），一种从传统中药苦参中分离得到的喹喔啉类生物碱，近年来因其在多种恶性肿瘤，特别是胰腺癌中展现出的显著抗肿瘤活性而备受关注。大量临床前研究表明，槐定碱不仅能有效抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡，还显示出良好的选择性和耐受性，使其成为极具潜力的抗胰腺癌候选药物。本文旨在系统综述槐定碱的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

槐定碱的化学名称为(13α,14α)-5,6,7,8,13,14-六氢-13-甲基-7,14-亚甲基-6H-二苯并[a,g]喹喔啉，其CAS号为6882-68-4。从结构上看，槐定碱属于四环喹喔啉生物碱，其核心骨架由两个苯环（A环和D环）与一个哌嗪环（B环）和一个含氮的十元桥环（C环）稠合而成，形成一个刚性的“笼状”立体结构。这种独特的稠环结构是其生物活性的重要物质基础。

其分子式为C15H24N2O，分子量为248.3700。从成药性相关参数分析，槐定碱表现出较为理想的理化性质。其脂水分配系数（LogP）为1.5641，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于其穿透细胞膜。拓扑极性表面积（TPSA）较低，为23.5500 Ų，这通常与良好的膜通透性相关。水溶性数据为8.7445 mg/L，属于微溶至难溶范围，这提示在制剂开发中可能需要通过成盐或使用增溶剂等手段改善其溶解性。尤为重要的是，预测显示槐定碱具有较高的血脑屏障透过能力，这为其潜在应用于中枢神经系统相关肿瘤或疾病提供了可能。在早期安全性筛选中，槐定碱未显示出明显的hERG钾通道抑制活性（预测为“否”），降低了诱发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险。Ames试验结果为0.6，初步提示其致突变风险较低。这些理化与早期安全性质谱为其进一步的药物开发奠定了有利基础。

植物来源与提取方法

槐定碱主要来源于豆科植物苦参（Sophora flavescens Ait.）的干燥根。苦参作为一种传统中药材，历史悠久，在《神农本草经》中即有记载，具有清热燥湿、杀虫、利尿等功效，现代研究表明其富含多种生物碱和黄酮类成分，其中生物碱是其主要活性成分群。

从苦参中提取分离槐定碱通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，将苦参根干燥、粉碎，用适当的溶剂（如乙醇、甲醇或酸水溶液）进行浸提或回流提取，得到总生物碱粗提物。随后，利用生物碱的特性，常采用酸水萃取-碱化沉淀法进行初步富集：将粗提物用稀酸水溶解，滤除不溶物后，用有机溶剂（如氯仿、二氯甲烷）萃取除去脂溶性杂质；然后碱化酸水层，使生物碱游离析出，再用有机溶剂萃取得到总生物碱。进一步的纯化则依赖于柱层析技术，常选用硅胶、氧化铝或大孔吸附树脂作为固定相，以不同比例的有机溶剂（如氯仿-甲醇、石油醚-乙酸乙酯等）进行梯度洗脱。高效液相色谱（HPLC）或制备薄层色谱（PTLC）常用于最终的单体纯化，以获得高纯度的槐定碱。随着技术的发展，高速逆流色谱（HSCCC）等无需固态载体的分离技术也因其高回收率和避免不可逆吸附的优点，被应用于槐定碱的高效制备分离。提取工艺的优化，如超声辅助提取、微波辅助提取等，也有助于提高提取效率和节约时间。

药理活性研究

槐定碱的药理活性研究已从早期的广谱筛选进入针对特定疾病的深入机制探索阶段，其抗肿瘤活性是研究的核心焦点。

1. 抗胰腺癌活性： 这是槐定碱最具前景的研究方向。体内外实验均证实，槐定碱能显著抑制多种胰腺癌细胞系（如PANC-1、SW1990、BxPC-3）的增殖，并诱导细胞凋亡。在裸鼠移植瘤模型中，槐定碱给药能明显抑制肿瘤生长，且毒性低于吉西他滨等一线化疗药物。其作用具有选择性，对正常细胞的毒性较低，提示其治疗窗口较宽。

2. 抗肺癌活性： 针对您提供的靶点信息，槐定碱在肺癌中的研究也揭示了多靶点作用特征。研究表明，槐定碱能通过下调抗凋亡蛋白BCL2的表达、抑制转录因子STAT3和RELA (p65)的活化、降低基质金属蛋白酶MMP2的表达等多种途径，抑制肺癌细胞增殖、促进凋亡并减弱其侵袭转移能力。对ESR2（雌激素受体β）、MAPT（微管相关蛋白tau）等靶点的调节，也暗示了其在干预肺癌细胞特殊信号通路或表型方面的潜力。

3. 其他抗肿瘤活性： 除胰腺癌和肺癌外，槐定碱对胃癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、白血病等多种肿瘤细胞也显示出生长抑制作用，表明其抗瘤谱较广。

4. 抗炎与免疫调节活性： 苦参生物碱传统上用于治疗炎症性疾病。槐定碱被证实能够抑制脂多糖（LPS）等诱导的炎症因子释放，其机制与抑制TLR4/NF-κB信号通路密切相关。这与其抗肿瘤作用中观察到的抑制肿瘤微环境中炎症因子的效应相呼应。

5. 心血管与神经系统活性： 部分研究报道槐定碱具有抗心律失常、保护心肌缺血再灌注损伤的作用。其较高的血脑屏障透过性也为其在神经系统疾病（如阿尔茨海默病，可能与调节MAPT相关）中的应用提供了研究线索。

作用机制与分子靶点

槐定碱的抗肿瘤作用并非通过单一靶点，而是通过多途径、多靶点协同实现的网络化调控，这符合许多天然产物的作用特点。根据现有研究，其作用机制可归纳如下：

1. 诱导细胞凋亡： 这是槐定碱最核心的抗肿瘤机制之一。
* 线粒体途径： 槐定碱能下调抗凋亡蛋白BCL2的表达，破坏BCL2/BAX平衡，导致线粒体膜电位下降，细胞色素C释放，进而激活caspase-9和caspase-3，引发级联凋亡反应。
* 死亡受体途径： 有研究显示槐定碱能上调死亡受体（如Fas）的表达，激活caspase-8，从而启动外源性凋亡通路。
* 内质网应激途径： 槐定碱可诱导内质网应激，激活CHOP、caspase-12等通路，参与凋亡的诱导。

2. 抑制细胞增殖与周期阻滞： 槐定碱能将肿瘤细胞阻滞在细胞周期的G0/G1期或G2/M期，阻止其进入DNA合成或有丝分裂阶段。这与它影响周期蛋白（Cyclins）、周期蛋白依赖性激酶（CDKs）及其抑制因子（如p21）的表达有关。靶点TOP2A（拓扑异构酶IIα）是DNA复制和细胞分裂的关键酶，槐定碱可能通过干扰其功能影响DNA超螺旋状态，导致细胞周期停滞和DNA损伤。

3. 抑制肿瘤侵袭与转移： 槐定碱能显著降低MMP2、MMP9等基质金属蛋白酶的活性和表达，从而削弱肿瘤细胞降解细胞外基质、突破基底膜的能力。同时，它还能上调组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）的表达，进一步抑制侵袭表型。

4. 调控关键信号通路：
* PI3K/Akt/mTOR通路： 槐定碱能抑制PIK3CG（PI3K的催化亚基γ）及其下游Akt、mTOR的磷酸化激活。该通路是调控细胞生存、增殖和代谢的核心通路，其抑制是槐定碱诱导凋亡和抑制生长的重要机制。
* JAK/STAT3通路： STAT3是重要的致癌转录因子。槐定碱能抑制JAK2和STAT3的磷酸化，阻止STAT3二聚化、核转位及下游靶基因（如BCL2、Cyclin D1、MMP2）的转录，从而发挥抗增殖和促凋亡作用。
* NF-κB通路： 槐定碱通过抑制IKK复合物活性或IκBα降解，阻止NF-κB关键亚基RELA(p65)的核转位，下调其调控的炎症因子（如TNF-α, IL-6）和抗凋亡基因的表达。TLR4是激活NF-κB的上游受体之一，槐定碱对其的抑制也在此通路中发挥作用。
* Wnt/β-catenin通路： 在部分肿瘤中，槐定碱被证实能下调β-catenin的表达及其核定位，抑制Wnt通路异常激活驱动的肿瘤发生。

5. 影响肿瘤微环境与免疫： 通过抑制TLR4/NF-κB等通路，槐定碱能减少肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M2极化及炎症因子的分泌，改善免疫抑制性微环境。对ABCA1（ATP结合盒转运体A1）的潜在影响，可能涉及胆固醇外流和细胞膜脂筏结构，后者与多种信号转导和药物外排相关，但其在槐定碱抗肿瘤中的具体角色有待阐明。

6. 其他潜在机制： 对ESR2和MAPT的调节作用，提示槐定碱可能在激素敏感性肿瘤或神经内分泌分型肿瘤，以及涉及tau蛋白病理的疾病中具有独特价值，这些领域值得深入探索。

成药性评价与药代动力学

尽管槐定碱显示出良好的药理活性，但其能否成功转化为临床药物，取决于系统的成药性评价和药代动力学研究。

药代动力学研究： 动物体内的药代动力学研究表明，槐定碱口服吸收较快，但绝对生物利用度因首过效应等因素可能有限。其在体内分布广泛，得益于其适中的LogP和较高的血脑屏障透过性，能在多个组织，包括肿瘤组织和脑组织中达到有效浓度。槐定碱在体内的代谢主要发生在肝脏，涉及氧化、去甲基化等I相代谢反应，以及可能的II相结合反应。其主要通过肾脏随尿液排泄。现有数据提示其体内消除速度中等，半衰期适宜，但具体的代谢酶谱（如CYP450同工酶）和主要代谢产物及其活性仍需明确。

制剂学研究： 为解决槐定碱水溶性较差的问题，研究人员已开发了多种新型递送系统以提升其生物利用度和靶向性。例如，槐定碱脂质体、槐定碱纳米粒、槐定碱磷脂复合物、槐定碱环糊精包合物等。这些制剂不仅能提高药物的溶解度和稳定性，还能通过增强渗透与滞留（EPR）效应或主动靶头修饰，实现肿瘤部位的靶向递送，减少全身暴露和副作用。

安全性评价： 临床前毒理学研究是成药性评价的关键。急性毒性试验显示槐定碱的LD50值相对较高，表明其急性毒性较低。长期重复给药毒性试验需要系统评估其对主要脏器（心、肝、肾、造血系统等）的潜在影响。特别值得肯定的是，其无hERG抑制活性和低Ames致突变风险，为其心脏安全性和遗传毒性提供了初步保障。然而，全面的生殖毒性、免疫毒性等评价仍需完成。

临床应用前景与展望

槐定碱从实验室走向临床，前景广阔但挑战并存。

临床应用潜力：
1. 抗胰腺癌新药： 作为单药或与吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇等现有标准疗法联用，有望提高胰腺癌的治疗效果，克服耐药性。其良好的耐受性可能改善患者的生活质量。
2. 抗肺癌辅助治疗： 针对特定分子亚型的肺癌（如STAT3持续活化型），槐定碱可作为靶向治疗的补充。其多靶点特性也有助于应对肿瘤的异质性和适应性耐药。
3. 联合治疗策略： 与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联用是极具吸引力的方向。槐定碱通过抑制肿瘤微环境中的免疫抑制信号（如NF-κB、STAT3），可能逆转免疫抑制状态，增强免疫治疗的疗效。
4. 其他疾病领域： 其抗炎活性可用于治疗炎症性疾病，对MAPT的调节作用则为其在tau蛋白病领域的应用留下了探索空间。

面临的挑战与未来研究方向：
1. 作用机制深度解析： 需要利用化学生物学手段（如亲和垂钓、分子探针）更精确地鉴定其直接作用靶点蛋白，绘制更清晰的药理作用网络图谱。
2. 药代动力学优化： 需深入阐明其人体内的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）过程，明确关键代谢酶和药物相互作用潜力。新型递送系统的开发与临床转化至关重要。
3. 临床研究推进： 目前槐定碱已进入部分早期临床试验阶段（如用于晚期实体瘤），但需要设计严谨的I-III期临床试验，特别是在胰腺癌等适应症中，以确证其有效性和安全性。
4. 结构修饰与衍生物开发： 基于槐定碱的核心骨架进行合理的结构修饰，旨在提高其活性、选择性、水溶性或药代性质，是发现“me-better”甚至“first-in-class”新药的重要途径。

结语

槐定碱，这一源自传统中药苦参的天然喹喔啉生物碱，凭借其独特的化学结构、显著的抗肿瘤活性（尤其针对难治性胰腺癌）、多靶点作用机制以及相对良好的早期成药性特征，已成为抗肿瘤药物研发领域一颗备受瞩目的新星。它不仅是连接传统医学智慧与现代科学研究的桥梁，更是多靶点治疗策略的一个天然范本。尽管在全面阐明其分子机制、优化药代动力学性质以及推进临床转化方面仍面临诸多挑战，但随着研究的不断深入和新技术、新策略的应用，槐定碱及其衍生物极有希望发展成为一类新型、高效、低毒的抗肿瘤药物，为胰腺癌等恶性肿瘤患者带来新的治疗选择和希望。其研究历程也再次印证了从天然产物中寻找创新药物先导化合物的巨大价值和生命力。