东莨菪苷

英文名: Scopolin
中文别名:
英文别名: Scopoletin glucoside; Murrayin
Cas 号: 531-44-2
产品编码：BP1276
分子式: C₁₆H₁₈O₉
分子量: 354.311
来源: Scopolia japonica, Hedera helix and others

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。


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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

香豆素类化合物是一类广泛存在于自然界的苯并α-吡喃酮衍生物，因其多样的化学结构和广泛的生物活性而备受关注。东莨菪苷（Scopolin， CAS号：531-44-2）作为香豆素家族的重要成员，是一种由香豆素母核与葡萄糖基通过糖苷键连接而成的天然产物。长期以来，东莨菪苷及其苷元东莨菪内酯（Scopoletin）在多种药用植物中被发现，传统上被认为具有抗炎、抗氧化等基础活性。然而，随着现代药理学研究技术的深入，东莨菪苷的生物学功能图谱被极大拓展，其在新兴代谢性疾病及神经系统调节中的作用逐渐浮出水面。特别是近年研究发现，东莨菪苷能够通过激活去乙酰化酶SIRT1介导的信号通路，显著减轻肝脏脂肪变性，为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的防治提供了新的潜在候选分子。同时，其与多种神经递质系统靶点（如SLC6A4、HTR1A、GABA_A受体亚基）的潜在关联，暗示了其在镇静、抗焦虑等中枢神经系统（CNS）疾病领域的应用价值。本文旨在系统综述东莨菪苷的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性特征及其临床应用前景，以期为该天然产物的深度开发和转化研究提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

东莨菪苷的化学名称为7-羟基-6-甲氧基香豆素-7-O-β-D-葡萄糖苷。其分子式为C₁₆H₁₈O₉，分子量为354.3110 g/mol。从结构上看，其母核为6-甲氧基-7-羟基香豆素（即东莨菪内酯），在7位酚羟基上通过β-糖苷键连接了一个D-葡萄糖基。这一糖基化修饰显著改变了其母体苷元的理化性质和生物活性。

在理化性质方面，糖苷键的引入极大地增强了东莨菪苷的亲水性。其计算脂水分配系数（LogP）为-0.1870，表明其具有较好的亲水特性。拓扑极性表面积（TPSA）高达138.82 Ų，这主要归因于分子中多个氧原子（包括糖环上的羟基和香豆素环上的羰基、甲氧基）形成的氢键受体位点。理论计算的水溶性数值为8.8163（通常以log mol/L或相关单位表示），进一步证实了其在水介质中良好的溶解性，这有利于其在水性制剂中的开发和体内吸收。然而，较高的极性和TPSA也对其跨膜转运构成了挑战，特别是其血脑屏障（BBB）透过性被预测为“低”，这提示原型药物直接进入中枢神经系统可能受限，需要通过结构修饰或递送系统改善其脑部递送效率。此外，初步的成药性风险评估显示，其对hERG钾通道无明显抑制作用（hERG抑制：否），且Ames试验结果为0.9（通常数值接近1表示无显著致突变性），表明其心脏毒性和遗传毒性风险较低，具有相对良好的安全性起点。

植物来源与提取方法

东莨菪苷在植物界中分布广泛，尤其在茄科（Solanaceae）、菊科（Asteraceae）和十字花科（Brassicaceae）植物中含量较为丰富。最初，它从莨菪属（Hyoscyamus）等植物中被分离鉴定。值得注意的是，现代研究模型植物拟南芥（Arabidopsis thaliana， 鼠耳芥）的根中也分离得到东莨菪苷，这为利用分子遗传学工具研究其生物合成与调控提供了绝佳体系。在多种传统药用植物中，如黄花蒿（Artemisia annua）、颠茄（Atropa belladonna）以及一些艾属（Artemisia）植物中，也常能检测到东莨菪苷的存在。其在植物体内通常被认为是东莨菪内酯的储存和运输形式，参与植物的防御反应（如抗氧化、抗病原菌）和生长发育调控。

从植物材料中提取东莨菪苷，常采用有机溶剂萃取法。甲醇、乙醇或乙醇-水混合溶剂因其对香豆素糖苷类成分良好的溶解性而被普遍使用。典型的提取流程包括：将干燥粉碎的植物材料（如根、叶）用适当浓度的乙醇（如70%-80%）加热回流或超声辅助提取数次，合并提取液后减压浓缩得到浸膏。随后，利用东莨菪苷的极性和溶解性差异进行初步分离，常采用大孔吸附树脂（如D101、AB-8）柱层析，用水和不同浓度乙醇进行梯度洗脱，东莨菪苷通常在20%-40%乙醇洗脱部位富集。进一步的纯化则依赖于硅胶柱层析、反相硅胶（如ODS）柱层析以及高效液相色谱（HPLC）制备技术。薄层色谱（TLC）和HPLC与标准品对照是鉴定和含量测定的常用方法。近年来，超临界流体萃取、微波辅助提取等绿色技术也被探索用于提高提取效率和选择性。

药理活性研究

东莨菪苷的药理活性研究已从传统的抗炎、抗氧化领域，拓展至代谢性疾病和神经系统疾病等现代医学热点。

1. 肝脏保护与抗脂肪变性作用： 这是东莨菪苷近年来最受关注的活性之一。在由高脂饮食（HFD）或蛋氨酸-胆碱缺乏（MCD）饮食诱导的NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）动物模型中，东莨菪苷干预能显著降低肝脏重量和肝脏指数，减少肝细胞内脂滴积聚，改善肝脏组织病理学评分（如脂肪变性、气球样变、炎症浸润）。其作用与降低血清中谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）水平，以及调节血脂谱（降低甘油三酯、总胆固醇）密切相关。

2. 镇静与中枢神经系统调节活性： 尽管东莨菪苷的BBB透过性有限，但其苷元东莨菪内酯或体内代谢产物可能介导中枢效应。药理学研究表明，东莨菪苷及其相关化合物表现出镇静、抗焦虑的潜力。在自主活动实验（如开场实验）中，它能减少动物的自发活动量；在高架十字迷宫等焦虑模型中，显示出抗焦虑样作用。这些效应提示其可能通过影响单胺类或氨基酸类神经递质系统发挥作用。

3. 抗炎与抗氧化作用： 作为经典的香豆素衍生物，东莨菪苷具有清除自由基（如DPPH、ABTS自由基）的能力，并能提升细胞内抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px）的活性，降低丙二醛（MDA）水平。在脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞（如RAW264.7）炎症模型中，它能抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）的产生，以及下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、环氧合酶-2（COX-2）和多种促炎细胞因子（如TNF-α， IL-1β， IL-6）的表达。

4. 其他活性： 研究还报道东莨菪苷具有镇痛、抗糖尿病（改善胰岛素抵抗）、抗血管生成以及一定的抗菌活性，显示了其多方面的药理潜力。

作用机制与分子靶点

东莨菪苷发挥其多样药理作用的分子机制正在被逐步阐明，其中涉及多个关键信号通路和分子靶点。

1. SIRT1信号通路的激活： 在抗肝脂肪变性方面，东莨菪苷的核心机制是激活沉默信息调节因子1（SIRT1）。SIRT1是一种NAD⁺依赖的III类组蛋白去乙酰化酶，是细胞能量代谢和应激反应的核心调控因子。研究表明，东莨菪苷能够上调肝脏组织中SIRT1的蛋白表达和活性。激活的SIRT1通过去乙酰化并激活其下游靶点，如过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）和叉头框蛋白O1（FoxO1），进而：
* 促进脂肪酸氧化： 激活的PGC-1α上调线粒体生物合成和脂肪酸β-氧化相关基因（如CPT1α）的表达，加速脂肪酸分解。
* 抑制脂肪生成： SIRT1可去乙酰化并抑制固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c），这是调控脂肪酸和甘油三酯合成关键酶（如ACC， FAS）的转录因子，从而抑制肝脏脂肪从头合成。
* 改善胰岛素敏感性： 通过调节胰岛素信号通路相关蛋白，减轻肝脏胰岛素抵抗。
* 抑制炎症与氧化应激： SIRT1能抑制核因子-κB（NF-κB）的转录活性，减少促炎因子产生；同时通过激活FoxO，增强抗氧化防御。

2. 神经系统相关靶点的调节： 东莨菪苷的镇静活性可能通过多靶点相互作用实现：
* 5-羟色胺（5-HT）系统： 其可能与5-羟色胺转运体（SLC6A4）相互作用，影响突触间隙5-HT的重摄取，从而间接调节5-HT水平。同时，对5-HT1A受体（HTR1A）的潜在作用，可能介导其抗焦虑效应。
* γ-氨基丁酸（GABA）系统： GABA_A受体是介导镇静催眠的主要靶点。东莨菪苷可能通过影响GABA_A受体的不同亚基（如GABRA1， GABRB2， GABRG2），增强GABA能神经传递，产生中枢抑制效应。这可能是其镇静作用的主要分子基础之一。

3. 抗炎与抗氧化通路： 除了通过SIRT1抑制NF-κB外，东莨菪苷还能激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路。Nrf2是细胞抗氧化反应的中枢调节者，其激活后易位至细胞核，启动血红素加氧酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）等II相解毒酶和抗氧化蛋白的表达，从而系统性地增强细胞对抗氧化损伤和炎症的能力。

成药性评价与药代动力学

基于计算和初步实验数据的成药性评价显示，东莨菪苷作为药物先导化合物具有优势和挑战并存的特点。

优势方面： 分子量适中（354 Da），符合类药五规则的基本要求。良好的水溶性有利于制剂开发和提高口服生物利用度。无明显的hERG通道抑制和致突变风险（Ames试验阴性），为其安全性评估奠定了良好基础。其天然产物的身份也意味着通常具有较好的生物相容性。

挑战方面： 最主要的挑战在于其较差的膜通透性，表现为较高的TPSA和较低的LogP值。这直接导致其预测的血脑屏障透过性低，限制了其作为镇静药物原型分子直接作用于中枢神经系统的潜力。口服给药后，糖苷类化合物易在肠道被菌群或肠黏膜上的β-葡萄糖苷酶水解，生成苷元东莨菪内酯，后者可能具有不同的吸收、分布和活性特征。因此，东莨菪苷在体内的药代动力学行为可能是其原型与代谢产物的综合体现。

目前关于东莨菪苷系统的药代动力学研究相对有限。根据其结构特点和同类化合物推测：
* 吸收： 口服后可能在小肠上段以被动扩散方式部分吸收，但吸收程度和速率受水解影响较大。苷元东莨菪内酯的脂溶性更高，可能吸收更好。
* 分布： 原型药物主要分布于血液和肝、肾等血流丰富的组织，但进入大脑的量有限。苷元可能具有更广泛的分布。
* 代谢： 肝脏是主要代谢器官，可能发生葡萄糖醛酸化、硫酸化等II相结合反应。肠道菌群介导的水解是其重要的首过代谢途径。
* 排泄： 代谢产物主要通过肾脏随尿液排泄。

未来研究需通过体内外实验明确其绝对生物利用度、血浆蛋白结合率、主要代谢产物及排泄途径。为改善其成药性，特别是针对CNS适应症，可考虑进行前药设计（如酯化修饰以提高脂溶性和BBB穿透，在脑中酶解释放原型）或开发新型递药系统（如纳米脂质体、聚合物胶束、脑靶向肽修饰的纳米粒）。

临床应用前景与展望

东莨菪苷的多靶点、多通路药理特性为其在多种疾病领域的应用描绘了广阔前景，但也面临从实验室到临床转化的挑战。

1. 潜在临床应用方向：
* 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD/NASH）： 这是最具前景的方向之一。基于其明确的激活SIRT1、改善肝脏脂质代谢和炎症的作用，东莨菪苷有望开发为治疗NAFLD/NASH的天然来源药物或功能性食品成分。可与现有疗法（如胰岛素增敏剂）联用，发挥协同作用。
* 轻中度焦虑与睡眠障碍： 尽管BBB透过性是障碍，但其镇静、抗焦虑的活性明确。通过前药策略或递送系统突破BBB后，或利用其外周代谢产物（如苷元）的中枢效应，可能开发为新型的镇静安神药物，尤其适用于需要避免传统苯二氮䓬类药物依赖性和耐受性的患者。
* 代谢综合征相关疾病： 其抗炎、抗氧化和改善胰岛素抵抗的作用，使其在2型糖尿病、肥胖及其心血管并发症的防治中具有潜在价值。
* 辅助抗炎治疗： 可作为慢性炎症性疾病（如关节炎、结肠炎）的辅助治疗选择。

2. 未来研究展望与挑战：
* 深入机制研究： 需利用基因敲除/敲低技术、分子对接与定点突变等手段，确证其与SIRT1、GABA_A受体亚基等靶点的直接相互作用位点及精确机制。
* 系统药代动力学与代谢研究： 必须开展完整的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）研究，明确其体内命运、活性代谢产物及种属差异。
* 成药性优化： 针对目标适应症（尤其是CNS疾病），进行系统的结构修饰与构效关系研究，或设计智能递药系统，以改善其药代动力学缺陷。
* 临床前安全性全面评价： 在长期毒性、生殖毒性、致癌性等方面进行严格评估，确保其临床应用的安全性。
* 多组分协同作用研究： 作为天然产物，其在原植物中常与其他成分共存。研究其与共存成分的相互作用，对于开发标准化植物药提取物具有重要意义。

结语

东莨菪苷作为一种天然香豆素糖苷，已从传统药用植物中的次要成分，蜕变为一个在代谢性疾病和神经系统疾病领域展现出明确药理活性的明星分子。其通过激活SIRT1通路对抗肝脂肪变性的机制研究，为NAFLD的药物治疗提供了新的思路和靶点；而其与5-HT和GABA系统的潜在关联，则揭示了其在精神神经疾病方面的应用潜力。尽管在成药性方面，尤其是血脑屏障透过性上存在挑战，但这恰恰为药物化学和药剂学领域的创新提供了契机。随着对其分子作用机制更精细的解析、药代动力学行为的全面阐明，以及基于结构的理性药物设计和先进递送技术的应用，东莨菪苷有望从一个优秀的药物先导化合物，成功走向临床，为人类健康事业贡献其作为天然产物的独特价值。未来的研究应注重跨学科合作，推动该化合物从基础研究向转化医学的实质性迈进。