英文名: Isoalantolactone
中文别名: 异木香内脂
英文别名: Isohelenin
Cas 号: 470-17-7
产品编码：BP0771
分子式: C₁₅H₂₀O₂
分子量: 232.323
来源: the essential oil of Inula helenium, Inula racemosa, Abutilon indicum, Telekia speciosa and other plants

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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异土木香内酯的HPLC图谱

异土木香内酯的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

异土木香内酯（Isoalantolactone）：从天然倍半萜内酯到多靶点药物先导物的研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。在众多具有生物活性的天然化合物中，倍半萜内酯（sesquiterpene lactones）因其结构多样性和显著的药理活性而备受关注。这类化合物广泛存在于菊科（Asteraceae）植物中，其α-亚甲基-γ-内酯结构单元被认为是发挥生物活性的关键药效团。异土木香内酯（Isoalantolactone，CAS号：470-17-7）作为桉树内酯（eudesmanolide）类倍半萜内酯的典型代表，自旋覆花属（Inula）植物中分离鉴定以来，已成为天然产物药理学领域的研究热点之一。

异土木香内酯的化学名称为3a,5,6,7,8,8a-六氢-5,8a-二甲基-3-亚甲基-2H-环庚并[b]呋喃-2-酮，分子式为C₁₅H₂₀O₂，分子量为232.32 Da。该化合物最初从土木香（Inula helenium L.）根茎中分离获得，随后在多种菊科植物中被发现。异土木香内酯不仅具有抗真菌、抗炎、抗肿瘤等多种药理活性，更重要的是，它作为一种天然烷化剂，能够通过共价修饰靶蛋白中的半胱氨酸残基，调控多条信号通路，从而发挥其生物学效应。近年来，随着对其作用机制的深入研究，异土木香内酯在抗炎和抗肿瘤领域的应用潜力日益凸显，尤其是在调控IL-6/STAT3、NF-κB等关键炎症信号通路方面的作用，使其成为开发新型抗炎和抗肿瘤药物的理想先导化合物。

本文将从化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价以及临床应用前景等方面，对异土木香内酯的研究进展进行系统综述，以期为该化合物的进一步开发与利用提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

异土木香内酯属于桉树内酯（eudesmanolide）类倍半萜内酯，其核心骨架为十氢萘（decalin）体系，由两个六元环稠合而成。在结构上，异土木香内酯具有以下显著特征：

1. α-亚甲基-γ-内酯结构：这是倍半萜内酯类化合物共有的活性基团，位于C-3位与C-4位之间。该结构中的α,β-不饱和羰基具有亲电性，能够与生物大分子中的巯基（-SH）发生Michael加成反应，这是其发挥烷化作用和生物活性的结构基础。

2. 双环骨架：A环为六元环，B环为六元环，两者以反式稠合方式连接。C-5位和C-8a位各有一个甲基取代基，分别位于β和α构型。

3. 内酯环：γ-内酯环与B环稠合，形成环庚并呋喃结构。内酯环的羰基氧原子朝向分子外侧，有利于与靶蛋白形成氢键相互作用。

异土木香内酯与土木香内酯（alantolactone）互为同分异构体，两者的区别在于双键的位置不同。异土木香内酯的双键位于C-3位与C-4位之间（环外双键），而土木香内酯的双键位于C-4位与C-5位之间（环内双键）。这种细微的结构差异导致了两者在生物活性和靶点选择性上的不同。

理化性质

根据计算化学和实验测定结果，异土木香内酯的主要理化参数如下：

• 分子量：232.32 Da
• 脂水分配系数（LogP）：3.007（表明具有中等脂溶性，有利于跨膜转运）
• 拓扑极性表面积（TPSA）：26.30 Ų（远低于口服药物通常要求的140 Ų上限，提示具有良好的口服吸收潜力）
• 水溶性：0.0616 mg/mL（水溶性较差，可能限制其制剂开发）
• 血脑屏障透过性：高（LogP适中且TPSA较低，提示可能透过血脑屏障）
• hERG抑制：阴性（心脏毒性风险较低）
• Ames试验：0.3（提示致突变风险较低，但需进一步验证）

从结构-性质关系来看，异土木香内酯的LogP值约为3.0，符合Lipinski“五规则”中LogP<5的要求，表明其具有良好的膜通透性。然而，其水溶性较差（约0.06 mg/mL），可能影响口服生物利用度，需要通过制剂技术（如环糊精包合、脂质体包裹等）加以改善。值得注意的是，异土木香内酯具有较高的血脑屏障透过性，这为其在中枢神经系统疾病（如神经炎症、脑肿瘤）中的应用提供了可能性，但同时也可能增加中枢神经系统毒性的风险。

植物来源与提取方法

植物来源

异土木香内酯主要存在于菊科（Asteraceae）旋覆花属（Inula）植物中，其中含量较高的物种包括：

1. 土木香（Inula helenium L.）：又称祁木香、青木香，是异土木香内酯的传统来源植物。土木香的根茎中富含多种倍半萜内酯，其中异土木香内酯和土木香内酯是主要活性成分，总含量可达干重的1%-3%。

2. 旋覆花（Inula japonica Thunb.）：其干燥头状花序为中药旋覆花，具有降气化痰、降逆止呕的功效。现代研究表明，旋覆花中含有异土木香内酯等多种倍半萜内酯类成分。

3. 羊耳菊（Inula cappa DC.）：民间用于治疗感冒、发热、咽喉肿痛等症，其地上部分含有异土木香内酯。

4. 总状土木香（Inula racemosa Hook.f.）：分布于喜马拉雅地区，其根茎中异土木香内酯含量较高。

此外，异土木香内酯也存在于其他菊科植物中，如天名精（Carpesium abrotanoides L.）、艾纳香（Blumea balsamifera DC.）等。

提取方法

异土木香内酯的提取方法主要包括传统溶剂提取法和现代辅助提取技术。

传统溶剂提取法：
- 乙醇回流提取：将干燥的植物材料（通常为根茎）粉碎后，用70%-95%乙醇回流提取2-3次，每次1-2小时。提取液浓缩后，用石油醚或乙酸乙酯萃取，再经硅胶柱层析分离纯化。
- 氯仿提取：利用氯仿对倍半萜内酯的良好溶解性进行提取，但氯仿毒性较大，现已较少使用。

现代辅助提取技术：
- 超声辅助提取：在超声场作用下，植物细胞壁被破坏，溶剂渗透性增强，可显著提高提取效率和缩短提取时间。优化条件通常为：60%-80%乙醇，料液比1:10-1:15，超声功率200-400 W，温度40-60°C，提取时间30-60分钟。
- 微波辅助提取：利用微波的体加热效应，使植物细胞内部温度迅速升高，细胞膜破裂，目标成分快速溶出。微波提取可在数分钟内完成，且溶剂用量少。
- 超临界流体萃取：以CO₂为萃取剂，在超临界状态下（温度>31.1°C，压力>7.38 MPa）进行萃取。该方法选择性高、无溶剂残留，适合提取热敏性成分。添加适量乙醇作为夹带剂可提高异土木香内酯的萃取率。

分离纯化：
粗提物中的异土木香内酯通常需要通过柱层析进行纯化。常用的方法包括：
- 硅胶柱层析：以石油醚-乙酸乙酯（10:1至4:1）梯度洗脱，异土木香内酯通常在石油醚-乙酸乙酯（8:1）组分中富集。
- 高效逆流色谱（HSCCC）：利用两相溶剂系统（如正己烷-乙酸乙酯-甲醇-水）进行分离，可实现异土木香内酯与土木香内酯的有效分离。
- 制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）：采用C18反相柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相，可获得高纯度（>98%）的异土木香内酯。

药理活性研究

抗炎活性

炎症是机体应对感染和组织损伤的防御反应，但过度或持续的炎症反应会导致多种疾病的发生发展。异土木香内酯在体内外模型中均表现出显著的抗炎活性。

体外研究：
在脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7巨噬细胞模型中，异土木香内酯（1-10 μM）能够剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生，其机制与下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS/NOS2）和环氧合酶-2（COX-2/PTGS2）的表达有关。此外，异土木香内酯还能显著抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的释放。

在人角质形成细胞HaCaT细胞中，异土木香内酯可抑制TNF-α诱导的趋化因子和黏附分子的表达，提示其在皮肤炎症性疾病中的潜在应用价值。

体内研究：
在角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀模型中，腹腔注射异土木香内酯（10-20 mg/kg）可显著减轻足跖肿胀程度，效果与阳性对照药吲哚美辛相当。在醋酸诱导的小鼠腹腔毛细血管通透性增加模型中，异土木香内酯同样表现出明显的抑制作用。

在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎模型中，口服异土木香内酯（20-40 mg/kg）可减轻结肠组织损伤，降低疾病活动指数，并抑制结肠组织中TNF-α、IL-6和IL-1β的表达。这些结果表明异土木香内酯在炎症性肠病治疗中具有潜在价值。

抗肿瘤活性

异土木香内酯对多种肿瘤细胞株表现出细胞毒性作用，其作用机制涉及诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖和迁移、逆转耐药等多个方面。

细胞毒性谱：
异土木香内酯对以下肿瘤细胞株具有显著的生长抑制作用（IC₅₀值通常在1-20 μM范围内）：
- 肺癌：A549、H1299、H460
- 乳腺癌：MCF-7、MDA-MB-231
- 肝癌：HepG2、Huh7
- 结直肠癌：HCT116、SW480
- 胃癌：SGC-7901、BGC-823
- 前列腺癌：PC-3、DU145
- 白血病：HL-60、K562

值得注意的是，异土木香内酯对正常细胞（如人正常肝细胞L02、人脐静脉内皮细胞HUVEC）的毒性相对较低，表现出一定的选择性。

诱导细胞凋亡：
异土木香内酯可通过内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）两条途径诱导肿瘤细胞凋亡。在A549肺癌细胞中，异土木香内酯处理导致线粒体膜电位下降，细胞色素c释放，caspase-9和caspase-3激活，同时上调Bax/Bcl-2比值。此外，异土木香内酯还能上调死亡受体DR4和DR5的表达，增强TRAIL诱导的细胞凋亡。

抑制细胞迁移和侵袭：
在MDA-MB-231乳腺癌细胞中，异土木香内酯可抑制基质金属蛋白酶（MMP-2和MMP-9）的活性，从而降低细胞的迁移和侵袭能力。这一作用与抑制NF-κB信号通路有关。

抗真菌活性

异土木香内酯对多种致病真菌具有抑制作用，包括白色念珠菌（Candida albicans）、新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）、烟曲霉（Aspergillus fumigatus）等。其抗真菌机制可能与破坏真菌细胞膜完整性、抑制麦角固醇合成以及诱导活性氧（ROS）产生有关。

其他药理活性

• 抗氧化活性：异土木香内酯可清除DPPH自由基和ABTS阳离子自由基，并增强细胞内抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GPx）的活性。
• 神经保护作用：在谷氨酸诱导的HT22海马神经元损伤模型中，异土木香内酯可减轻氧化应激和细胞凋亡，提示其在神经退行性疾病中的潜在应用。
• 免疫调节作用：异土木香内酯可调节T细胞分化，抑制Th17细胞分化并促进调节性T细胞（Treg）的产生，在自身免疫性疾病模型中显示出保护作用。

作用机制与分子靶点

异土木香内酯的药理作用机制涉及多个信号通路和分子靶点，其核心在于α-亚甲基-γ-内酯结构对靶蛋白半胱氨酸残基的共价修饰。

NF-κB信号通路

核因子κB（NF-κB）是炎症反应的核心转录因子，调控多种促炎基因的表达。异土木香内酯通过以下机制抑制NF-κB信号通路：

1. 抑制IκB激酶（IKK）活性：异土木香内酯可直接与IKKβ（IKBKB）的Cys-179残基共价结合，抑制其激酶活性，从而阻止IκBα的磷酸化和降解，使NF-κB（p65/RELA）滞留于细胞质中无法入核。

2. 抑制p65核转位：异土木香内酯还可直接与p65亚基的Cys-38残基结合，干扰其与DNA的结合能力，降低NF-κB的转录活性。

3. 下调NF-κB靶基因表达：通过上述机制，异土木香内酯可抑制COX-2、iNOS、TNF-α、IL-6、IL-1β、MMP-9等NF-κB靶基因的表达。

STAT3信号通路

信号转导与转录激活因子3（STAT3）在炎症和肿瘤中发挥关键作用。异土木香内酯可抑制STAT3的磷酸化和二聚化，其机制包括：

1. 抑制JAK激酶活性：异土木香内酯可与JAK2的Cys-1065残基结合，抑制其激酶活性，从而减少STAT3的Tyr-705位点磷酸化。

2. 直接修饰STAT3：异土木香内酯可直接与STAT3蛋白的Cys-259残基共价结合，干扰其SH2结构域的功能，阻止STAT3二聚化和核转位。

3. 下调STAT3靶基因：抑制STAT3信号后，异土木香内酯可下调Cyclin D1、Survivin、Bcl-xL、VEGF等与细胞增殖和存活相关的基因表达。

NLRP3炎症小体

NLRP3炎症小体是固有免疫系统的重要组成部分，其异常激活与多种炎症性疾病相关。异土木香内酯可抑制NLRP3炎症小体的组装和活化：

1. 抑制CASP1活性：异土木香内酯可直接与caspase-1（CASP1）的催化半胱氨酸残基结合，抑制其酶活性，从而阻断IL-1β和IL-18的成熟和分泌。

2. 抑制NLRP3表达：通过抑制NF-κB信号，异土木香内酯可下调NLRP3蛋白的表达水平，减少炎症小体的形成。

TRP通道

瞬时受体电位（TRP）通道在感觉传导和炎症反应中发挥重要作用。异土木香内酯可调节TRPV1和TRPA1通道的活性：

1. TRPV1：异土木香内酯可作为TRPV1通道的激动剂，引起钙离子内流，诱导感觉神经元脱敏，从而产生镇痛效果。

2. TRPA1：异土木香内酯可通过共价修饰TRPA1通道的半胱氨酸残基（如Cys-621、Cys-665），激活该通道，参与炎症性疼痛的调节。

其他靶点

• PTGS1/COX-1：异土木香内酯可抑制环氧合酶-1的活性，减少前列腺素的合成，发挥抗炎作用。
• TNF：异土木香内酯可抑制TNF-α的生成和释放，并干扰TNF受体下游信号传导。
• IL-6：异土木香内酯可抑制IL-6的转录和分泌，并阻断IL-6/STAT3信号轴。

成药性评价与药代动力学

成药性评价

基于计算化学和实验数据，异土木香内酯的成药性特征如下：

符合Lipinski“五规则”：
- 分子量：232.32 Da（<500）
- LogP：3.007（<5）
- 氢键供体数：0（<5）
- 氢键受体数：2（<10）
- 可旋转键数：1（<10）

异土木香内酯完全符合Lipinski规则，表明其具有作为口服药物的基本化学性质。此外，其TPSA为26.30 Ų，远低于140 Ų的上限，提示具有良好的口服吸收和膜通透性。

安全性评价：
- hERG抑制：阴性（心脏毒性风险低）
- Ames试验：0.3（致突变风险较低，但需进一步验证）
- 细胞毒性：对正常细胞的选择性毒性有待提高

潜在问题：
1. 水溶性差：0.0616 mg/mL的水溶性可能限制其口服生物利用度，需要采用制剂技术改善。
2. 共价修饰特性：作为烷化剂，异土木香内酯的非特异性共价结合可能导致脱靶效应和毒性。
3. 代谢稳定性：倍半萜内酯类化合物在体内易被代谢，可能影响其药效持续时间。

药代动力学

目前关于异土木香内酯药代动力学的系统研究尚不充分，但已有部分研究提供了初步信息：

吸收：
- 口服给药后，异土木香内酯可被胃肠道吸收，但绝对生物利用度可能较低（推测<20%），主要受限于水溶性和首过代谢。
- 腹腔注射给药可提供较高的生物利用度。

分布：
- 异土木香内酯具有高血脑屏障透过性，可分布到中枢神经系统。
- 血浆蛋白结合率较高（推测>90%），可能影响游离药物浓度。

代谢：
- 异土木香内酯主要在肝脏代谢，涉及细胞色素P450酶系（如CYP3A4、CYP2C9）和谷胱甘肽S-转移酶。
- 主要代谢途径包括：内酯环水解、双键还原、羟基化以及与谷胱甘肽的共价结合。
- 代谢产物可能失去或保留部分生物活性。

排泄：
- 异土木香内酯及其代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。
- 半衰期较短（推测为1-3小时），可能需要频繁给药。

临床应用前景与展望

潜在适应症

基于异土木香内酯的药理活性和作用机制，其在以下疾病领域具有开发潜力：

炎症性疾病：
- 炎症性肠病（IBD）：包括克罗恩病和溃疡性结肠炎
- 类风湿性关节炎
- 皮肤炎症性疾病（如银屑病、特应性皮炎）
- 神经炎症（如阿尔茨海默病、帕金森病）

肿瘤：
- 肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌等实体瘤
- 白血病等血液系统恶性肿瘤
- 作为化疗增敏剂，增强常规化疗药物的疗效

真菌感染：
- 浅部和深部真菌感染，尤其是耐药菌株

开发策略

结构优化：
- 对α-亚甲基-γ-内酯结构进行修饰，提高对靶点的选择性，降低脱靶毒性。
- 引入水溶性基团（如磷酸酯、氨基酸酯），改善水溶性和口服生物利用度。
- 开发前药策略，提高代谢稳定性。

制剂开发：
- 脂质体、纳米粒、环糊精包合物等新型递送系统，提高水溶性和靶向性。
- 局部制剂（如乳膏、凝胶）用于皮肤炎症和真菌感染。
- 缓释制剂延长给药间隔。

联合用药：
- 与常规抗炎药物（如非甾体抗炎药、糖皮质激素）联用，减少剂量和副作用。
- 与化疗药物（如顺铂、紫杉醇、5-氟尿嘧啶）联用，发挥协同抗肿瘤作用。
- 与抗真菌药物（如氟康唑、两性霉素B）联用，克服耐药性。

挑战与展望

尽管异土木香内酯具有多方面的药理活性和良好的成药性基础，但其开发仍面临以下挑战：

1. 选择性毒性：作为烷化剂，异土木香内酯对正常细胞也具有一定毒性，需要通过结构优化提高治疗指数。
2. 药代动力学特性：水溶性差、代谢不稳定、半衰期短等问题需要通过制剂技术和结构修饰加以解决。
3. 机制复杂性：异土木香内酯的多靶点特性既是优势也是挑战，需要明确其关键靶点和作用机制，以指导临床定位。
4. 质量控制：天然产物来源的异土木香内酯需要建立严格的质量标准，确保批次间一致性。

未来研究方向应包括：
- 深入阐明异土木香内酯的分子药理学机制，特别是其与关键靶蛋白的共价结合模式。
- 开发高选择性的异土木香内酯衍生物，提高疗效并降低毒性。
- 开展系统的药代动力学和毒理学研究，为临床试验奠定基础。
- 探索异土木香内酯在炎症-肿瘤微环境调控中的独特作用。

结语

异土木香内酯作为一种典型的桉树内酯类倍半萜内酯，凭借其独特的化学结构和多样的药理活性，已成为天然产物药理学领域的重要研究对象。其α-亚甲基-γ-内酯结构赋予其烷化剂特性，能够通过共价修饰多种信号蛋白中的半胱氨酸残基，调控NF-κB、STAT3、NLRP3炎症小体等关键信号通路，从而发挥抗炎、抗肿瘤、抗真菌等生物效应。

从成药性角度看，异土木香内酯符合Lipinski规则，具有口服药物开发的基本化学性质，但其水溶性差、代谢不稳定等问题需要通过结构优化和制剂技术加以克服。随着对其作用机制的深入理解和药物化学修饰的不断推进，异土木香内酯及其衍生物有望在炎症性疾病和肿瘤治疗领域发挥重要作用。

天然产物是药物发现的不竭源泉，异土木香内酯的研究历程再次印证了这一观点。从传统中药中的活性成分到现代药物先导物，异土木香内酯的转化研究不仅为开发新型治疗药物提供了候选分子，也为理解天然产物与生物大分子之间的相互作用机制提供了重要范例。相信在不久的将来，随着多学科交叉研究的深入，异土木香内酯及其类似物将为人类健康事业做出更大贡献。