异泽兰黄素

产品名称: 异泽兰黄素
英文名: Eupatilin
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 22368-21-4
产品编码:BP0576
分子式: C₁₈H₁₆O₇
分子量: 344.319
来源: Eupatorium semiserratum, Tanacetum vulgare (tansy) and Liatris punctata
物理性状: Yellow powder
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级至公斤级大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，对照品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

异泽兰黄素的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是创新药物发现的重要宝库，其中黄酮类化合物因其广泛的生物活性和较低的毒性而备受关注。异泽兰黄素（Eupatilin），化学名称为5,7-二羟基-3',4',6-三甲氧基黄酮，是一种具有独特三甲氧基取代模式的亲脂性黄酮。其CAS号为22368-21-4，主要从菊科植物艾叶（Artemisia argyi）以及柑橘属、鼠尾草属等多种植物中分离得到。自被发现以来，异泽兰黄素因其显著的抗炎、抗氧化、抗溃疡和抗肿瘤等多重药理活性，逐渐成为天然产物药理学研究的热点分子。

传统上，艾叶在东亚传统医学中常用于治疗炎症、出血和腹痛等症，其部分药效被认为与异泽兰黄素等活性成分密切相关。现代药理学研究证实，异泽兰黄素不仅是过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的激动剂，还能通过调控多个关键信号通路和分子靶点，发挥广泛的细胞保护与抗疾病作用。特别是在肿瘤领域，其多靶点作用机制显示出诱人的治疗潜力。本文旨在系统综述异泽兰黄素的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和未来药物开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

异泽兰黄素属于黄酮类化合物，其基本母核为2-苯基色原酮。其具体的化学结构特征是在黄酮骨架的C-5和C-7位被羟基（-OH）取代，而在C-6、C-3'和C-4'位则分别被甲氧基（-OCH3）取代，从而构成了一个5,7-二羟基-3',4',6-三甲氧基黄酮的结构。这种特定的取代模式对其理化性质和生物活性具有决定性影响。

从理化性质分析，异泽兰黄素的分子量为344.3190 g/mol。其亲脂性较强，计算所得的脂水分配系数（LogP）为2.5236，表明该化合物更易溶于有机溶剂，属于亲脂性分子。这一特性与其在植物中的存在形式（常与脂质相关）以及其跨膜运输能力相符。其拓扑极性表面积（TPSA）为98.36 Ų，相对适中。水溶性较差，约为0.0085 mg/mL，这在一定程度上限制了其在水相体系中的直接应用，但也提示其可能具有良好的膜渗透性。

从光谱学特征来看，异泽兰黄素在紫外-可见光区具有典型的黄酮类吸收峰。其晶体结构分析显示，分子内存在分子内氢键（如C5-OH与C4羰基之间），这有助于稳定分子构象。这些明确的化学结构信息是进行构效关系研究、结构修饰以及质量控制的坚实基础。

植物来源与提取方法

异泽兰黄素在自然界中分布相对广泛，但主要富集于少数几类植物中。
1. 主要植物来源：
* 菊科植物：艾叶（Artemisia argyi） 是最重要和最著名的来源。艾叶在我国民间有悠久的药用历史，异泽兰黄素被认为是其关键活性成分之一。
* 芸香科植物：多种柑橘（Citrus spp.） 的果皮或叶片中也含有异泽兰黄素。
* 唇形科植物：如毛鼠尾草（Salvia pubescens） 等鼠尾草属植物。
* 此外，在部分菊科蒿属（Artemisia）其他植物中也有检出。

1. 提取与分离方法：
   由于异泽兰黄素具有亲脂性，其提取常采用有机溶剂法。
   • 溶剂提取：最常用的方法是使用甲醇、乙醇、丙酮或其与水的混合溶剂对干燥粉碎的植物材料进行回流提取或超声辅助提取。乙醇因安全、成本低且提取效率高，是实验室和工业规模的首选。
   • 萃取富集：粗提物经减压浓缩后，利用异泽兰黄素在乙酸乙酯、氯仿等中等极性有机溶剂中溶解度较好的特性，进行液-液萃取，以除去强极性的糖类、蛋白质等杂质。
   • 分离纯化：进一步的纯化依赖于色谱技术。常采用硅胶柱色谱，以石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱。高效液相色谱（HPLC），尤其是制备型HPLC，是获得高纯度异泽兰黄素（用于药理研究）的关键步骤，常用C18反相色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相。
   • 鉴定：纯化合物的鉴定综合运用质谱（MS）、核磁共振（NMR，包括1H和13C NMR）、紫外光谱（UV）及与标准品对照的HPLC法。

近年来，一些绿色提取技术如超临界CO2萃取也在探索中，旨在提高效率、减少有机溶剂使用。

药理活性研究

大量体内外研究证实，异泽兰黄素具有多样且显著的药理活性。

1. 抗炎与抗氧化活性：
   这是异泽兰黄素最早被认识的核心活性。在多种急慢性炎症模型（如脂多糖诱导的巨噬细胞炎症、小鼠耳肿胀模型、结肠炎模型）中，异泽兰黄素能有效抑制促炎介质（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、一氧化氮、前列腺素E2）的产生。其抗氧化作用表现为强大的自由基清除能力，能提升超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等内源性抗氧化酶的活性，降低丙二醛等氧化应激标志物水平。这些作用是其在胃黏膜保护（抗溃疡）和神经保护等领域应用的基础。

2. 抗溃疡与胃肠道保护作用：
   异泽兰黄素是韩国上市胃药“Stillen®”的主要活性成分，用于治疗胃炎和胃溃疡。其作用不仅源于抗炎抗氧化，还能通过增加胃黏膜血流量、促进黏液分泌、抑制胃酸分泌以及调节黏膜细胞凋亡与增殖平衡，从而多途径保护胃黏膜免受乙醇、应激或非甾体抗炎药等引起的损伤。

3. 抗肿瘤活性：
   这是当前研究最活跃的领域。异泽兰黄素对多种人类癌细胞系表现出生长抑制和诱导凋亡的作用，包括胃癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌等。其抗肿瘤效应具有多面性：

   • 抑制细胞增殖：阻滞细胞周期于G1/S或G2/M期。
   • 诱导细胞凋亡：通过线粒体途径和死亡受体途径激活Caspase级联反应。
   • 抑制侵袭与转移：降低癌细胞的迁移和侵袭能力。
   • 抗血管生成：抑制肿瘤新生血管形成。
   • 增敏化疗：与常规化疗药物联用可产生协同效应，逆转多药耐药。

4. 其他药理活性：

   • 神经保护：在脑缺血、阿尔茨海默病等模型中有保护作用，机制涉及抗炎、抗氧化和抗凋亡。
   • 代谢调节：作为PPARα激动剂，可能参与调节脂质代谢。
   • 抗纤维化：对肝纤维化、肺纤维化有改善作用。
   • 抗过敏：通过稳定肥大细胞、抑制组胺释放发挥作用。

作用机制与分子靶点

异泽兰黄素的药理作用，尤其是其抗肿瘤活性，是通过调控一个复杂的分子网络实现的，涉及多个关键信号通路和特异性靶点。

1. 核心信号通路调控：

   • MAPK/ERK通路：异泽兰黄素能抑制MAPK1（ERK2）的磷酸化激活，从而影响细胞增殖和存活信号。
   • JAK/STAT通路：特别重要的是对STAT3信号通路的抑制。异泽兰黄素能抑制STAT3的磷酸化、核转位及其下游靶基因（如Bcl-2, Cyclin D1, MMP-2）的表达，这是其诱导凋亡和抑制转移的核心机制之一。
   • PI3K/Akt通路：通过抑制Akt的活化，促进促凋亡蛋白的表达并抑制其下游生存信号。
   • NF-κB通路：抑制IκBα的降解和NF-κB p65亚基的核转位，进而下调多种炎症因子和抗凋亡基因的表达。
   • HIF-1α通路：抑制HIF1A的稳定性和转录活性，从而干扰肿瘤的缺氧适应和血管生成。

2. 关键分子靶点：

   • 凋亡调节靶点：上调促凋亡蛋白Bax，下调抗凋亡蛋白BCL2和MCL1，诱导线粒体膜电位崩溃，释放细胞色素C。
   • 细胞周期靶点：下调Cyclin D1、CDK4/6，上调p21和p27，导致细胞周期阻滞。
   • 侵袭转移相关靶点：抑制基质金属蛋白酶MMP2和MMP9的表达与活性，从而降解细胞外基质的能力下降。
   • 酶与受体靶点：
     • TOP1和TOP2A：作为拓扑异构酶抑制剂，干扰DNA的复制与转录。
     • CYP19A1（芳香化酶）：抑制其活性，可能干扰雌激素依赖性肿瘤（如乳腺癌）的生长。
     • ESR1（雌激素受体α）：通过拮抗或调节其活性，影响相关信号。
     • 5-脂氧合酶：作为其抑制剂，减少白三烯等炎性介质的产生。
   • 核受体靶点：作为PPARα的激动剂，参与代谢和炎症的调节。

综上所述，异泽兰黄素通过“多靶点、多通路”的方式发挥作用，这既是其疗效潜力的优势，也为其机制研究带来了复杂性。其作用网络的核心是协同诱导凋亡、抑制增殖和阻断侵袭转移。

成药性评价与药代动力学

尽管异泽兰黄素生物活性显著，但其作为药物候选分子的开发需经过系统的成药性评价。

1. 成药性参数分析：

   • 渗透性与分布：中等LogP值和适中的TPSA提示其具有较好的膜渗透性。预测其血脑屏障透过性较低，这虽然限制了其中枢神经系统的直接应用，但也可能降低中枢副作用风险。其与血浆蛋白的结合率预计较高，这会影响其游离血药浓度和分布容积。
   • 安全性初步预警：根据数据，其对hERG钾通道无明显抑制，提示潜在的致心律失常风险较低。Ames试验结果为0.6（通常以诱变指数表示，小于2通常认为阴性），初步提示其无明显的遗传毒性。但这仍需更全面的体内外毒理学实验证实。
   • 水溶性：较差的水溶性（0.0085 mg/mL）是其主要药学缺陷之一，可能导致口服吸收不规则、生物利用度低。

2. 药代动力学研究：
   动物和部分人体研究揭示了异泽兰黄素的药代动力学特征：

   • 吸收：口服后可在胃肠道吸收，但吸收程度和速度受剂型影响大。其亲脂性有利于被动扩散吸收。
   • 分布：吸收后广泛分布于各组织，在肝脏、肾脏和胃肠道中浓度较高。
   • 代谢：异泽兰黄素在体内经历广泛的代谢，主要是II相结合反应。肝微粒体和肠菌群中的酶（如UDP-葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶）催化其发生葡萄糖醛酸化和硫酸化，生成极性更大的代谢物。此外，其甲氧基可能发生去甲基化反应。CYP450酶系可能参与其少量I相代谢。
   • 排泄：代谢产物主要经肾脏随尿液排出，部分原型药物和代谢物也可通过胆汁随粪便排泄。其消除半衰期在动物模型中相对较短，提示可能需要多次给药以维持有效血药浓度。
   • 生物利用度：现有数据显示其绝对口服生物利用度不高，这主要受首过效应（肠和肝代谢）和溶解度的限制。

3. 制剂策略：
   为提高其生物利用度，研究者正在探索多种先进的药物递送系统，如：

   • 固体分散体：将药物以无定形态分散于水溶性载体中，极大提高溶出速率。
   • 环糊精包合物：增加药物在水中的溶解度和稳定性。
   • 纳米制剂：包括纳米晶、脂质体、聚合物纳米粒等，通过减小粒径或改变递送方式，改善其溶解性、靶向性和药代动力学行为。
   • 磷脂复合物：增强其亲脂性，促进淋巴吸收，可能绕过部分肝首过效应。

临床应用前景与展望

异泽兰黄素从传统药用植物走向现代临床，展现出多方面的应用潜力，但也面临挑战。

1. 当前与潜在临床应用：

   • 胃肠道疾病：这是最成熟的领域。作为处方药或OTC药物，用于治疗急慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡，疗效确切。未来可探索其在炎症性肠病（如溃疡性结肠炎）中的应用。
   • 肿瘤辅助治疗与化学预防：基于其多靶点抗肿瘤特性及增敏化疗的作用，异泽兰黄素有望开发为肿瘤辅助治疗药物或化学预防剂。特别是对于胃癌、肝癌等消化道肿瘤，因其在胃肠道局部浓度高，可能具有优势。与常规疗法联用，可降低化疗剂量、减轻副作用、克服耐药。
   • 炎症相关性疾病：如皮炎、关节炎、哮喘等，可作为抗炎治疗的补充或替代选择。
   • 代谢性疾病：其PPARα激动活性提示其在非酒精性脂肪肝、高脂血症等代谢性疾病中可能有应用价值。

2. 面临的挑战：

   • 生物利用度瓶颈：低水溶性和显著的首过效应是其口服给药的主要障碍。
   • 作用机制复杂性：多靶点特性既是优势，也使得精确的作用机制、潜在的脱靶效应以及最佳适应症的确定变得复杂。
   • 临床证据等级：目前大多数研究停留在临床前阶段（细胞和动物实验），缺乏大规模、多中心的随机对照临床试验数据来确证其在人体（尤其是肿瘤治疗）中的有效性和安全性。
   • 知识产权与标准化：作为天然产物，其化合物专利可能已过期或面临挑战。需要建立从原料到成品的严格质量控制标准。

3. 未来研究方向与展望：

   • 结构修饰与衍生物开发：通过对异泽兰黄素母核进行化学修饰（如改造甲氧基、羟基，引入其他官能团），旨在提高其活性、选择性、溶解度和代谢稳定性，从而获得成药性更优的候选分子。
   • 创新制剂研发：大力发展上述新型递药系统，并开展系统的制剂药代动力学研究，是实现其临床转化的关键路径。
   • 深入机制探索：利用组学技术（蛋白质组学、代谢组学）和基因编辑工具，更系统、更精确地阐明其作用网络和关键节点靶点。
   • 开展临床研究：设计严谨的临床试验，首先在已上市的适应症（胃炎）中探索优化方案，然后逐步向肿瘤辅助治疗等新适应症推进，积累高级别循证医学证据。
   • 探索联合疗法：系统研究其与现有标准治疗药物（化疗药、靶向药、免疫检查点抑制剂）的协同作用，寻找最佳联用方案。

结语

异泽兰黄素作为一种源于传统药用植物的天然黄酮化合物，凭借其独特的化学结构和多靶点、多通路的药理作用机制，在抗炎、抗氧化、抗溃疡，尤其是抗肿瘤领域展现了巨大的应用潜力。从艾叶到实验室，从作用机制研究到成药性探索，对异泽兰黄素的认识正不断深化。尽管其在生物利用度和临床转化方面仍面临挑战，但通过现代药物化学、药剂学和药理学手段的交叉融合，这些挑战正在被逐步攻克。未来，随着更深入的机制研究、更优化的制剂开发以及更严谨的临床验证，异泽兰黄素及其衍生物有望从一种有潜力的先导化合物，发展成为治疗胃肠道疾病、肿瘤及其他炎症相关疾病的创新药物，充分诠释天然产物在现代医药学中的持续价值。其研究历程也为其他天然活性成分的开发提供了宝贵的范式。