异绿原酸A

英文名: 3,5-Dicaffeoylquinic acid
中文别名: 3,5-二咖啡酰奎宁酸
英文别名: Isochlorogenic acid A
Cas 号: 2450-53-5
产品编码：BP0056
分子式: C₂₅H₂₄O₁₂
分子量: 516.455
来源: globe artichoke (Cynara scolymus), quince fruit (Cydonia oblonga), Caucasian whortleberry (Vaccinium arctostaphylos), Aster scaber and Ipomoea batatas (sweet potato) tubers

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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异绿原酸A的HPLC图谱

异绿原酸A的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现与开发的重要宝库，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。其中，酚酸类化合物因其广泛而显著的生物活性，一直是药物化学和药理学研究的热点。异绿原酸A（3,5-二咖啡酰奎尼酸， 3,5-Dicaffeoylquinic acid, 3,5-DCQA），作为绿原酸类化合物家族中的一员，近年来因其多样化的药理作用和潜在的治疗价值而备受关注。该化合物最早从巴西蜂胶及多种药用植物（如碱蓬）中分离得到，其独特的化学结构赋予了其抗氧化、抗炎、抗病毒、抗肿瘤及保肝等多重生物活性。随着现代分子生物学和网络药理学的发展，异绿原酸A的作用机制研究已从传统的单一靶点向多靶点、多通路协同作用模式深入。本文旨在系统综述异绿原酸A的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及其临床应用前景，以期为该天然产物的深度开发和转化应用提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

异绿原酸A的化学名为3,5-二咖啡酰奎尼酸，其CAS号为2450-53-5。从结构上看，它是由一个奎尼酸（一种环状多元醇羧酸）作为中心骨架，在其第3位和第5位的羟基上，分别通过酯键与两个反式咖啡酸（trans-caffeic acid）的羧基缩合而成。因此，它属于羧酸酯和环醇羧酸类化合物。其分子式为C25H24O12，分子量为516.4550。

其结构中的咖啡酰基团是赋予其生物活性的关键药效团。咖啡酸本身即具有酚羟基结构，是强效的抗氧化基团。两个咖啡酰基的引入，使得异绿原酸A分子中富含酚羟基，这决定了其显著的抗氧化和自由基清除能力。从理化性质分析，其计算脂水分配系数（LogP）约为1.19，表明其具有一定的亲脂性，但整体仍偏向于亲水。其拓扑极性表面积（TPSA）高达211.28 Ų，这主要归因于分子中众多的氢键受体（酯基和羟基），这一特性也预示了其较强的水合能力和相对较差的原生质膜渗透性。计算数据显示其水溶性约为0.72 mg/mL，属于微溶。这些理化参数共同影响了其药代动力学行为，例如，其较高的TPSA和极性导致其血脑屏障透过性预测为“低”，意味着其不易进入中枢神经系统。此外，初步的成药性风险评估显示，其hERG通道抑制风险为阴性，Ames致突变试验预测值为0.0，提示其可能具有较好的心脏安全性和较低的遗传毒性风险，为其进一步开发奠定了良好的安全性基础。

植物来源与提取方法

异绿原酸A在自然界中分布广泛，主要存在于多种菊科、忍冬科植物以及蜂胶中。其中，巴西蜂胶（尤其是绿蜂胶）是其最著名的来源之一，也是早期研究分离该化合物的主要材料。此外，在传统药用植物如碱蓬（Suaeda spp.）、金银花（Lonicera japonica）、菊花（Chrysanthemum morifolium）、咖啡豆以及许多蔬菜水果（如朝鲜蓟、土豆皮）中均有检出。

从植物材料中提取异绿原酸A主要依赖于其极性和溶解性。常规的提取方法包括：
1. 溶剂提取法：最常用的方法。通常采用中等极性的溶剂，如甲醇、乙醇或丙酮的水溶液（如70%-80%乙醇）进行浸提、回流或超声辅助提取。该方法效率高，成本相对较低。
2. 热水提取法：利用其在水中的一定溶解度，但提取率通常低于有机溶剂法，且可能共提出更多多糖、蛋白质等杂质。
3. 现代提取技术：为了提高提取效率和选择性，微波辅助提取（MAE）、超声辅助提取（UAE）和超临界流体萃取（SFE，常用CO₂并加入夹带剂如乙醇）等技术已被应用。这些方法能缩短提取时间，减少溶剂消耗，并可能获得更高纯度的提取物。

提取后的粗提物通常需要进一步的分离纯化才能获得高纯度的异绿原酸A。常用的纯化技术包括：
* 大孔吸附树脂色谱：利用树脂（如AB-8、D101、HP-20）对酚酸类化合物的吸附特性，用水和不同浓度的乙醇进行梯度洗脱，可有效富集异绿原酸A。
* 硅胶柱色谱：采用氯仿-甲醇、二氯甲烷-甲醇等混合溶剂系统进行梯度洗脱，是实验室常用的分离手段。
* 制备型高效液相色谱（HPLC）：这是获得高纯度单体化合物的最有效方法，通常使用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水（常含少量甲酸或乙酸调节pH）为流动相进行分离。
* 高速逆流色谱（HSCCC）：一种液-液分配色谱技术，无需固相载体，适用于制备量分离，对异绿原酸类同分异构体的分离具有独特优势。

药理活性研究

大量体内外药理研究表明，异绿原酸A具有广泛且显著的生物活性。

1. 抗氧化活性：这是其最基础也是最重要的活性之一。其分子中的多个酚羟基能有效清除DPPH自由基、ABTS⁺自由基、超氧阴离子和羟基自由基，并具有显著的铁离子还原能力。其抗氧化效力强于单一的咖啡酸或奎尼酸，体现了结构的协同效应。
2. 抗炎活性：在多种炎症细胞模型（如脂多糖诱导的RAW264.7巨噬细胞）和动物模型（如小鼠耳肿胀、结肠炎模型）中，异绿原酸A能显著抑制促炎介质如一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和IL-1β的产生。其抗炎作用与抑制核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信号通路的激活密切相关。
3. 保肝活性：研究证实，异绿原酸A对多种化学性肝损伤（如对乙酰氨基酚、四氯化碳、D-半乳糖胺诱导）具有明确的保护作用。它能降低血清中转氨酶（ALT/AST）水平，减轻肝组织病理损伤，其机制涉及抗氧化应激、抑制炎症反应、抗肝细胞凋亡等。
4. 抗病毒活性：异绿原酸A显示出广谱的抗病毒潜力。研究报道其对乙型肝炎病毒（HBV）DNA复制有抑制作用，对艾滋病毒（HIV）整合酶具有一定的抑制活性，此外，对流感病毒、疱疹病毒等也表现出抑制效果。其作用机制可能包括干扰病毒吸附、进入或复制环节。
5. 抗肿瘤与细胞毒性：异绿原酸A对多种人类癌细胞系（如肝癌HepG2、乳腺癌MCF-7、肺癌A549、结肠癌HT-29等）表现出选择性细胞毒性，并能抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，诱导细胞周期阻滞和凋亡。值得注意的是，其对正常细胞的毒性相对较低，显示出一定的治疗窗口。
6. 其他活性：还包括抗菌（对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等有一定抑制作用）、抗突变、神经保护、改善胰岛素抵抗等。其在心血管系统方面的潜在作用，特别是与心力衰竭的相关性，正成为新的研究焦点。

作用机制与分子靶点

异绿原酸A的药理作用并非通过单一靶点实现，而是呈现出多靶点、多通路协同的网络调控特征，这符合天然产物作用的特点。结合其已知活性，特别是与心力衰竭等疾病的关联，其潜在的作用靶点和通路包括：

1. AMPK信号通路（靶点：PRKAA1）：AMP活化蛋白激酶是细胞能量代谢的核心调控器。激活AMPK能促进脂肪酸氧化、葡萄糖摄取，抑制蛋白质和脂质合成，对心肌细胞能量代谢稳态至关重要。异绿原酸A可能通过激活AMPK，改善心力衰竭状态下心肌细胞的能量耗竭，这可能是其潜在心衰保护作用的核心机制之一。
2. 表观遗传调控（靶点：EHMT2/G9a）：组蛋白甲基转移酶EHMT2（G9a）催化组蛋白H3赖氨酸9的二甲基化（H3K9me2），通常与基因转录抑制相关。抑制G9a可重新激活某些保护性基因的表达。在心脏重构和纤维化过程中，G9a可能参与其中。异绿原酸A是否通过影响G9a活性来调控心肌基因表达，值得探究。
3. 炎症与氧化应激通路：如前所述，其强大的抗氧化和抗炎作用主要通过调控NF-κB、MAPK（p38, JNK, ERK）、Nrf2/HO-1等经典通路实现。抑制ALOX15（15-脂氧合酶）可能减少促炎和促凋亡的白三烯类物质生成，是其抗炎机制的补充。
4. 神经内分泌与信号转导：与心力衰竭病理相关的靶点如APP（淀粉样前体蛋白，其代谢异常与心肌淀粉样变和功能障碍有关）、PTPN1（蛋白酪氨酸磷酸酶1B，负调控胰岛素和瘦素信号，与代谢性心肌病相关）、MAOA（单胺氧化酶A，催化儿茶酚胺降解，其过度激活导致氧化应激和心肌损伤）以及ESR2（雌激素受体β，对心血管有保护作用）都可能成为异绿原酸A的间接或直接作用节点。
5. 药物外排泵（靶点：ABCB1/P-gp, ABCG2/BCRP）：异绿原酸A被报道是这些外排泵的底物或弱抑制剂。这主要影响其自身的药代动力学（如口服生物利用度、血脑屏障透过）及其与其它经此途径转运的药物的相互作用，而非直接的治疗靶点。

综上所述，异绿原酸A可能通过同时作用于AMPK（改善能量代谢）、抑制炎症氧化通路（减轻心肌损伤）、调节相关酶和受体（如MAOA、ESR2）等多个靶点，形成一个协同网络，共同发挥对心力衰竭等复杂疾病的潜在治疗作用。

成药性评价与药代动力学

尽管异绿原酸A药理活性广泛，但其成药性仍面临一些挑战，主要源于其化学结构特性。

• 吸收：作为含有多个酚羟基和酯键的极性分子，其口服生物利用度可能较低。这主要受限于胃肠道稳定性（酯键可能被水解）、肠道渗透性差（高TPSA）以及可能存在的首过效应（被肠道和肝脏代谢）。有研究显示，绿原酸类化合物在大鼠体内的绝对生物利用度不足5%。
• 分布：其预测的血脑屏障透过性低，限制了其对中枢神经系统疾病的直接应用。但在外周组织，如肝脏、心脏等，仍可达到一定分布。
• 代谢：异绿原酸A在体内主要经历水解代谢，酯键被羧酸酯酶等水解，生成咖啡酸和奎尼酸或其单酯衍生物。这些代谢产物本身也具有生物活性，可能共同贡献于整体药效。其次，酚羟基可能发生葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应，生成水溶性更高的结合物，便于排泄。
• 排泄：原型药物及其代谢产物主要经肾脏通过尿液排泄。
• 成药性优化策略：为了提高其成药性，研究人员正在探索多种策略：
  • 结构修饰：通过制备前药（如酯化酚羟基以提高脂溶性和膜渗透性）、制备磷脂复合物或金属配合物，改善其溶解性和稳定性。
  • 新型给药系统：利用纳米技术，如脂质体、纳米粒、胶束、固体分散体等包裹异绿原酸A，可以显著提高其溶解性、保护其免遭过早降解、增强靶向性、并可能改善其口服吸收和生物利用度。
  • 联合用药：与其他具有协同作用的药物联用，降低各自所需剂量，可能绕过其单药生物利用度低的限制。

临床应用前景与展望

异绿原酸A的多元化药理活性为其在多个治疗领域的应用提供了广阔前景。

1. 心血管疾病，特别是心力衰竭的辅助治疗：基于其潜在的AMPK激活、抗炎抗氧化、调节神经内分泌等多靶点作用，开发用于治疗慢性心力衰竭（尤其是射血分数保留型心衰）的植物药或膳食补充剂是一个极具吸引力的方向。可考虑与现有标准治疗药物联用，发挥协同增效、减轻副作用的效果。
2. 肝脏疾病：其明确的保肝作用使其在防治药物性肝损伤、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等方面具有开发价值，可作为保肝制剂。
3. 抗肿瘤辅助治疗：作为天然来源的细胞毒性成分，可探索与化疗药物联用，以增强疗效、降低化疗药物剂量及毒副作用。其抗氧化特性也可能用于缓解放疗或化疗引起的正常组织氧化损伤。
4. 抗病毒应用：尽管活性强度可能不及合成药物，但其多靶点、低耐药潜力的特点，使其在开发广谱抗病毒（如抗流感、抗疱疹）的天然药物或功能性食品方面有潜力。
5. 功能性食品与化妆品：凭借卓越的抗氧化和抗炎能力，异绿原酸A可作为高级功能性食品添加剂（用于延缓衰老、增强免疫力）或化妆品原料（用于抗皮肤光老化、舒缓炎症）。

然而，要实现其真正的临床转化，未来研究仍需在以下方面取得突破：
* 深入的作用机制研究：利用基因敲除/敲入、蛋白质组学、代谢组学等技术，在更复杂的疾病动物模型（如压力超负荷心衰模型）中，精确验证其多靶点网络药理机制。
* 系统的临床前与临床研究：完成符合国际规范的药代动力学、毒理学（长期毒性、生殖毒性等）评价，并开展严谨的随机对照临床试验，确证其在人体中的有效性和安全性。
* 制剂技术创新：持续开发高效、稳定、靶向的新型递送系统，解决其生物利用度低的瓶颈问题。
* 合成生物学生产：鉴于从植物中提取含量有限且受季节地域影响，探索利用微生物细胞工厂（如酵母、大肠杆菌）异源合成异绿原酸A，是实现其规模化、可持续供应的重要途径。

结语

异绿原酸A作为一种天然存在的多酚酸化合物，以其广泛的药理活性和多靶点作用机制，展现了从传统药用资源向现代治疗药物转化的巨大潜力。从化学结构到植物来源，从基础抗氧化抗炎到复杂疾病如心力衰竭的深层机制探索，研究不断揭示其作为“多面手”分子的价值。尽管在成药性方面面临生物利用度等挑战，但通过现代药物化学、药剂学和合成生物学的交叉融合，这些障碍正逐步被克服。未来，随着更深入的基础研究和严谨的临床验证，异绿原酸A有望在心血管保护、肝病防治、肿瘤辅助治疗及大健康产品等领域实现其应用价值，为人类健康贡献一份来自自然的馈赠。