产品名称: 齐墩果酸
英文名: Oleanolic acid
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 508-02-1
产品编码:BP1026
分子式: C₃₀H₄₈O₃
分子量: 456.711
来源: Occurs as glycosides in mistletoe, cloves (Syzygium aromaticum), sugar beet (Beta vulgaris), olive leaves, etc. Very widely distributed aglycone. a Black Sea alga, family Cladophoraceae and from Ulva fasciata
物理性状: Powder
化合物类型: 三萜类(Triterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级至公斤级大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，对照品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

齐墩果酸的HPLC图谱

齐墩果酸的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

齐墩果酸：从天然五环三萜到多靶点药理活性的系统综述

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类健康维护和疾病治疗中扮演着不可替代的角色。在众多具有生物活性的天然化合物中，齐墩果酸（Oleanolic acid，OA）以其独特的化学结构和广泛的药理活性引起了研究者的持续关注。齐墩果酸是一种天然存在的五环三萜类化合物，广泛分布于植物界，是许多传统药用植物的主要活性成分之一。自20世纪70年代以来，齐墩果酸因其显著的保肝、抗炎、抗肿瘤、抗氧化和抗糖尿病等多种药理活性而成为天然产物药理学研究的热点化合物。

齐墩果酸的化学名为3β-hydroxyolean-12-en-28-oic acid，属于齐墩果烷型五环三萜。其分子骨架由六个异戊二烯单元构成，形成五个稠合的六元环结构，其中A环和B环为反式稠合，B环和C环为反式稠合，C环和D环为顺式稠合，D环和E环为反式稠合。这种独特的刚性骨架结构赋予了齐墩果酸多样的生物活性。值得注意的是，齐墩果酸与熊果酸（Ursolic acid）为同分异构体，二者仅在E环上甲基位置不同，但生物活性存在显著差异。

近年来，随着对天然产物研究的深入，齐墩果酸在保肝、抗肿瘤、抗炎、抗病毒、免疫调节等方面的药理作用机制逐渐被阐明。特别是其在激活核因子E2相关因子2（NRF2）信号通路、调控氧化应激反应、诱导肿瘤细胞凋亡等方面的分子机制研究取得了重要进展。此外，齐墩果酸作为先导化合物，其结构修饰和衍生物合成也成为了药物化学研究的热点领域。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等方面对齐墩果酸进行系统综述，以期为该化合物的深入研究和开发利用提供参考。

化学结构与理化性质

齐墩果酸的化学结构具有典型的五环三萜特征，其分子式为C30H48O3，分子量为456.7110 g/mol。从结构上看，齐墩果酸属于齐墩果烷（Oleanane）型三萜，其核心骨架由五个六元环（A、B、C、D、E环）稠合而成。在C-3位有一个β-羟基（-OH），C-28位有一个羧基（-COOH），C-12和C-13之间形成一个双键。这种结构特征使其既具有疏水性骨架，又含有亲水性官能团，表现出两亲性分子的特性。

从立体化学角度分析，齐墩果酸分子中存在多个手性中心，包括C-3、C-5、C-8、C-9、C-10、C-14、C-17、C-18、C-19、C-20等。其中，C-3位的羟基为β构型，即羟基位于环平面的上方。这种特定的立体构型对其与生物靶点的相互作用至关重要。齐墩果酸的分子骨架相对刚性，环系之间的稠合方式决定了其三维构象，这种构象特征使其能够与多种蛋白质靶点发生特异性结合。

在理化性质方面，齐墩果酸表现出典型的五环三萜类化合物特征。其脂水分配系数（LogP）为6.7681，表明该化合物具有较强的亲脂性，这与其五环三萜骨架的疏水性一致。较高的LogP值意味着齐墩果酸容易穿透生物膜，但也可能导致其在水性环境中的溶解度较低。事实上，齐墩果酸的水溶性仅为0.0011 mg/mL，这一极低的水溶性是其药代动力学性质的主要限制因素之一。

齐墩果酸的拓扑极性表面积（TPSA）为57.53 Ų，这一数值主要由C-3位的羟基和C-28位的羧基贡献。TPSA是预测化合物口服吸收和血脑屏障通透性的重要参数，通常认为TPSA小于140 Ų的化合物具有良好的口服吸收潜力，而小于60 Ų的化合物可能具有较好的血脑屏障穿透能力。齐墩果酸的TPSA值表明其理论上具有较好的口服吸收潜力，但其极低的水溶性可能成为实际吸收的障碍。

在稳定性方面，齐墩果酸在常规条件下相对稳定，但C-12/C-13位的双键使其对氧化和光解较为敏感。此外，C-28位的羧基使其具有弱酸性，在碱性条件下可形成盐类，这为其制剂开发提供了可能。齐墩果酸的熔点为305-310°C，属于高熔点化合物，这与其分子间氢键和范德华力有关。

植物来源与提取方法

齐墩果酸在植物界分布广泛，主要存在于双子叶植物中，尤其是木犀科（Oleaceae）、五加科（Araliaceae）、唇形科（Lamiaceae）、茜草科（Rubiaceae）等科属植物中含量较高。常见的富含齐墩果酸的药用植物包括：女贞子（Ligustrum lucidum Ait.）、齐墩果（Olea europaea L.）、木瓜（Chaenomeles sinensis (Thouin) Koehne）、夏枯草（Prunella vulgaris L.）、积雪草（Centella asiatica (L.) Urban）、连翘（Forsythia suspensa (Thunb.) Vahl）等。其中，女贞子的果实和齐墩果的叶片是齐墩果酸的重要来源，含量可达干重的0.5%-2.0%。

齐墩果酸在植物体内主要以游离形式存在，但也常以糖苷形式（如齐墩果酸-3-O-β-D-葡萄糖苷、齐墩果酸-28-O-β-D-葡萄糖苷等）存在。不同植物部位（根、茎、叶、果实、种子）中齐墩果酸的含量差异显著，通常果实和叶片中的含量较高。此外，植物生长环境、采收季节、加工方式等因素也会影响齐墩果酸的含量。

齐墩果酸的提取方法主要包括传统溶剂提取法和现代辅助提取技术。传统溶剂提取法通常采用乙醇或甲醇作为提取溶剂，利用齐墩果酸在醇类溶剂中的良好溶解性进行提取。具体工艺为：将干燥的植物材料粉碎后，用70%-95%乙醇在60-80°C下回流提取2-3次，每次1-2小时，合并提取液，减压浓缩后得到粗提物。粗提物经石油醚脱脂、乙酸乙酯萃取等步骤可初步纯化齐墩果酸。

为提高提取效率和纯度，研究者开发了多种现代辅助提取技术。超声辅助提取（UAE）利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，促进齐墩果酸的释放，可显著缩短提取时间并提高产率。微波辅助提取（MAE）利用微波的穿透性和选择性加热特性，使溶剂快速升温，加速目标化合物的溶出。超临界流体萃取（SFE）以CO₂为萃取剂，通过调节压力和温度选择性提取齐墩果酸，具有无溶剂残留、环境友好等优点。

齐墩果酸的纯化通常采用柱色谱技术。硅胶柱色谱是最常用的方法，以氯仿-甲醇或石油醚-丙酮等溶剂系统进行梯度洗脱。此外，大孔吸附树脂（如D101、AB-8等）也常用于齐墩果酸的初步纯化，利用其吸附-解吸特性实现目标化合物的富集。高效液相色谱（HPLC）和高速逆流色谱（HSCCC）可用于高纯度齐墩果酸的制备。近年来，分子印迹技术、膜分离技术等新型分离方法也在齐墩果酸的纯化中展现出应用潜力。

药理活性研究

保肝活性

齐墩果酸最受关注的药理活性是其保肝作用。大量研究证实，齐墩果酸对多种化学性肝损伤模型具有显著的保护作用。在四氯化碳（CCl₄）诱导的急性肝损伤模型中，齐墩果酸预处理可显著降低血清转氨酶（ALT、AST）水平，减轻肝细胞坏死和脂肪变性。对乙酰氨基酚（APAP）过量引起的肝毒性模型中，齐墩果酸通过增强肝脏解毒能力、抑制氧化应激和炎症反应发挥保护作用。此外，齐墩果酸对酒精性肝损伤、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和药物性肝损伤也表现出保护效应。

齐墩果酸的保肝作用机制涉及多个方面。首先，齐墩果酸是核因子E2相关因子2（NRF2）的强效激活剂。NRF2是细胞抗氧化防御系统的关键转录因子，调控多种抗氧化酶和解毒酶的表达。齐墩果酸通过促进NRF2与Keap1的解离，使其核转位增加，进而上调下游靶基因如超氧化物歧化酶1（SOD1）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）等的表达，增强肝脏的抗氧化能力。其次，齐墩果酸可抑制细胞色素P450酶系（如CYP2E1）的活性，减少有毒代谢物的生成。同时，齐墩果酸还能上调谷胱甘肽S-转移酶（GSTA1、GSTP1）的表达，促进有毒物质的解毒和排泄。

抗肿瘤活性

齐墩果酸对多种肿瘤细胞系表现出显著的增殖抑制和诱导凋亡作用。体外实验表明，齐墩果酸可抑制肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌、黑色素瘤等多种癌细胞的生长，其IC₅₀值通常在10-50 μM范围内。齐墩果酸对正常细胞的毒性相对较低，表现出一定的选择性抗肿瘤活性。

齐墩果酸的抗肿瘤机制主要包括：诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期、抑制血管生成、诱导自噬性死亡等。在凋亡诱导方面，齐墩果酸可通过激活线粒体途径（内源性途径）和死亡受体途径（外源性途径）发挥作用。线粒体途径涉及Bax/Bcl-2比值的升高、线粒体膜电位的下降、细胞色素c的释放以及caspase-9和caspase-3的激活。死亡受体途径则涉及Fas/FasL系统的激活和caspase-8的活化。齐墩果酸还能将细胞周期阻滞在G0/G1期或G2/M期，这与细胞周期蛋白（cyclins）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）表达的改变有关。

抗炎活性

齐墩果酸在多种炎症模型中表现出显著的抗炎作用。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，齐墩果酸可抑制促炎因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和一氧化氮（NO）的产生。在动物模型中，齐墩果酸对角叉菜胶诱导的足趾肿胀、二甲苯诱导的耳廓肿胀、棉球肉芽肿等急慢性炎症模型均有抑制作用。

齐墩果酸的抗炎机制主要涉及核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的调控。齐墩果酸可抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB的核转位，从而减少促炎基因的转录。同时，齐墩果酸还能抑制p38 MAPK、JNK和ERK1/2的磷酸化，阻断炎症信号的级联放大。此外，齐墩果酸还可通过激活NRF2/ARE通路，上调抗氧化酶的表达，减轻氧化应激介导的炎症反应。

其他药理活性

除上述主要活性外，齐墩果酸还具有多种其他药理作用。在抗糖尿病方面，齐墩果酸可改善胰岛素抵抗，促进葡萄糖摄取和利用，抑制α-葡萄糖苷酶活性，降低血糖水平。在心血管保护方面，齐墩果酸具有降血脂、抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血再灌注损伤等作用。在抗病毒方面，齐墩果酸对乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）等表现出抑制活性。此外，齐墩果酸还具有免疫调节、抗菌、抗寄生虫、抗骨质疏松等活性。

作用机制与分子靶点

齐墩果酸的药理活性源于其与多种分子靶点的相互作用。近年来，随着系统药理学和网络药理学的发展，齐墩果酸的多靶点作用特征逐渐被揭示。以下将重点阐述齐墩果酸在保肝和抗肿瘤方面的分子机制。

NRF2信号通路的激活

NRF2是齐墩果酸保肝作用的核心靶点。在正常生理状态下，NRF2与胞浆中的Keap1蛋白结合，通过泛素-蛋白酶体途径被持续降解。当齐墩果酸进入细胞后，其C-28位的羧基可与Keap1蛋白的半胱氨酸残基（如Cys151、Cys273、Cys288）发生共价修饰，导致Keap1构象改变，NRF2从Keap1上释放并转位进入细胞核。在核内，NRF2与小Maf蛋白形成异二聚体，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游靶基因的转录。

齐墩果酸上调的NRF2靶基因包括：抗氧化酶（SOD1、CAT、GPX1）、II相解毒酶（GSTA1、GSTP1、NQO1）、谷胱甘肽合成酶（GCLc、GCLm）、血红素加氧酶-1（HO-1）等。这些酶的共同作用增强了细胞的抗氧化和解毒能力，从而保护肝细胞免受氧化应激和有毒物质的损伤。值得注意的是，齐墩果酸对NRF2的激活具有适度性，不会引起过度的抗氧化反应，这可能是其安全性较好的原因之一。

法尼醇X受体（FXR）的调控

法尼醇X受体（FXR）是核受体超家族成员，在胆汁酸代谢、脂质代谢和糖代谢中发挥关键调节作用。研究表明，齐墩果酸可作为FXR的激动剂，激活FXR信号通路。FXR的激活可促进胆汁酸的合成和排泄，抑制胆汁酸在肝脏中的积累，从而减轻胆汁淤积性肝损伤。此外，FXR的激活还可抑制固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）的表达，减少脂肪酸的合成，改善非酒精性脂肪性肝病。

细胞色素P450酶系的调节

齐墩果酸对细胞色素P450酶系具有双向调节作用。一方面，齐墩果酸可抑制CYP2E1的活性，减少CCl₄和APAP等有毒物质在肝脏中的代谢活化，从而减轻肝毒性。另一方面，齐墩果酸可诱导CYP3A4的表达，促进某些药物的代谢和清除。这种选择性调节作用可能与其与P450酶活性位点的特异性结合有关。

凋亡信号通路的调控

在抗肿瘤机制中，齐墩果酸通过多种途径诱导肿瘤细胞凋亡。首先，齐墩果酸可上调促凋亡蛋白Bax的表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，导致Bax/Bcl-2比值升高。这一变化促使线粒体外膜通透性增加，细胞色素c释放到胞浆中，与Apaf-1和caspase-9前体形成凋亡体，激活caspase-9，进而激活下游的caspase-3和caspase-7，执行细胞凋亡程序。

其次，齐墩果酸可激活死亡受体途径。研究表明，齐墩果酸可上调Fas和FasL的表达，促进死亡诱导信号复合物（DISC）的形成，激活caspase-8。caspase-8既可直接激活caspase-3，也可通过切割Bid蛋白（形成tBid）与线粒体途径发生交叉对话。

此外，齐墩果酸还可通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路、激活p38 MAPK和JNK信号通路、上调p53表达等方式促进肿瘤细胞凋亡。这些信号通路的调控最终导致肿瘤细胞周期阻滞和凋亡诱导。

其他分子靶点

齐墩果酸还可与多种其他分子靶点相互作用。例如，齐墩果酸可抑制NF-κB的活化，减少促炎因子的产生；可激活AMPK信号通路，改善能量代谢；可抑制血管内皮生长因子（VEGF）的表达，发挥抗血管生成作用；可调节组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性，影响表观遗传调控。这些多靶点作用特征使齐墩果酸在复杂疾病（如癌症、代谢性疾病）的治疗中具有潜在优势。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于Lipinski五规则（Rule of Five）和Veber规则，对齐墩果酸的成药性进行评价。齐墩果酸的分子量为456.71 Da（小于500 Da），LogP为6.7681（大于5），氢键供体数为2（小于5），氢键受体数为3（小于10），TPSA为57.53 Ų（小于140 Ų）。根据Lipinski规则，齐墩果酸违反了LogP大于5的条件，提示其可能存在口服吸收问题。然而，TPSA值在合理范围内，表明其具有较好的膜通透潜力。

在ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）预测方面，齐墩果酸表现出以下特征：血脑屏障通透性低，提示其中枢神经系统副作用风险较低；hERG抑制预测为阴性，表明其心脏毒性风险较低；Ames试验结果为0.0，提示其无明显的致突变性。这些数据表明齐墩果酸具有较好的安全性特征。

药代动力学特征

齐墩果酸的药代动力学研究主要基于动物实验和体外模型。在吸收方面，齐墩果酸的口服生物利用度较低，主要归因于其极低的水溶性（0.0011 mg/mL）和较差的肠道渗透性。研究表明，齐墩果酸在大鼠体内的口服生物利用度约为0.7%-2.0%。其吸收机制可能涉及被动扩散和载体介导的转运，但具体转运蛋白尚未完全阐明。

在分布方面，齐墩果酸静脉给药后分布容积较大，提示其在组织中分布广泛。组织分布研究表明，齐墩果酸在肝脏、肾脏、肺、脾脏等组织中浓度较高，这与肝脏作为其主要作用靶点一致。齐墩果酸与血浆蛋白的结合率较高（>95%），主要与白蛋白结合。

在代谢方面，齐墩果酸主要经历I相和II相代谢。I相代谢主要涉及细胞色素P450酶系（如CYP3A4）催化的羟基化反应，生成多种羟基化代谢产物。II相代谢主要涉及葡萄糖醛酸结合和硫酸结合，生成水溶性更强的结合物，促进排泄。值得注意的是，齐墩果酸可诱导CYP3A4的表达，可能影响其他药物的代谢。

在排泄方面，齐墩果酸及其代谢产物主要通过胆汁和粪便排泄，少量通过尿液排泄。其消除半衰期（t₁/₂）在不同物种间存在差异，大鼠静脉给药后半衰期约为2-4小时，口服给药后半衰期约为6-12小时。

制剂策略与结构修饰

为克服齐墩果酸水溶性差、口服生物利用度低的问题，研究者开发了多种制剂策略。脂质体、纳米粒、微乳、固体分散体、环糊精包合物等新型给药系统已被用于提高齐墩果酸的溶解度和生物利用度。例如，齐墩果酸磷脂复合物可显著提高其口服吸收，生物利用度提高约3-5倍。聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒可实现齐墩果酸的缓释和靶向递送。

结构修饰是提高齐墩果酸成药性的另一重要策略。齐墩果酸分子中C-3位羟基、C-28位羧基和C-12/C-13位双键是主要的修饰位点。通过酯化、醚化、酰胺化、氧化、还原等反应，已合成大量齐墩果酸衍生物。其中，C-28位羧基的酰胺化衍生物（如齐墩果酸-28-酰胺）表现出增强的抗肿瘤活性；C-3位羟基的酯化衍生物（如齐墩果酸-3-乙酸酯）具有更好的脂溶性和生物利用度；引入含氮杂环（如吡啶、哌嗪等）的衍生物可改善水溶性和靶向性。

临床应用前景与展望

现有临床应用

齐墩果酸在中国已被批准作为保肝药物用于临床。目前市售的齐墩果酸制剂包括片剂、胶囊剂和注射剂，主要用于慢性肝炎、肝硬化和药物性肝损伤的辅助治疗。临床研究表明，齐墩果酸可显著改善慢性乙型肝炎患者的肝功能指标，降低血清转氨酶水平，减轻肝纤维化程度。然而，由于口服生物利用度低，临床用量较大（通常为60-120 mg/天），且个体差异明显。

潜在临床应用领域

基于齐墩果酸的多靶点药理活性，其在以下疾病领域具有潜在临床应用价值：

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）：随着肥胖和代谢综合征的流行，NAFLD已成为全球最常见的慢性肝病。齐墩果酸通过激活NRF2和FXR信号通路，改善脂质代谢、减轻氧化应激和炎症反应，在NAFLD动物模型中表现出显著疗效。临床前研究结果支持其作为NAFLD治疗药物的开发潜力。

肝癌：齐墩果酸对肝癌细胞具有选择性毒性，且可增强化疗药物的敏感性。其与索拉非尼、顺铂等化疗药物的联合应用在体外和体内研究中显示出协同效应。此外，齐墩果酸还可抑制肝癌干细胞特性，降低肿瘤复发和转移风险。

代谢性疾病：齐墩果酸的降血糖、降血脂和抗炎作用使其在2型糖尿病和动脉粥样硬化的治疗中具有应用前景。研究表明，齐墩果酸可改善胰岛素抵抗，保护胰岛β细胞功能，抑制动脉粥样硬化斑块形成。

炎症性疾病：齐墩果酸的抗炎活性使其在类风湿性关节炎、炎症性肠病、哮喘等慢性炎症性疾病的治疗中具有潜在价值。其通过多靶点调控炎症信号通路，可能提供优于传统抗炎药物的安全性特征。

面临的挑战与解决策略

齐墩果酸的临床转化面临多重挑战。首先，低口服生物利用度是其主要瓶颈，需要开发高效的制剂技术或前药策略。其次，齐墩果酸的多靶点作用特征虽然有利于复杂疾病的治疗，但也增加了作用机制研究和临床适应症选择的复杂性。此外，齐墩果酸的长期毒性、药物相互作用和个体差异等问题尚需系统研究。

为应对这些挑战，未来研究应重点关注以下方向：开发基于纳米技术的新型给药系统，提高齐墩果酸的生物利用度和靶向性；设计并合成具有更高活性和选择性的齐墩果酸衍生物；利用系统药理学和网络药理学方法，阐明齐墩果酸的多靶点作用网络；开展高质量的临床试验，验证齐墩果酸在特定疾病中的疗效和安全性。

结语

齐墩果酸作为一种典型的天然五环三萜类化合物，以其独特的化学结构和广泛的药理活性在天然产物药理学领域占据重要地位。从保肝作用的发现到抗肿瘤、抗炎、抗糖尿病等多重活性的揭示，齐墩果酸的研究历程体现了天然产物从经验用药到科学认知的转变。其通过激活NRF2信号通路、调控FXR活性、调节细胞色素P450酶系、诱导肿瘤细胞凋亡等多靶点机制发挥药理作用，展现了天然化合物在复杂疾病治疗中的独特优势。

尽管齐墩果酸在成药性方面存在水溶性差、口服生物利用度低等不足，但通过制剂技术改进和结构修饰，这些问题正在逐步得到解决。随着对齐墩果酸作用机制的深入理解和新型给药系统的开发，其在肝病、肿瘤、代谢性疾病等领域的临床应用前景值得期待。未来，齐墩果酸及其衍生物有望成为一类重要的天然来源药物，为人类健康事业做出更大贡献。