氯化两面针碱

英文名: Nitidine Chloride
中文别名: 光叶花椒碱
英文别名: Angolinine
Cas 号: 13063-04-2
产品编码：BP0998
分子式: C₂₁H₁₈ClNO₄
分子量: 383.828
来源: Alkaloid from a wide variety of Zanthoxylum and Fagara spp. (Rutaceae)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。


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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。从传统药用植物中分离鉴定具有显著生物活性的化合物，并阐明其作用机制，是现代药物化学与药理学研究的重要范式。在众多具有药用价值的天然产物中，苯并菲啶类生物碱（benzophenanthridine alkaloids）因其结构多样性和广泛的药理活性而备受关注。氯化两面针碱（Nitidine Chloride），作为一种典型的苯并菲啶类生物碱，最初从芸香科植物两面针（Zanthoxylum nitidum (Roxb) DC.）中分离得到，并因其显著的抗疟疾活性而进入研究者的视野。

随着研究的深入，氯化两面针碱的药理活性谱被不断拓展，尤其是在抗肿瘤领域展现出巨大的潜力。研究表明，氯化两面针碱能够通过多靶点、多通路的方式发挥抗癌作用，包括诱导肿瘤细胞凋亡、抑制信号转导及转录激活因子3（STAT3）、干扰DNA拓扑异构酶（Topoisomerase I/IIα）功能、以及调控细胞外信号调节激酶（ERK）和c-Src/粘着斑激酶（FAK）相关信号通路。此外，该化合物还表现出显著的抗炎活性，能够通过调控丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子κB（NF-κB）通路抑制脂多糖（LPS）诱导的炎性细胞因子产生。这些发现揭示了氯化两面针碱作为一个多靶点天然产物，在治疗复杂疾病如癌症和炎症相关疾病方面具有独特的优势。

本文旨在对氯化两面针碱的研究现状进行系统综述，涵盖其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价以及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供全面的参考。

化学结构与理化性质

氯化两面针碱的化学结构属于苯并菲啶类生物碱，其核心骨架由四个稠合的苯环和一个含氮的菲啶环构成。其化学名为2,3-二甲氧基-12-甲基-[1,3]苯并二氧戊环并[5,6-c]菲啶氯化物。该结构中的季铵氮原子是其呈碱性和形成盐的关键，而两个甲氧基（-OCH₃）和一个亚甲二氧基（-O-CH₂-O-）取代基则赋予了其特定的电子分布和空间构型。

从理化性质来看，氯化两面针碱的分子量为348.3780 g/mol。其脂水分配系数（LogP）为0.6055，表明该化合物具有一定的亲脂性，但同时也具备一定的水溶性。其拓扑极性表面积（TPSA）为40.8000 Ų，这一数值相对较低，通常意味着该分子具有较好的细胞膜通透性。计算得到的水溶性参数为0.0718 mg/mL，表明其在水中的溶解度有限，这可能是其作为药物开发时面临的一个挑战。值得注意的是，成药性参数预测显示氯化两面针碱具有较高的血脑屏障（BBB）穿透能力，这提示其可能在中枢神经系统疾病治疗中具有潜在价值，但也可能带来相关的神经毒性风险。此外，预测结果显示其不具有hERG（人类ether-à-go-go相关基因）钾离子通道抑制活性，降低了心脏毒性风险。然而，Ames试验预测值为2.4，提示其可能存在一定的遗传毒性风险，这需要在后续的药物开发中进行严格的评估。

植物来源与提取方法

氯化两面针碱的主要植物来源是芸香科花椒属植物两面针（Zanthoxylum nitidum (Roxb) DC.），该植物广泛分布于中国南方、东南亚及澳大利亚等地。在传统医学中，两面针的根、茎、叶被用于治疗风湿痹痛、牙痛、跌打损伤、毒蛇咬伤等，其镇痛、抗炎、抗菌的功效早已被民间所认知。氯化两面针碱是两面针中的主要活性生物碱成分之一，也是其发挥多种药理作用的重要物质基础。

除了两面针，氯化两面针碱也存在于其他芸香科植物中，如勒欓（Zanthoxylum avicennae）、椿叶花椒（Zanthoxylum ailanthoides）以及飞龙掌血（Toddalia asiatica）等，但两面针仍是目前研究和提取的主要来源。

氯化两面针碱的提取通常遵循天然产物化学的经典流程，主要包括以下几个步骤：
1. 原料预处理：采集两面针的根或茎，干燥后粉碎。
2. 粗提：采用溶剂提取法，常用酸性醇（如含0.5%-1%盐酸的乙醇）或甲醇进行渗漉或回流提取。酸性条件有助于生物碱以盐的形式被提取出来。
3. 富集：将粗提液浓缩后，用酸水（如2%硫酸）溶解，过滤除去非生物碱杂质。然后用有机溶剂（如石油醚、氯仿）萃取除去脂溶性杂质。随后，用碱液（如氨水）将水相调至碱性，使生物碱游离，再用氯仿、乙酸乙酯等有机溶剂萃取，得到总生物碱提取物。
4. 分离纯化：总生物碱提取物可通过多种色谱技术进行分离纯化，以获得高纯度的氯化两面针碱。常用的方法包括硅胶柱层析、氧化铝柱层析、制备型薄层层析以及高效液相色谱（HPLC）。在硅胶柱层析中，常使用氯仿-甲醇或石油醚-丙酮等梯度洗脱系统。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）等现代分离技术也被应用于氯化两面针碱的高效、快速分离。

药理活性研究

氯化两面针碱的药理活性研究已从最初的抗疟疾扩展到抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗血管生成等多个领域，其中抗肿瘤活性是研究最为深入和广泛的方向。

1. 抗肿瘤活性

氯化两面针碱对多种类型的肿瘤细胞系均表现出显著的增殖抑制和细胞毒性作用，包括肝癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、白血病、黑色素瘤和骨肉瘤等。其抗肿瘤作用机制复杂，涉及多个信号通路和分子靶点。

• 诱导细胞凋亡：氯化两面针碱能够通过内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）途径诱导肿瘤细胞凋亡。它可下调抗凋亡蛋白BCL2和MCL1的表达，同时上调促凋亡蛋白BAX的表达，导致线粒体膜电位丧失，细胞色素c释放，进而激活Caspase级联反应，最终导致细胞凋亡。
• 抑制STAT3信号通路：STAT3是一个关键的转录因子，在多种肿瘤中持续激活，促进细胞增殖、存活、血管生成和免疫逃逸。氯化两面针碱被证实能够抑制STAT3的磷酸化，从而阻断其核转位和转录活性，下调其下游靶基因如Cyclin D1、Survivin、VEGF和MMP2的表达，发挥抗肿瘤作用。
• 抑制DNA拓扑异构酶：DNA拓扑异构酶是抗肿瘤药物的重要靶点。氯化两面针碱被发现能够抑制拓扑异构酶I（TOP1）和拓扑异构酶IIα（TOP2A）的活性，通过稳定酶-DNA可裂解复合物，导致DNA损伤，从而抑制肿瘤细胞的DNA复制和转录，最终诱导细胞死亡。这一机制类似于临床上广泛使用的喜树碱类和依托泊苷类抗癌药物。
• 抑制MAPK和c-Src/FAK通路：MAPK通路（包括ERK、JNK、p38）在细胞增殖、分化和存活中起关键作用。氯化两面针碱能够抑制ERK的磷酸化，从而阻断其促增殖信号。同时，它还能抑制c-Src和FAK的活性，干扰粘着斑的形成和细胞骨架重组，从而抑制肿瘤细胞的迁移、侵袭和转移。这与下调MMP2的表达共同作用，有效抑制肿瘤的转移潜能。
• 影响其他靶点：氯化两面针碱还被发现能够抑制缺氧诱导因子1α（HIF1A）的表达，从而抑制肿瘤血管生成；通过影响雌激素受体α（ESR1）和芳香化酶（CYP19A1）的活性，对激素依赖性乳腺癌显示出潜在的治疗价值。

2. 抗炎活性

炎症是多种疾病（包括癌症）发生发展的重要驱动因素。氯化两面针碱显示出显著的抗炎活性。在LPS刺激的巨噬细胞模型中，氯化两面针碱能够显著抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）和白细胞介素1β（IL-1β）的产生。其机制主要涉及对MAPK和NF-κB两条关键炎症信号通路的调控。它能够抑制LPS诱导的p38、JNK和ERK的磷酸化，同时阻断IκBα的降解和NF-κB p65亚基的核转位，从而在转录水平抑制炎症介质的表达。

3. 其他活性

除了抗肿瘤和抗炎活性，氯化两面针碱还表现出抗疟疾、抗病毒（如抗HIV、抗流感病毒）、抗真菌、抗血管生成和镇痛等药理活性。其最初的抗疟疾活性是其被发现的重要起点，后续研究证实其通过干扰疟原虫的核酸代谢或血红素解毒过程发挥作用。

作用机制与分子靶点

氯化两面针碱的药理活性，尤其是其抗肿瘤活性，并非源于单一靶点的作用，而是通过“多靶点、多通路”的网络调控模式来实现的。这种作用模式是其区别于许多高选择性单靶点药物的显著特征，也使其在应对具有高度异质性和复杂性的肿瘤疾病时可能更具优势。

其核心作用机制可归纳为以下几点：

1. 直接DNA损伤与拓扑异构酶抑制：氯化两面针碱作为一种DNA嵌入剂，能够插入DNA碱基对之间，干扰DNA的模板功能。更重要的是，它通过抑制TOP1和TOP2A的活性，稳定“可裂解复合物”，导致DNA单链或双链断裂，从而触发DNA损伤应答（DDR），最终诱导细胞周期阻滞和凋亡。这是其发挥细胞毒性的直接机制。

2. 关键信号通路的调控：

   • STAT3通路：通过直接或间接方式抑制JAK激酶或STAT3本身的磷酸化，阻断STAT3的活化，从而“关闭”其下游一系列促进增殖、存活、血管生成和转移的基因表达程序。
   • MAPK/ERK通路：抑制Ras-Raf-MEK-ERK信号级联，阻断生长因子等促有丝分裂信号的传递，抑制肿瘤细胞增殖。
   • c-Src/FAK通路：抑制粘着斑激酶复合物的活性，破坏细胞与细胞外基质的连接，抑制细胞的迁移和侵袭能力。
   • NF-κB通路：抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的降解，使NF-κB滞留于细胞质中，无法进入细胞核启动促炎和促存活基因的转录。

3. 凋亡相关蛋白的调控：通过下调抗凋亡蛋白（BCL2, MCL1, Survivin）和上调促凋亡蛋白（BAX, BAD），打破线粒体外膜的通透性平衡，启动线粒体凋亡途径。

4. 对肿瘤微环境的影响：通过抑制HIF1A的表达和活性，减少血管内皮生长因子（VEGF）的分泌，从而抑制肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤的营养供应。同时，其抗炎活性有助于重塑肿瘤微环境，抑制炎症驱动的肿瘤进展。

综上所述，氯化两面针碱通过直接作用于DNA和拓扑异构酶，并同时调控STAT3、MAPK、c-Src/FAK、NF-κB等多个关键信号通路，形成了一个协同的抗肿瘤网络，能够从多个层面抑制肿瘤细胞的增殖、存活、迁移、侵袭和血管生成。

成药性评价与药代动力学

尽管氯化两面针碱展现出令人瞩目的药理活性，但其能否成功转化为临床药物，还取决于其成药性（drug-likeness）和药代动力学（ADME）特性。

从理化性质看，其分子量（348.38）符合“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five），LogP值（0.61）适中，TPSA（40.8 Ų）较低，表明其具有良好的口服吸收潜力和细胞膜通透性。然而，其水溶性较差（0.0718 mg/mL），这可能会限制其口服生物利用度，并给制剂开发带来挑战。高BBB穿透性是一把双刃剑，一方面为治疗脑部肿瘤或中枢神经系统疾病提供了可能，另一方面也增加了中枢神经毒性的风险。Ames试验阳性预测提示其可能存在遗传毒性，这是药物开发中需要重点关注和解决的安全性问题。

关于氯化两面针碱的药代动力学研究目前相对有限。初步研究表明，其口服吸收可能较差，生物利用度不高。在体内，它可能经历广泛的代谢，主要涉及细胞色素P450酶系介导的氧化代谢（如去甲基化）和葡萄糖醛酸结合反应。其分布广泛，能够进入多种组织器官。排泄途径可能主要通过胆汁和粪便。由于其水溶性差和潜在的代谢不稳定性，如何提高其生物利用度是当前研究的重点。纳米制剂（如脂质体、聚合物胶束、纳米晶体）、磷脂复合物、前药设计等策略正在被探索以改善其溶解度和药代动力学特性。

临床应用前景与展望

氯化两面针碱作为一个具有多靶点作用特征的天然产物，在肿瘤治疗领域展现出广阔的应用前景，尤其适用于对传统化疗药物产生耐药性或具有高度转移潜能的肿瘤类型。其独特的STAT3和c-Src/FAK抑制活性，使其在抑制肿瘤转移方面具有潜在优势。此外，其抗炎活性也提示其可用于治疗慢性炎症相关疾病，甚至作为癌症化学预防剂。

然而，要实现其临床转化，仍面临诸多挑战：
1. 毒性问题：Ames试验阳性提示的遗传毒性风险需要全面评估。高BBB穿透性可能带来的神经毒性也需要在动物模型中仔细考察。其治疗窗口（therapeutic window）需要明确界定。
2. 生物利用度：水溶性差和可能的代谢首过效应导致的口服生物利用度低，是限制其临床应用的主要瓶颈。开发高效、安全的给药系统是当务之急。
3. 作用机制深度解析：尽管已发现多个靶点，但其精确的分子结合模式、直接靶蛋白以及不同靶点间的协同关系仍需进一步阐明。这有助于指导结构优化和联合用药策略。
4. 联合用药策略：鉴于其多靶点特性，氯化两面针碱与其他化疗药物、靶向药物或免疫检查点抑制剂的联合应用可能产生协同增效作用，并降低耐药性的发生。例如，与顺铂、紫杉醇等联用，或与PD-1/PD-L1抑制剂联用，值得深入探索。
5. 结构优化：以氯化两面针碱为先导化合物，通过药物化学手段进行结构修饰，以期获得活性更高、毒性更低、药代动力学性质更优的衍生物，是推动其走向临床的重要途径。

结语

氯化两面针碱作为一种源自传统药用植物两面针的苯并菲啶类生物碱，凭借其独特的化学结构和多靶点的药理活性，尤其是显著的抗肿瘤和抗炎作用，已成为天然产物药物研究领域的一颗璀璨明珠。它通过抑制DNA拓扑异构酶、STAT3、MAPK、c-Src/FAK等多个关键靶点和信号通路，形成了一个协同作用的网络，展现出对抗复杂疾病如癌症的巨大潜力。

尽管在成药性方面，如水溶性、潜在的遗传毒性以及药代动力学特性等方面仍存在挑战，但通过现代药物化学修饰、先进的药物递送系统开发以及合理的联合用药策略，这些问题有望得到解决。对氯化两面针碱的深入研究，不仅有助于揭示传统中药两面针的药效物质基础，更为开发具有中国自主知识产权的创新药物提供了宝贵的先导化合物。未来，随着对其作用机制的更深入理解以及相关技术瓶颈的突破，氯化两面针碱及其衍生物有望在肿瘤等重大疾病的治疗中发挥重要作用，实现从天然产物到临床药物的华丽转身。