英文名: Kukoamine A
中文别名: 地骨皮甲素醋酸盐
英文别名: Kukoamine A Acetate
Cas 号: 75288-96-9
产品编码：BP0833
分子式: C28H42N4O6
分子量: 530.666
来源: Alkaloid from the root bark of Lycium chinense (Chinese boxthorn) and Solanum tuberosum (potatoes)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
参考文献：
地骨皮甲素的药理作用研究进展
药物评价研究；2022年第45卷第6期
地骨皮甲素是结构独特的精胺类生物碱，为地骨皮的主要活性成分，具有抗氧化、抗炎、神经保护、抗肿瘤、降血糖、降血压、调血脂、抗虫、抗帕金森症等药理作用。现有文献对地骨皮甲素在神经保护、抗氧化、抗炎方面的研究比较完善；但存在缺乏抗菌、抗病毒的研究，降血压方面缺乏具体机制研究，神经退行性疾病研究不全面等不足。
地骨皮甲素的HPLC图谱
地骨皮甲素的核磁图谱
地骨皮甲素的核磁图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
163.18
1.48
-1.03
1.65
0.43
0.44
低
71.53
2.56
是
否
否
否
无
无
0.6
否
否
否
否
天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争中扮演着不可替代的角色。从传统草药中分离鉴定具有明确药理活性的单一化合物，并阐明其作用机制，是现代药物化学与药理学研究的核心任务之一。地骨皮甲素（Kukoamine A），作为一种源自传统中药地骨皮（即枸杞属植物宁夏枸杞 Lycium chinense Miller 或枸杞 Lycium barbarum L. 的干燥根皮）的精胺类生物碱，近年来因其独特的多效药理活性而受到广泛关注。其化学结构由二氢咖啡酰基与精胺骨架通过酰胺键连接而成，这种结构赋予了它跨越血脑屏障的能力以及作用于多种生物靶点的潜力。
地骨皮甲素的研究历史可追溯至上世纪，但直至近二十年，随着现代分离技术和药理评价体系的进步，其丰富的生物学功能才被逐步揭示。早期研究主要聚焦于其抗炎和抗氧化活性，随后发现其对多种肿瘤细胞具有显著的增殖抑制和促凋亡作用，并能通过调节脂质代谢改善胰岛素抵抗。尤为引人注目的是，地骨皮甲素展现出对神经系统的保护作用，能够诱导自噬并抑制神经炎症，为帕金森病、胶质母细胞瘤等中枢神经系统疾病的治疗提供了新的候选分子。此外，其抗寄生虫（如锥虫）和抗菌潜力也得到初步证实。本文旨在系统综述地骨皮甲素的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性特征及临床应用前景，以期为该天然产物的深入开发与转化研究提供全面的学术参考。
地骨皮甲素（Kukoamine A）的化学名为N1,N12-双(二氢咖啡酰)精胺，其分子式为C28H42N4O6，分子量为530.6660 g/mol。从结构上看，它属于多胺类生物碱，核心骨架为精胺（Spermine），一种在生物体内广泛存在、参与细胞增殖与分化调控的内源性多胺。精胺的两个末端氨基分别与一个二氢咖啡酰基团（3,4-二羟基苯丙酰基）通过酰胺键缩合，形成了对称的线性分子结构。这种结构特征使其兼具多胺的阳离子特性和酚羟基的抗氧化特性。
在理化性质方面，地骨皮甲素表现出中等偏好的类药性。其脂水分配系数（LogP）为1.4760，表明其具有一定的亲脂性，但总体偏向亲水，这与其分子中含有多个极性基团（酚羟基、酰胺键、氨基）相符。拓扑极性表面积（TPSA）高达163.1800 Ų，这一数值显著高于口服药物通常推荐的阈值（<140 Ų），提示其可能存在一定的口服吸收屏障。然而，其水溶性预测值为1.6545 mg/mL，显示出良好的水溶性，这为其在生物体内的分布和给药提供了便利。尤为关键的是，尽管TPSA较高，但地骨皮甲素被预测能够穿透血脑屏障（BBB），这一特性使其在中枢神经系统疾病的治疗中具有独特优势，可能与其精胺骨架能利用内源性的多胺转运系统有关。此外，预测模型显示其不具有hERG钾通道抑制活性（否），且Ames试验结果为0.6（通常认为<0.5为阴性，0.5-0.9为可疑阳性），提示其遗传毒性风险较低，但需进一步实验验证。这些理化参数共同勾勒出地骨皮甲素作为一个具有中枢神经系统靶向潜力、水溶性良好且安全性初步可控的天然先导化合物轮廓。
地骨皮甲素的主要植物来源为茄科枸杞属植物宁夏枸杞（Lycium chinense Miller）和枸杞（Lycium barbarum L.）的根皮，即中药“地骨皮”。地骨皮在中医理论中具有凉血除蒸、清肺降火的功效，常用于治疗阴虚潮热、肺热咳嗽等症。现代研究表明，地骨皮中含有多种活性成分，包括生物碱、环肽、黄酮、有机酸等，而地骨皮甲素是其中最具代表性的精胺类生物碱之一。值得注意的是，该化合物在枸杞的果实（枸杞子）中含量极低或不存在，主要富集于根皮部位，这与传统用药部位完全吻合。
地骨皮甲素的提取与分离通常遵循天然产物化学的经典流程。首先，干燥的地骨皮药材经粉碎后，采用极性溶剂进行提取。鉴于其分子中含有多个极性基团，常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇或一定比例的含水醇溶液。为了提高提取效率，可采用加热回流、超声辅助或微波辅助提取技术。粗提物经减压浓缩后，通常需要进行酸碱处理以富集生物碱成分。例如，将粗提物溶于酸性水溶液（如稀盐酸），使生物碱成盐溶于水相，再通过有机溶剂萃取去除脂溶性杂质，随后用碱液（如氨水）调节pH至碱性，使生物碱游离，再用氯仿、乙酸乙酯等有机溶剂萃取，得到总生物碱部位。
进一步的分离纯化则需要结合多种色谱技术。由于地骨皮甲素极性较大，且常与结构类似物（如地骨皮乙素）共存，反相硅胶柱色谱（如ODS-C18）是常用的手段，以甲醇-水或乙腈-水系统进行梯度洗脱。此外，离子交换色谱、高速逆流色谱以及制备型高效液相色谱（Pre-HPLC）也常被用于获得高纯度的单体化合物。分离过程中，通过薄层色谱（TLC）或高效液相色谱（HPLC）进行监测，最终产物的结构鉴定则依赖于核磁共振波谱（NMR）、质谱（MS）等波谱学技术。随着对地骨皮甲素药理活性认识的深入，建立高效、环保、可规模化的提取纯化工艺，对于其后续的成药性研究和产业化开发至关重要。
地骨皮甲素的药理活性谱极为广泛，涵盖了抗炎、抗肿瘤、神经保护、代谢调节及抗感染等多个领域，展现出多靶点、多途径的作用特点。
1. 抗炎活性
炎症是多种疾病的基础病理过程。地骨皮甲素表现出显著的抗炎效应。体外研究表明，在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，地骨皮甲素能够剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）、活性氧（ROS）和前列腺素E2（PGE2）的产生。同时，它还能显著降低促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的释放。其作用机制涉及对环氧化酶-2（COX-2）活性的直接抑制以及对其表达的调控。此外，地骨皮甲素还能通过影响核因子-κB（NF-κB）信号通路，抑制其关键亚基RELA的核转位，从而在转录水平下调多种炎症介质的表达。这些发现为其在炎症性疾病中的应用奠定了坚实基础。
2. 抗肿瘤活性
地骨皮甲素对多种癌细胞系具有抑制作用。研究显示，它能有效抑制胶质母细胞瘤、肝癌、乳腺癌、肺癌等多种癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。其抗肿瘤机制主要包括以下几个方面：首先，地骨皮甲素能够诱导细胞周期阻滞，将癌细胞停滞在G0/G1期，从而抑制其无限增殖。其次，它能通过激活线粒体途径或死亡受体途径，诱导肿瘤细胞凋亡（apoptosis），表现为Caspase家族蛋白的激活和凋亡相关蛋白（如Bax、Bcl-2）表达的改变。值得注意的是，地骨皮甲素还能诱导肿瘤细胞发生自噬（autophagy），这种自噬在不同情境下可能发挥促存活或促死亡的双重作用，其对肿瘤的最终效应取决于细胞类型和微环境。此外，其对肿瘤细胞迁移和侵袭的抑制，暗示其在抗肿瘤转移方面具有潜在价值。
3. 神经保护活性
鉴于其能够穿透血脑屏障，地骨皮甲素在神经系统疾病研究领域备受关注。在帕金森病模型中，地骨皮甲素能够保护多巴胺能神经元免受神经毒素（如MPTP或6-OHDA）的损伤。其神经保护机制与抑制氧化应激、减轻神经炎症以及诱导自噬以清除错误折叠的蛋白（如α-突触核蛋白）有关。在胶质母细胞瘤研究中，地骨皮甲素不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还可能通过调节肿瘤微环境发挥抗肿瘤作用。此外，有研究表明地骨皮甲素可以激活μ-阿片受体，这为其在镇痛和神经调节方面的应用提供了新的线索。
4. 代谢调节活性
地骨皮甲素在改善代谢紊乱方面也显示出潜力。在棕榈酸诱导的胰岛素抵抗细胞模型中，地骨皮甲素能够显著改善细胞对胰岛素的敏感性。其作用机制与下调固醇调节元件结合蛋白-1c（Srebp-1c）的表达密切相关。Srebp-1c是调控脂肪酸和甘油三酯合成的重要转录因子。通过抑制Srebp-1c，地骨皮甲素能够减少脂质在细胞内的异常蓄积，并缓解由此引发的氧化应激和内质网应激，从而逆转胰岛素抵抗。这一发现提示地骨皮甲素可能对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和2型糖尿病等代谢性疾病具有治疗潜力。
5. 其他活性
除了上述主要活性外，地骨皮甲素还被报道具有抗寄生虫（如抑制锥虫硫醇还原酶）和抗氧化的活性。其对大豆脂氧合酶的抑制作用也提示其可能参与调节花生四烯酸代谢通路。
地骨皮甲素的多效性源于其能够与多个分子靶点相互作用，并调控复杂的信号网络。其核心作用机制可归纳为以下几点：
1. 抗炎信号通路调控
地骨皮甲素抗炎作用的核心靶点之一是NF-κB通路。它能够抑制IκB激酶（IKBKB）的活性，阻止IκB蛋白的磷酸化和降解，从而使NF-κB二聚体（如RELA/p50）滞留于细胞质，无法进入细胞核启动下游促炎基因（如TNF、IL6、NOS2、PTGS1/COX-2）的转录。此外，它还能直接抑制COX-2的酶活性，减少PGE2的合成。对NLRP3炎症小体（涉及CASP1）的调控也可能是其抗炎机制的一部分。同时，其对瞬时受体电位通道（如TRPV1、TRPA1）的调节作用，可能与其在疼痛和瘙痒相关炎症中的效应有关。
2. 抗肿瘤信号通路调控
地骨皮甲素的抗肿瘤机制涉及多条通路。它可以通过激活p53/p21通路或抑制细胞周期蛋白（Cyclin D1）和周期蛋白依赖性激酶（CDK4/6）的表达，诱导G0/G1期阻滞。在诱导凋亡方面，它能够激活线粒体凋亡通路，导致线粒体膜电位下降，细胞色素C释放，进而激活Caspase-9和Caspase-3。同时，它也能通过上调死亡受体（如Fas）的表达，激活外源性凋亡通路。此外，地骨皮甲素对STAT3信号通路的抑制也备受关注。STAT3是一个在多种肿瘤中持续激活的致癌转录因子，地骨皮甲素能抑制STAT3的磷酸化，从而下调其靶基因（如Survivin、Bcl-xL、MMP-2/9）的表达，协同促进凋亡和抑制转移。其诱导的自噬通常与AMPK/mTOR信号轴的调节有关。
3. 代谢调节机制
在代谢调节方面，地骨皮甲素通过下调Srebp-1c的表达和活性，减少肝脏和脂肪细胞中的脂质从头合成。这一作用可能涉及对胰岛素信号通路（如IRS-1/Akt）的改善以及对内质网应激（如PERK/eIF2α通路）的抑制。通过减轻脂毒性，改善线粒体功能，从而恢复胰岛素敏感性。
4. 神经保护机制
在神经系统中，地骨皮甲素通过激活Nrf2/ARE通路增强抗氧化酶（如HO-1、NQO1）的表达，对抗氧化应激。同时，它通过抑制小胶质细胞的过度活化，减少神经毒性因子的释放。其诱导的自噬有助于清除具有神经毒性的蛋白聚集体，如α-突触核蛋白。此外，对μ-阿片受体的激动作用，可能为其提供直接的神经保护或镇痛效应。
综上所述，地骨皮甲素并非作用于单一靶点，而是通过“多靶点、多通路”的网络调控模式，综合发挥其药理活性。这种作用模式既是其优势（疗效广泛、不易产生耐药），也为其机制研究的深入带来了挑战。
将地骨皮甲素从天然产物推向临床候选药物，需要对其成药性进行系统评价。基于现有的计算预测和初步实验数据，其成药性特征如下：
1. 理化性质与类药性
如前所述，地骨皮甲素的分子量（530.67 Da）略高于“类药五规则”（Lipinski规则）中分子量小于500 Da的界限。其LogP为1.476，符合规则。然而，其氢键供体（酚羟基和酰胺N-H）和受体（羰基和氨基）数量较多，导致TPSA高达163.18 Ų，超出了规则推荐的140 Ų。这些特征提示其可能存在口服生物利用度较低的问题。不过，其良好的水溶性（1.65 mg/mL）是一个积极因素。总体而言，地骨皮甲素属于“边缘类药分子”，需要通过制剂手段或前药策略来改善其口服吸收。
2. 血脑屏障穿透性
这是地骨皮甲素最突出的成药性优势之一。尽管TPSA较高，但预测和初步实验证据均表明其能够穿透血脑屏障。这可能归功于其精胺骨架能够被脑毛细血管内皮细胞上的多胺转运系统所识别，从而实现主动转运。这一特性使其在中枢神经系统疾病（如帕金森病、胶质母细胞瘤）的治疗中具有不可替代的潜力。
3. 安全性预测
初步的毒理学预测结果较为乐观。hERG抑制风险为“否”，降低了心脏毒性风险。Ames试验结果为0.6，处于可疑阳性区间，提示可能存在一定的遗传毒性风险，这需要通过标准的细菌回复突变试验（Ames test）和体外微核试验进行严格验证。此外，其对正常细胞与肿瘤细胞的选择性毒性，以及在动物体内的急性毒性数据，是决定其能否进入临床前开发的关键。
4. 药代动力学特征
目前关于地骨皮甲素体内药代动力学的详细研究报道尚不充分。根据其理化性质推测，其口服吸收可能较差，生物利用度可能较低。静脉给药可能是更有效的给药途径。在体内，其含有的酚羟基和酰胺键是潜在的代谢位点，可能发生葡萄糖醛酸化、硫酸化、甲基化以及酰胺键水解等II相代谢反应。其分布广泛，特别是能够进入脑组织。代谢和排泄途径有待深入研究。未来，开发其前药（如将酚羟基乙酰化）以增加脂溶性，或采用纳米脂质体、聚合物胶束等新型给药系统，是提高其口服生物利用度和靶向性的重要方向。
地骨皮甲素独特的药理活性和作用机制，为其在多个疾病领域的应用开辟了广阔前景。
1. 神经系统疾病
鉴于其良好的血脑屏障穿透性和神经保护作用，地骨皮甲素在治疗帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病方面极具潜力。其通过抗炎、抗氧化和诱导自噬的多重机制，有望成为改善疾病进程的疾病修饰疗法（Disease-modifying therapy）候选药物。同时，其对胶质母细胞瘤的抑制作用，为这种恶性程度极高的脑肿瘤提供了新的化疗选择，尤其是与其他化疗药物或放疗联合使用时，可能发挥协同增效作用。
2. 代谢性疾病
地骨皮甲素通过下调Srebp-1c改善胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱的作用，使其成为治疗2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖症的潜在候选分子。其天然来源和相对较低的毒性，使其在慢性代谢性疾病的长期管理中具有优势。
3. 炎症性疾病
其强大的抗炎活性，特别是对NF-κB通路和COX-2的抑制，使其可用于治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病、急性肺损伤等多种急慢性炎症性疾病。
4. 肿瘤治疗
除了胶质母细胞瘤，地骨皮甲素对多种实体瘤的抑制作用，使其成为一个有前景的广谱抗肿瘤先导化合物。未来研究应重点关注其与现有化疗药物（如替莫唑胺、顺铂）的联合用药方案，以期降低化疗药物的剂量和毒副作用，并克服耐药性。
未来研究方向 应包括：
- 深入机制研究：利用组学技术（如蛋白质组学、代谢组学）系统描绘其作用网络，明确其直接作用靶点。
- 药代动力学优化：系统开展体内ADME研究，并通过前药设计、纳米制剂等手段改善其药代动力学特性。
- 安全性评价：进行全面的临床前毒理学研究，包括长期毒性、生殖毒性和遗传毒性。
- 构效关系研究：合成一系列结构类似物，探索其关键药效基团，以期发现活性更高、选择性更好、药代性质更优的衍生物。
- 临床转化：在完成充分的临床前研究后，探索进入临床试验的可行性，首先从局部给药或静脉给药的适应症（如胶质母细胞瘤的局部化疗）开始。
地骨皮甲素作为源自传统中药地骨皮的一种精胺类生物碱，凭借其独特的化学结构、跨越血脑屏障的能力以及涵盖抗炎、抗肿瘤、神经保护和代谢调节的多效药理活性，已成为天然产物药理学领域一颗璀璨的明星。它不仅是阐释地骨皮传统功效的现代科学内涵的关键分子，更是一个极具开发价值的药物先导化合物。尽管其在成药性方面，特别是口服生物利用度上存在挑战，但其独特的药理优势和良好的安全性初步预测，为后续的药物化学改造和制剂学研究提供了明确的方向。随着对其作用机制的深入解析和药代动力学特性的优化，地骨皮甲素及其衍生物有望在未来为神经退行性疾病、恶性肿瘤和代谢性疾病等重大健康威胁提供新的治疗策略，真正实现从古老草药到现代药物的华丽转身。
版权所有：© 成都普瑞法科技开发有限公司（2015）备案号：蜀ICP备15035167号-1 客服热线：400-829-7929
技术支持：南京库价
