黄杨碱

英文名: Cyclovirobuxine D
中文别名: 环维黄杨星D
英文别名: 黄杨宁;环维黄杨碱
Cas 号: 860-79-7
产品编码：BP0442
分子式: C₂₆H₄₆N₂O
分子量: 402.667
来源: 黄杨科植物小叶黄杨

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
 

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

心血管疾病是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因，其中心力衰竭、心律失常等疾病严重威胁人类健康。在探索新型治疗药物的过程中，天然产物因其结构多样性和丰富的生物活性，始终是药物发现的重要宝库。黄杨碱（Cyclovirobuxine D, CVB-D），一种从传统中药黄杨中分离得到的甾体生物碱，正日益成为心血管药理研究领域的一颗明星分子。其CAS号为860-79-7，是中药黄杨（Buxus microphylla）发挥药理作用的主要活性成分之一。早期研究已揭示其具有强心、抗心律失常等明确的药理活性，并作为药物（如环维黄杨星D片）在临床上用于治疗心律失常、心绞痛等疾病。近年来，随着分子药理学和细胞生物学技术的飞速发展，对CVB-D的研究已超越传统的心血管范畴，其抗肿瘤、诱导自噬等新活性被不断发掘，作用机制研究也日益深入，涉及对Akt/mTOR信号通路、细胞周期、线粒体凋亡途径等多重靶点的调控。本文旨在系统综述CVB-D的化学结构、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性特征及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

黄杨碱（Cyclovirobuxine D）是一种具有复杂四环骨架的甾体生物碱。其分子式为C26H46N2O，分子量为402.6670。其核心结构为环孕甾烷（cyclopregnane），在C-3和C-20位分别连接有氨基官能团，这是其生物碱特性的结构基础，也对其药理活性和理化性质产生决定性影响。

从理化性质分析，CVB-D的脂水分配系数（LogP）计算值约为4.9954，表明该化合物具有较高的亲脂性。其拓扑极性表面积（TPSA）为44.29 Ų，相对较小。这些参数共同决定了CVB-D在生物体内的分布特性：其水溶性较低（约0.1336 mg/mL），但易于穿透脂质双分子层。值得注意的是，其血脑屏障（BBB）穿透性预测为“高”，提示其可能具有中枢神经系统活性或潜在的中枢副作用风险，这在药物开发中需予以关注。在早期安全性筛选中，CVB-D未显示出明显的hERG钾通道抑制活性（预测为“否”），这在一定程度上降低了其诱发获得性长QT综合征和尖端扭转型室速的心脏毒性风险，为其作为抗心律失常药物的安全性提供了有利的结构依据。此外，Ames试验预测值为0.0，提示其可能无直接的遗传毒性。

植物来源与提取方法

黄杨碱主要来源于黄杨科（Buxaceae）黄杨属（Buxus）植物，其中小叶黄杨（Buxus microphylla）是其主要和传统的植物来源。此外，同属的锦熟黄杨（Buxus sempervirens）等植物中也含有CVB-D及其结构类似物。黄杨作为一种常绿灌木，在中国传统医学中早有应用记载，用于治疗心脑血管疾病、疟疾、皮肤病等。

从植物材料中提取和纯化CVB-D是一个多步骤的过程，通常结合传统溶剂提取法和现代色谱分离技术。常规流程如下：
1. 原料预处理：将干燥的黄杨木或叶片粉碎，以增加提取表面积。
2. 溶剂提取：常用酸性水溶液（如稀盐酸、稀醋酸）或醇水混合溶剂（如乙醇-水）进行浸提或回流提取。酸性条件有利于将植物中的生物碱成分转化为易溶于水的盐形式而溶出。
3. 碱化与萃取：将酸性提取液碱化（如用氨水或氢氧化钠调节pH至碱性），使生物碱游离析出，然后用有机溶剂（如氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯）进行反复萃取，富集总生物碱。
4. 分离与纯化：将得到的粗总生物碱通过硅胶柱色谱、氧化铝柱色谱、高效液相色谱（HPLC）或制备薄层色谱等方法进行分离。由于CVB-D是主要活性成分之一，其在总碱中含量相对较高，常作为分离纯化的目标化合物。通过比较其与对照品的理化性质（如熔点、比旋光度）及光谱数据（如质谱MS、核磁共振NMR），可对其结构进行确证。
近年来，超声辅助提取、微波辅助提取等新技术也被应用于提取过程，以提高提取效率和节约时间。

药理活性研究

黄杨碱的药理活性研究呈现出从心血管系统向多系统拓展的趋势，其核心活性可归纳如下：

1. 心血管系统活性
这是CVB-D最早被认识和研究的领域，也是其临床应用的基石。
* 抗心律失常：CVB-D对多种实验性心律失常模型（如乌头碱、氯化钡、肾上腺素、冠状动脉结扎诱发的心律失常）均显示出良好的对抗作用。其作用特点类似于Ⅲ类抗心律失常药，主要通过延长心肌细胞动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP），打断折返环路，从而抑制心律失常的发生。
* 正性肌力作用：CVB-D能增强心肌收缩力，增加心输出量，且不显著增加心肌耗氧量，这一特性使其对衰竭心脏具有治疗意义。
* 心肌保护作用：在心肌缺血/再灌注损伤、心肌梗死模型中，CVB-D能减轻心肌细胞损伤，减少梗死面积，其机制与改善心肌能量代谢、抑制氧化应激、减轻钙超载和抗凋亡有关。这为其用于心肌梗死后心力衰竭的研究提供了直接依据。

2. 抗肿瘤活性
近年来的研究揭示了CVB-D在肿瘤学领域的潜力。研究表明，CVB-D能有效抑制多种癌细胞系（如乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、白血病等）的增殖，并诱导其凋亡。其抗肿瘤作用具有多途径特点：
* 抑制细胞周期：CVB-D能将癌细胞阻滞在细胞周期的特定阶段（如G0/G1期或G2/M期），阻止其进行有丝分裂。
* 诱导细胞凋亡：CVB-D能诱导线粒体途径介导的细胞凋亡，表现为线粒体膜电位下降、细胞色素C释放、Caspase-3/-9激活等。
* 诱导自噬：CVB-D被证实是一种自噬诱导剂。自噬是一把“双刃剑”，在肿瘤发生早期起抑制作用，在某些情况下也可能促进肿瘤细胞存活。CVB-D诱导的自噬常与凋亡协同，共同发挥抗肿瘤效应。

3. 神经系统活性
基于其较高的血脑屏障穿透性，CVB-D对中枢神经系统的影响开始受到关注。初步研究提示，其可能对脑缺血再灌注损伤具有保护作用，机制涉及抗炎、抗凋亡等。此外，其对离子通道的调节作用也可能影响神经元兴奋性。

作用机制与分子靶点

CVB-D的药理作用源于其对细胞多个关键信号通路和分子靶点的精准调控。

1. 心血管作用的核心靶点：离子通道
CVB-D的抗心律失常和心肌电生理效应主要通过对心肌细胞膜上多种离子通道的调节实现。这与用户提供的靶点信息高度吻合：
* 钾离子通道：CVB-D可抑制快速延迟整流钾电流（IKr），其分子基础是抑制由KCNH2（编码hERG蛋白）和KCNE2（MiRP1）组成的通道复合物。同时，它也能抑制慢延迟整流钾电流（IKs），该电流由KCNQ1和KCNE1（MinK）编码的蛋白组成。此外，对瞬时外向钾电流（Ito）等也有抑制作用。这些钾通道的抑制共同导致动作电位复极化延长（APD延长）。
* 钠离子通道：对电压门控钠通道（主要由SCN5A编码）的抑制，可降低心肌细胞0期去极化速度和幅度，减慢传导，有助于消除折返。
* 钙离子通道：抑制L型钙通道（主要由CACNA1C编码），减少钙离子内流，有助于减轻细胞内钙超载，并影响动作电位平台期。
* 兰尼碱受体：对心肌肌浆网上的兰尼碱受体2（RYR2）的调节，可能影响细胞内钙库的释放，稳定钙稳态，这对防止钙波和延迟后除极（DAD）诱发的心律失常至关重要。
通过这种多离子通道的协同调节，CVB-D能够更全面地纠正异常的电活动，这可能也是其临床抗心律失常疗效显著且副作用相对较小的分子基础。

2. 抗肿瘤与细胞保护作用的核心通路：Akt/mTOR与凋亡网络
* 抑制Akt/mTOR信号通路：CVB-D被明确报道可减弱Akt（蛋白激酶B）和其下游关键靶点mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）的磷酸化。Akt/mTOR通路是调控细胞生长、增殖、代谢和存活的核心通路，在肿瘤中常过度激活。CVB-D抑制该通路，直接导致蛋白质合成减少、细胞周期阻滞，并诱导自噬。自噬体的形成是CVB-D处理细胞的常见超微结构特征。
* 激活线粒体凋亡途径：CVB-D通过诱导线粒体膜通透性转变孔（mPTP）开放或影响Bcl-2家族蛋白（如降低Bcl-2/Bax比值），导致线粒体膜电位崩溃，释放细胞色素C等促凋亡因子，进而激活Caspase级联反应，最终引发程序性细胞死亡。
* 调节细胞周期蛋白：CVB-D可下调细胞周期蛋白（如Cyclin D1, Cyclin B1）和周期蛋白依赖性激酶（CDKs）的表达，同时上调周期蛋白依赖性激酶抑制剂（如p21, p27），从而将细胞阻滞在特定的细胞周期检查点。

3. 其他潜在机制
包括抗氧化（激活Nrf2/HO-1通路）、抗炎（抑制NF-κB通路）、调节自噬-凋亡串扰等，共同构成了CVB-D多效性药理作用的复杂网络。

成药性评价与药代动力学

基于其理化性质和初步研究，CVB-D展现出一定的成药潜力，但也存在挑战。

成药性评价：
* 优势：明确的强效药理活性；多靶点作用可能带来协同疗效并降低耐药风险；天然产物来源，结构新颖；初步预测无hERG抑制和遗传毒性风险，安全性有一定基础。
* 挑战：水溶性差，可能影响其制剂开发和口服生物利用度；血脑屏障穿透性高，在治疗外周疾病时，需评估其中枢副作用；作为生物碱，可能存在其他潜在的脱靶效应或毒性，需进行全面临床前安全性评价。

药代动力学研究：
对CVB-D的药代动力学研究仍在深入中。现有动物实验（主要在大鼠）表明：
* 吸收与分布：口服给药后吸收较快，但绝对生物利用度受首过效应和溶解度限制，可能不高。其在体内分布广泛，由于脂溶性高，在心、肝、肾等血流丰富的组织以及脂肪组织中浓度较高。其高BBB穿透性已在动物实验中观察到脑组织分布。
* 代谢与排泄：CVB-D主要在肝脏代谢，细胞色素P450酶系（如CYP3A4）可能参与其代谢过程。代谢产物多经胆汁和尿液排泄。其药代动力学行为可能呈二室模型特征。
* 制剂学改进：为提高其生物利用度，研究人员正在探索新型药物递送系统，如脂质体、纳米粒、固体分散体、环糊精包合物等，以改善其溶解性和稳定性。

临床应用前景与展望

黄杨碱的临床应用前景广阔，但需分阶段、分领域进行探索。

1. 心血管疾病领域（成熟与深化）
* 抗心律失常：CVB-D作为现有抗心律失常药物的有效补充，尤其适用于对其他药物不耐受或疗效不佳的患者。未来研究可聚焦于对特定类型心律失常（如房颤、室性早搏）的精准治疗，并开展更多高质量的随机对照临床试验（RCT）以提供高级别循证医学证据。
* 心力衰竭：基于其正性肌力不增加耗氧及明确的心肌保护作用，CVB-D在慢性心力衰竭，特别是心肌梗死后心力衰竭的防治中极具潜力。可探索其与现有心衰标准治疗药物（如β受体阻滞剂、ACEI/ARB、SGLT2抑制剂）的联合应用，观察协同效应。

2. 肿瘤治疗领域（新兴与探索）
* 辅助抗肿瘤治疗：CVB-D可作为传统化疗、放疗或靶向治疗的辅助用药。其诱导自噬和凋亡的双重机制，可能有助于克服肿瘤耐药、消除休眠肿瘤细胞。需要深入研究其在不同肿瘤类型中的敏感性差异，并探索其与现有疗法的合理联用方案。
* 新型抗肿瘤先导化合物：以其结构为基础，进行合理的化学修饰，优化其活性、选择性和药代动力学性质，有望开发出具有自主知识产权的新型抗肿瘤候选药物。

3. 其他潜在领域
* 神经系统保护：在脑卒中、神经退行性疾病中的保护作用值得初步探索。
* 肺动脉高压：其对离子通道和细胞增殖的调节，可能对肺动脉高压血管重构有抑制作用。

面临的挑战与未来方向：
1. 机制深度挖掘：利用蛋白质组学、代谢组学、化学蛋白质组学等技术，系统发现其直接作用靶点，绘制更完整的药理-毒理网络。
2. 结构优化：针对其水溶性和选择性进行结构改造，开发衍生物或前药。
3. 新型递送系统开发：利用纳米技术等开发靶向制剂，提高疗效，降低全身毒性。
4. 临床转化研究：设计并执行严谨的临床研究方案，特别是在肿瘤等新适应症领域，从Ⅰ期临床试验开始，逐步验证其安全性与有效性。

结语

黄杨碱（Cyclovirobuxine D）是从传统中药黄杨中走出的一个现代药理研究典范。它从一个治疗心律失常的临床有效成分，逐渐演变为一个作用于多离子通道、调控Akt/mTOR核心通路、影响自噬与凋亡的多靶点活性分子。其研究历程体现了从临床经验到基础研究，再反馈指导临床实践和拓展新适应症的完整药物研发逻辑。尽管在成药性方面面临如水溶性等挑战，但其明确的活性、独特的作用机制和良好的安全性初步预测，使其在心血管疾病治疗领域地位稳固，在抗肿瘤等新领域曙光初现。未来，通过多学科交叉融合，深入揭示其分子奥秘，并借助现代药物化学和药剂学手段进行优化，黄杨碱有望从一棵古老的药用植物中，绽放出更加璀璨的现代医学之光，为人类健康事业贡献新的力量。