脱氧野尻霉素

中文名： 脱氧野尻霉素
英文名: 1-Deoxynojirimycin
中文别名: DNJ; 1-脱氧野尻霉素
英文别名: Moranoline; Deoxynojirimycin
Cas 号: 19130-96-2
产品编码：BP0030
分子式: C₆H₁₃NO₄
分子量: 163.173
来源: Alkaloid from Morus spp. (Moraceae), Jacobinia suberecta and Commelina communis. Also prod. by various Bacillus spp. and Streptomyces lavendulae ssp. trehalostaticus
药理药效：脱氧野尻霉素是一种有效的α-糖苷酶抑制剂，具有显著的降血糖作用。1-脱氧野尻霉素进入人体后，可抑制人体内蔗糖酶、麦芽糖酶、α－葡萄糖苷糖酶、α－淀粉酶对淀粉、糖的分解，从而阻断人体对糖的吸收，抑制血糖上升，达到防治糖尿病的效果，用时不会引起饮食结构的改变。此外，脱氧野尻霉素能抑制HIV被膜上糖蛋白的葡萄糖修饰过程，同时，未成熟的糖蛋白的积累可能通过抑制细胞融合，病毒与寄主细胞受体结合，合胞体形成来抑制MoLV的复制，从而抑制病毒活性 。脱氧野尻霉素还有抗癌作用，同时桑叶提取物还可降低胆固醇、改善肝功能和消除便泌等。

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: ，标准包装棕色小玻璃瓶；可以按客户需求包装。

本公司有特别开发的脱氧野尻霉素工业化生产工艺，可以满足克级至公斤级以上大量需求，有公斤级现货，详情请咨询。

脱氧野尻霉素的HPLC图谱

脱氧野尻霉素的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

脱氧野尻霉素（1-Deoxynojirimycin, 1-DNJ，CAS号：19130-96-2）作为一种具有独特多羟基哌啶结构的天然生物碱，自其从桑树（Morus alba L.）根皮及微生物链霉菌中被发现以来，便因其卓越的糖苷酶抑制活性而备受关注。其化学本质为(2R,3R,4R,5S)-2-(羟甲基)哌啶-3,4,5-三醇，是野尻霉素的脱氧类似物，这一结构修饰使其成为一类强效且具有高度选择性的糖苷酶抑制剂。最初，1-DNJ因其显著的降血糖效应而被视为潜在的抗糖尿病药物，其通过抑制小肠刷状缘上的α-葡萄糖苷酶，延缓碳水化合物的消化与吸收，从而有效控制餐后血糖峰值。随着研究的深入，其药理活性谱不断拓宽，展现出包括抗病毒（特别是抗HIV）、抗肥胖、保肝、抗炎以及调节肠道菌群在内的多重生物活性，使其从单一的降糖候选物跃升为具有多靶点治疗潜力的“明星”天然产物。

尤为引人注目的是，1-DNJ作为糖苷酶抑制剂，其作用靶点不仅局限于消化系统。近年来，其在溶酶体贮积病（Lysosomal Storage Diseases, LSDs）治疗领域的应用前景被广泛探索。LSDs是一类因溶酶体中特定水解酶缺陷导致底物异常累积的遗传代谢病，而1-DNJ作为某些糖苷酶的竞争性抑制剂，可通过抑制相应糖基神经酰胺合成酶的活性，减少底物生成，从而发挥“底物减少疗法”的作用，为这类难治性疾病的治疗提供了新思路。本文旨在系统综述1-DNJ的化学特性、天然来源、广泛药理活性、深入的作用机制、成药性评估及其在多种疾病，尤其是糖尿病和溶酶体贮积病中的临床应用前景，以期为该天然产物的深度开发和转化研究提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

脱氧野尻霉素的分子式为C6H13NO4，分子量为163.17 g/mol。其核心结构是一个完全取代的哌啶环，在2位连接一个羟甲基，在3、4、5位均为羟基，并具有(2R,3R,4R,5S)的绝对构型。这一结构与D-葡萄糖的吡喃糖形式高度相似，其哌啶环中的氮原子模拟了糖苷中氧原子的角色，羟基的空间排列也与葡萄糖的羟基取向高度一致。这种结构上的“拟糖”特性是1-DNJ能够作为糖苷酶竞争性抑制剂的分子基础。它能够以极高的亲和力与糖苷酶的活性中心结合，但其稳定的碳-氮键使其无法被酶水解，从而形成稳定的酶-抑制剂复合物，阻断了天然底物的结合与催化。

在理化性质方面，1-DNJ富含极性羟基，计算所得的脂水分配系数（LogP）为-2.72，表明其具有极强的亲水性。其拓扑极性表面积（TPSA）高达92.95 Ų，进一步印证了其分子极性大、脂溶性差的特性。与此相应，1-DNJ在水中的溶解度极高（理论值超过700 mg/mL），这有利于其在水相体系（如体液）中的分布和吸收。然而，高极性和亲水性也带来了挑战，主要表现为其跨膜被动扩散能力弱。预测模型显示其血脑屏障（BBB）透过性低，这限制了其对中枢神经系统疾病的直接治疗应用，但也可能降低其中枢神经副作用的风险。此外，初步的成药性筛选数据显示，1-DNJ在Ames试验中呈阴性（致突变指数0.6），且对hERG钾通道无明显抑制作用，提示其遗传毒性风险和诱发心脏QT间期延长的风险较低，为其相对良好的安全性提供了初步佐证。

植物来源与提取方法

1-DNJ在自然界中分布相对广泛，但含量普遍较低。其最著名和最主要的植物来源是桑属植物（Morus spp.），尤其是桑树（Morus alba L.）的根皮、叶、枝及桑椹。桑叶作为传统中药，其降血糖功效已被长期实践所证实，现代研究证实1-DNJ是其中的关键活性成分之一。不同品种、不同部位、不同生长季节和产地的桑树材料中1-DNJ含量差异显著，通常叶片中的含量高于枝条。此外，在豆科植物如风车子（Combretum spp.）以及一些百合科植物中也检测到1-DNJ的存在。

除了植物来源，多种微生物也是生产1-DNJ的“细胞工厂”。特别是某些放线菌，如 Streptomyces lavendulae 和 Bacillus subtilis，能够通过次级代谢合成1-DNJ及其衍生物。微生物发酵法具有生产周期短、不受季节和地理限制、易于通过菌种选育和工艺优化提高产量等优势，是工业化规模制备1-DNJ的重要途径。

从天然材料中提取和纯化1-DNJ通常遵循以下流程：首先，将植物材料（如桑叶）干燥粉碎，采用水、酸性水溶液或醇水溶液进行浸提，利用1-DNJ极佳的水溶性将其从植物组织中溶出。随后，通过大孔吸附树脂（如D101、AB-8）进行初步富集和脱色，利用树脂对1-DNJ的吸附与解吸特性实现与大量多糖、色素等杂质的分离。进一步的纯化则依赖于色谱技术，包括离子交换色谱（利用其碱性，在酸性条件下带正电）、高效液相色谱（HPLC，常使用亲水相互作用色谱柱或氨基柱）以及制备型薄层色谱等。最终可获得高纯度的1-DNJ单体。现代生物技术，如利用基因工程改造的微生物或植物细胞进行定向生物合成，是未来提高1-DNJ产量和降低成本的研发方向。

药理活性研究

1. 降血糖与抗糖尿病活性
这是1-DNJ最早被认识和最核心的药理活性。作为强效的α-葡萄糖苷酶抑制剂，1-DNJ能可逆地、竞争性地抑制小肠上皮细胞刷状缘上的麦芽糖酶、蔗糖酶等关键酶，延缓淀粉、蔗糖等双糖和多糖分解为可被吸收的单糖（葡萄糖），从而平滑餐后血糖曲线，降低血糖峰值，减轻胰岛β细胞的负担。大量动物实验（如链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型）和临床研究证实，口服桑叶提取物或1-DNJ能显著改善糖耐量，降低空腹及餐后血糖，并改善胰岛素抵抗。其作用温和，不易引发传统降糖药如磺酰脲类导致的严重低血糖风险。

2. 抗病毒活性
1-DNJ的抗病毒作用主要基于其对宿主细胞或病毒自身糖苷酶的抑制。在抗HIV-1方面，它主要通过两种机制发挥作用：一是抑制病毒包膜糖蛋白gp120的α-葡萄糖苷酶I和II，干扰其N-连接糖链的精确加工，导致gp120折叠异常，从而削弱其与宿主细胞CD4受体及共受体（如CXCR4）的结合能力，阻断病毒入侵的早期步骤；二是作为α-葡萄糖苷酶抑制剂，可能影响病毒在细胞内的组装和释放。此外，1-DNJ对乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）以及一些包膜病毒（如登革热病毒）也显示出一定的抑制作用。

3. 抗肥胖与调节脂代谢活性
1-DNJ的抗肥胖作用与其降血糖机制协同。通过延缓碳水化合物吸收，减少了能量摄入和脂肪的从头合成。同时，研究显示它能调节与脂质代谢相关的酶和基因表达，如降低脂肪酸合成酶（FAS）活性，上调肉碱棕榈酰转移酶-1（CPT-1）表达，从而促进脂肪酸β-氧化，抑制脂肪积累。在饮食诱导的肥胖动物模型中，1-DNJ能有效减轻体重、降低体脂率、改善肝脏脂肪变性。

4. 保肝活性
1-DNJ对化学性（如四氯化碳、酒精）及代谢性（如非酒精性脂肪肝）肝损伤均表现出保护作用。其机制涉及抗氧化（提高超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽GSH水平）、抗炎（抑制NF-κB、TNF-α等炎症通路）、抑制肝细胞凋亡以及上述的改善肝脂质代谢紊乱等多重途径。

5. 其他活性
包括改善学习记忆能力（可能与调节脑内糖代谢和神经递质有关）、抗肿瘤（抑制肿瘤细胞增殖与转移，可能与影响细胞表面糖基化有关）、以及通过调节肠道消化酶活性和菌群结构发挥的益生元样作用。

作用机制与分子靶点

1-DNJ的核心作用机制在于其作为“糖模拟物”，竞争性抑制各类糖苷水解酶。其药理网络围绕这一核心能力展开。

1. 消化系统α-葡萄糖苷酶
这是其发挥降血糖和抗肥胖作用的主要直接靶点。1-DNJ与麦芽糖酶-葡糖淀粉酶（MGAM）等酶的活性中心结合力远强于天然底物（如麦芽糖、蔗糖），形成稳定的过渡态类似物，从而阻断食物中碳水化合物的最终消化步骤。

2. 溶酶体糖苷酶与溶酶体贮积病（LSDs）相关靶点
这是1-DNJ近年来备受关注的治疗新领域。其作为“药理伴侣”或“底物减少疗法”药物发挥作用：
- 药理伴侣作用：对于某些因基因突变导致酶蛋白折叠错误、但仍保留部分催化活性的LSDs（如戈谢病、法布里病、庞贝病等），1-DNJ作为相应酶（如葡萄糖脑苷脂酶、α-半乳糖苷酶A、酸性α-葡萄糖苷酶）的竞争性抑制剂，可以在内质网中与错误折叠的酶结合，帮助其正确折叠，促进其通过质量控制系统，并转运至溶酶体。在溶酶体的酸性环境下，1-DNJ与酶的亲和力下降而解离，使酶恢复活性，从而降解累积的底物。
- 底物减少疗法：1-DNJ可以抑制葡萄糖神经酰胺合成酶，这是合成葡萄糖脑苷脂（戈谢病的累积底物）及其他糖鞘脂的关键限速酶。通过减少底物的生物合成，使其生成速率与残存酶活性的降解速率达到新的平衡，从而缓解底物累积及其引发的细胞毒性。

相关靶点包括：
- MGAM：肠道α-葡萄糖苷酶，直接介导降糖效应。
- GBA1：溶酶体葡萄糖脑苷脂酶，戈谢病的致病基因，1-DNJ可作为其药理伴侣。
- GLA：α-半乳糖苷酶A，法布里病的致病基因，1-DNJ对其有抑制作用，可用于伴侣疗法。
- GAA：酸性α-葡萄糖苷酶，庞贝病的致病基因。
- FUCA1：α-岩藻糖苷酶，岩藻糖苷贮积症的致病基因。
- GLB1：β-半乳糖苷酶，GM1神经节苷脂贮积症的致病基因。

3. 内质网α-葡萄糖苷酶I/II
这是其发挥抗病毒（尤其是HIV）作用的关键靶点。抑制这些酶会影响病毒包膜糖蛋白的N-糖基化修饰，导致其功能缺陷。

4. 肠道菌群与代谢产物
1-DNJ通过改变肠道碳水化合物的可用性，间接影响肠道菌群组成和短链脂肪酸等代谢产物的产生，这些变化与全身性的代谢改善和免疫调节密切相关。

成药性评价与药代动力学

尽管1-DNJ药理活性广泛，但其成药性，特别是药代动力学性质存在明显短板，制约了其直接作为单一化学药物的发展。

吸收：1-DNJ口服后可从胃肠道吸收，但由于其高亲水性和极性，吸收速率较慢且不完全，生物利用度偏低。这与其抑制肠道α-葡萄糖苷酶的作用部位一致，但也意味着需要较高剂量或特殊剂型才能达到有效的全身血药浓度。

分布：吸收后主要分布于血液和细胞外液，由于血脑屏障透过性差，在脑脊液和中枢神经系统中的浓度极低。这对其治疗神经型LSDs是一个挑战。

代谢与排泄：1-DNJ在体内相对稳定，代谢程度较低。原型药物主要经肾脏通过肾小球滤过迅速排泄，半衰期较短（约2-3小时）。这要求频繁给药以维持有效血药浓度。

剂型改进策略：为了克服其生物利用度低、半衰期短的问题，研究者开发了多种策略：
1. 前药设计：将1-DNJ的羟基酯化，制备成脂溶性更高的前药（如烷基酯衍生物），以提高其膜渗透性和口服吸收，进入体内后再水解为活性形式。
2. 结构修饰：合成N-烷基化（如N-羟乙基-DNJ，米格列醇）或其他位点修饰的衍生物，在保留糖苷酶抑制活性的同时，优化其药代性质。米格列醇已作为抗糖尿病药物上市，其吸收更佳，作用更持久。
3. 新型给药系统：利用脂质体、纳米粒、微球等载体包裹1-DNJ，提高其稳定性，实现缓释或靶向递送（如靶向肝脏或巨噬细胞，这对治疗LSDs尤为重要）。
4. 复方制剂：与其他降糖药或作用机制互补的药物联用，以降低各自剂量、减少副作用并增强疗效。

临床应用前景与展望

1. 糖尿病与代谢综合征
作为α-葡萄糖苷酶抑制剂，1-DNJ及其衍生物（如米格列醇）在2型糖尿病治疗中已占有一席之地，尤其适用于以餐后高血糖为主要特征的患者。未来研究可聚焦于开发更长效、选择性更高的衍生物，或将其与二甲双胍、DPP-4抑制剂等组成固定复方，优化治疗方案。在肥胖和非酒精性脂肪肝病等代谢综合征组分的管理中，1-DNJ也显示出潜在价值。

2. 溶酶体贮积病（LSDs）
这是1-DNJ最具突破性的潜在应用领域。作为“底物减少疗法”药物（如用于戈谢病的N-丁基-DNJ，米格司他）和“药理伴侣”（用于法布里病、庞贝病等），1-DNJ类化合物为那些对酶替代疗法无效或不耐受的患者提供了替代选择。当前的研究热点在于优化现有药物的疗效与安全性（如减少胃肠道副作用），并探索其对更多类型LSDs的适用性。开发能够穿透血脑屏障的衍生物，以治疗神经病变型LSDs，是未来的重大挑战和方向。

3. 抗病毒治疗
虽然单独使用1-DNJ抗HIV的效力不足以作为一线治疗，但其独特的作用机制（干扰病毒进入）使其可能成为联合抗逆转录病毒疗法中有用的辅助成分，特别是针对耐药毒株。在抗HBV/HCV及其他包膜病毒方面，仍需更多临床前和临床研究验证其疗效。

4. 其他领域
其在肿瘤糖生物学（通过干扰肿瘤细胞异常糖基化影响其恶性行为）、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病，可能与脑内糖代谢异常相关）以及作为功能性食品添加剂（用于血糖管理和体重控制）方面的应用也正在探索中。

挑战与展望：未来研究需着力于：① 通过理性药物设计，合成具有更高靶点选择性、更优药代动力学特性的新型1-DNJ衍生物；② 利用纳米技术等先进递送系统，实现药物的靶向和控释；③ 深入开展多中心、大样本的临床研究，确证其在LSDs等罕见病及慢性代谢性疾病中的长期疗效与安全性；④ 阐明其通过肠道菌群介导的全身性作用机制。随着多学科交叉融合的深入，脱氧野尻霉素这一古老的天然分子，必将在现代精准医疗和转化医学中焕发新的生机。

结语

脱氧野尻霉素作为自然界赐予的一个精巧的“糖模拟物”，以其独特的多羟基哌啶结构，实现了对多种糖苷酶的高效、选择性抑制。从最初的降血糖作用到如今在抗病毒、抗肥胖、保肝，尤其是溶酶体贮积病治疗领域的广泛应用探索，其药理活性谱的不断拓展，充分体现了基础研究驱动药物发现的巨大潜力。尽管其固有的成药性缺陷，如口服生物利用度低、半衰期短等，给直接应用带来了挑战，但通过前药设计、结构修饰和新型递送系统等策略，这些障碍正被逐步克服。以米格列醇、米格司他为代表的衍生物的成功上市，验证了基于1-DNJ核心结构进行药物开发的可行性。展望未来，随着对糖生物学、疾病分子机制理解的加深，以及药物化学和制剂技术的进步，脱氧野尻霉素及其衍生物有望在糖尿病、罕见遗传代谢病乃至更广泛的疾病治疗中扮演更为重要的角色，持续为人类健康事业贡献其独特的价值。