2019-03-06大麻二酚的研究概况

       大麻Cannabis sativa L。为桑科一年生草本植物,又名麻、汉麻、火麻、山丝苗、黄麻，具有重要的农用及药用价值，世界各地都有广泛的栽培。作为一种古老的栽培植物，大麻很早就有相关的记载,早在4000年前，《黄帝内经》中已有关于大麻的描述。公元2世纪，我国名医华佗曾用大麻作为麻醉药物用于临床治疗；《本草纲目》中亦有大麻入药的记载；其成熟果实火麻仁也收载于《中国药典》2005年版。因其具有润燥、滑肠、通淋、活血作用，中医用治疗肠燥便秘、消渴、热淋、风痹、痢疾、月经不调、疥疮、癣癞等病。
       在我国大麻是严禁自由种植和栽培的，然而由于其特殊的经济价值和容易栽培等特性，在世界范围内大麻种植面积始终有增无减。大麻中的主要活性成分是大麻素类化合物(cannabionids)，目前已知天然大麻素有70种，主要用于某些神经系统疾病中的多发性硬化症、运动性神经疾病、慢性顽固性疼痛和药源性呕吐。另外，对青光眼、哮喘和心血管疾病也有一定作用。四氢大麻酚(tetrahydrocannabional，THC)和大麻二酚(cannabidiol,CBD)是大麻中含有的主要化学成分。其中是THC被认为是大麻中最重要的活性物质,具有神经活性,可用于治疗癌症引起的呕吐。但THC具有致幻作用，这成为许多国家禁种大麻的唯一原因。随着人们对大麻的深入研究，发现CBD能阻碍THC对人体神经系统影响，并具有抗痉挛、抗风湿性关节炎、抗焦虑等药理活性。
      目前，大麻二酚（CBD）成为大麻研究新的热点，本文就大麻中非成瘾性成分CBD研究状况进行综述。

大麻二酚（CBD）的化学结构
       CBD最早是由Adams和Todd分别从墨西哥和印度大麻中于1940年同时分离得到的，但是由于当时实验条件的限制，在对CBD结构的确定上出现了错误。直到1963年Mechoulam和Shvo测定了其确切的化学结构，也就是目前通用的CBD结构。此后，Santavy于1964年给出了CBD的立体结构并发表了其相关数据；Jones于1977年测定了CBD的晶体结构，报道了CBD的两种独立的立体结构（图1）。 大麻二酚（CBD）的生物合成及化学合成
       大麻二酚的生物合成途径：CBD化学结构中的C10萜烯部分的合成主要是通过磷酸脱氧木酮糖途径，苯酚部分则来自多聚乙酰型反应链(polyketide-type reaction sequence)，并认为香叶基二磷酸(GPP)和多聚乙酸olivetolicacid(OA)是大麻化学成分合成途径中的特殊中间产物。人们已经发现了由大麻萜酚(CBG)合成CBD的CBD合酶。首先异戊烯二磷酸(IPP)和二甲基丙烯基二磷酸(DM APP)反应，生成的GPP再与OA反应生成CBG，CBG在CBD合酶的作用下生成CBD、THC及其羧酸化合物。
       大麻二酚的化学合成途径:大麻二酚的化学合成途径文献报道很多，最经典的合成方法见（图2）
       ρ-mentha-2，8-dien-1-ol 在BF3的催化下和oliveto l反应，反应得到3种产物，其中(-)-CBD的得率为41%。由于原料比较容易得到、反应简单，(-)-CBD产率也较高，因此在很长一段时期被作为合成(-)-CBD的常用方法。

大麻二酚（CBD）的药理研究
       在20世纪70年代早期才有CBD没有大麻素类的生物活性的报道。但随后的几年，相继报道了关于CBD药理方面研究，特别是CBD的抗惊厥作用。此后，又报道了CBD抗呕吐作用以及在生物系统中可作为抗氧化剂和抗风湿性关节炎药。相关的药理研究表明，CBD对脑中的THC水平有调节作用；而且CBD通过对环氧合酶和脂氧合酶的双重抑制来发挥止痛和抗炎作用，且强于阿司匹林，口服后主要表现为对脂氧合酶的抑制作用；CBD同THC一样，可刺激前列腺素从滑液细胞中释放。近年来人们对CBD的结构进行修饰，合成了一系列的CBD类似物，它们同样具有不同的药理活性。
       已有报道CBD通过人体外围血液单核细胞产生TNF的调节产物。由于CBD潜在的抗炎、低毒和非神经毒性，有人用其作为胶原性关节炎的治疗剂，对于治疗类风湿性关节炎也有一定的疗效。体外实验显示，CBD可以显著降低腹膜巨噬细胞产生的TNF和NO。Fride等通过(+)-CBD及其类似物对小鼠肠道内的中枢和外围抗炎和抗外周疼痛方面的研究发现(+)-7-OH-cannabidiol-DMH具有中枢活性，(+)-cannabidionl-DMH能够抑制小鼠耳部外周疼痛和花生四烯酸诱导产生的发炎症状。其他药理作用：CBD还具有抗氧化作用，能够抵御谷氨酸盐神经毒素（比抗坏血酸盐或维生素E作用强），是一个潜在的抗氧化剂。此外，CBD还具有抗安定药效和抗革兰阳性菌作用；对控制肌张力障碍运动疾病和迈热病有效。CBD类似物△6-CBD具有THC样活性。

FDA批准的首个大麻类药物大麻二酚（CANNABIDIOL）
          FDA还批准了GW公司的Cannabidiol（大麻二酚），用于Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征治疗。大麻二酚是从大麻中提取分离出的单体，是FDA批准的第一个大麻类药物。

          一项有225名Lennox-Gastaut综合征患者参与的多中心临床试验（NCT02224560）数据显示，大麻二酚治疗组患者的癫痫发作频率相比安慰剂组大幅下降，其中安慰剂组下降17.2%，10mg/kg治疗组下降37.2%，20mg/kg治疗组下降41.9%。另一项国际多中心的临床试验（NCT02224690）也得到了相似的结果，86例Lennox-Gastaut综合征患者使用20mg/kg的大麻二酚治疗，癫痫发作频率相比安慰剂下降43.9%，而安慰剂组仅为17.2%。

展望
       大麻作为国际上重要的经济作物，因其叶中含有具神经活性的THC可作毒品，而在各国列入禁管范围，这在一定程度上限制了大麻的发展。为取利去弊，国际上通过品种改进，培育出了工业大麻，将其中四氢大麻酚量降低到0.3%以下，以作药用。
       在我国的许多地区，特别是山东、安徽、甘肃、云南等大麻传统产区，均有成千上万亩的纤用型工业大麻种植，然而从其中提取出大麻纤维后，往往将剩余物质废弃，不仅污染环境还浪费资源，对于大麻中化学成分的研究，特别是对CBD的研究，为今后更加合理地利用大麻资源，变废为宝，起到了积极的作用。
       大麻中的非成瘾性成分CBD显示出了多种药理方面的活性，可是对于CBD的作用机制研究尚未清楚，这需要进一步的研究。目前人们关于CBD的立体定向性的研究，抗氧化方面的研究，以及CBD类似物的研究，对于更好地研究CBD类似物的构效关系以及阐明其作用机制具有重要的意义。同时，CBD类似物的研究对于开发新型的抗腹泻、抗炎、止痛药无疑提供了更广阔的前景。