丁香亭-3-O-β-D-葡萄糖苷

产品名称: 丁香亭-3-O-β-D-葡萄糖苷
英文名: Syringetin 3-O-β-D-glucoside
中文别名:
英文别名: Syringetin 3-glucoside; Syringetin-3-O-glucoside
Cas 号: 40039-49-4
产品编码:BP4973
分子式: C₂₃H₂₄O₁₃
分子量: 508.432
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。类黄酮化合物，作为植物次生代谢产物中最为庞大且结构多样的家族之一，因其广泛的生物活性，尤其是抗氧化、抗炎、抗肿瘤及对心血管系统和骨骼系统的保护作用，而备受关注。在众多类黄酮中，丁香亭-3-O-β-D-葡萄糖苷（Syringetin 3-O-β-D-glucoside，简称S3G）作为一种具有独特生物活性的O-甲基化黄酮醇糖苷，近年来逐渐进入研究者的视野。

S3G的化学结构基于其苷元丁香亭（Syringetin），后者是杨梅素（Myricetin）的3',5'-O-二甲基化衍生物。这种结构修饰赋予了丁香亭及其糖苷不同于其母体化合物的理化性质和生物活性。早期研究主要集中于S3G在植物中的存在及其作为色素或抗氧化成分的功能。然而，近十年来，随着对骨骼代谢和肿瘤生物学研究的深入，S3G展现出令人瞩目的药理潜力。

最引人注目的发现是S3G与骨形态发生蛋白-2（Bone Morphogenetic Protein-2, BMP-2）产生的关联。BMP-2是转化生长因子-β（TGF-β）超家族的一员，是诱导成骨细胞分化和骨形成最关键的细胞因子之一。研究表明，S3G能够在成骨细胞从成熟到终末分化的各个阶段有效刺激其分化过程，这一发现为治疗骨质疏松症、骨折不愈合等骨代谢疾病提供了新的候选分子。此外，S3G在抗肿瘤领域也显示出多靶点的作用特征，其潜在靶点涵盖了调控细胞凋亡（MCL1, BCL2）、信号转导（STAT3, MAPK1）、肿瘤侵袭转移（MMP2）、DNA拓扑结构（TOP1, TOP2A）、缺氧适应（HIF1A）以及激素信号（ESR1, CYP19A1）等多个关键通路。这种多靶点作用模式使其在复杂疾病如癌症的治疗中可能具有独特优势。

本综述旨在系统梳理丁香亭-3-O-β-D-葡萄糖苷的研究现状，从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价到临床应用前景，进行全面而深入的探讨，以期为该天然产物的后续研究与开发提供参考。

化学结构与理化性质

丁香亭-3-O-β-D-葡萄糖苷的化学结构属于典型的黄酮醇-3-O-糖苷。其核心骨架为黄酮醇，即2-苯基色原酮结构，在C环的3位连接一个羟基，该羟基与一分子β-D-葡萄糖通过糖苷键相连。其苷元丁香亭（3,5,7-三羟基-3',5'-二甲氧基黄酮）的结构特征在于B环的3'和5'位各有一个甲氧基（-OCH₃），而4'位为羟基。这种“对称性”的甲氧基取代模式是丁香亭区别于其他常见黄酮醇（如槲皮素、山奈酚、杨梅素）的关键结构特征。糖基部分为β-D-吡喃葡萄糖，通过β-构型的糖苷键连接于C环的3位羟基上。

该化合物的分子式为C₂₃H₂₄O₁₃，分子量为508.4320 g/mol。其CAS登记号为40039-49-4。从理化性质来看，S3G表现出典型的极性糖苷特征。其脂水分配系数LogP为0.1177，表明该化合物具有极低的亲脂性，几乎完全亲水。这一特性主要归因于分子中众多的酚羟基和糖基上的多个羟基，它们能够与水分子形成强烈的氢键。拓扑极性表面积（TPSA）高达208.7400 Ų，进一步证实了其强极性。高TPSA值通常意味着化合物难以被动扩散穿过生物膜，特别是血脑屏障（BBB）。事实上，S3G的BBB透过性被评估为“低”，这与其高极性和大分子量相符。在溶解度方面，其水溶性参数为1.9053 mg/mL，表明在水中有一定的溶解能力，但并非极易溶。这种中等偏上的水溶性对于口服给药后的溶出和吸收既是机遇也是挑战。

综合来看，S3G的化学结构决定了其高极性、低脂溶性的特点。糖基化修饰不仅增加了分子的水溶性，也可能影响其与生物靶点的相互作用模式、代谢稳定性以及体内分布。与苷元丁香亭相比，糖基化通常会降低分子的膜通透性，但可能通过肠道糖苷转运体（如SGLT1）或经肠道菌群去糖基化后以苷元形式被吸收。这些结构-性质关系是理解其药理活性和药代动力学行为的基础。

植物来源与提取方法

丁香亭-3-O-β-D-葡萄糖苷并非一种广泛存在于所有植物中的通用成分，而是特定植物类群的特征性次生代谢产物。目前文献报道的主要来源集中在以下几个科属的植物中：

1. 桃金娘科（Myrtaceae）植物：这是S3G最著名的来源。例如，在桉树属（Eucalyptus spp.）的某些物种，如广为人知的互叶白千层（Melaleuca alternifolia，即茶树）以及桃金娘属（Rhodomyrtus）植物中均有发现。特别是从桃金娘（Rhodomyrtus tomentosa）的果实或叶子中提取分离得到S3G的报道较多。
2. 杜鹃花科（Ericaceae）植物：在越橘属（Vaccinium）植物中，如蓝莓（Vaccinium corymbosum）、蔓越莓（Vaccinium macrocarpon）和笃斯越橘（Vaccinium uliginosum）的果实或叶片中，S3G是常见的花青素和黄酮醇糖苷之一，尽管其含量通常远低于主要的花青素成分。
3. 其他来源：在豆科（Fabaceae）、蔷薇科（Rosaceae）等一些植物的特定部位（如花瓣、果实、树皮）中也有零星报道。例如，在红花（Carthamus tinctorius）和某些药用植物中也被鉴定出来。

提取S3G的方法通常遵循天然产物化学的经典流程，并针对其极性进行优化。主要步骤包括：

• 原料预处理：将干燥的植物材料（如叶片、果实）粉碎，以增加表面积。
• 溶剂提取：鉴于S3G的强极性，最常用的提取溶剂是含水醇类，如甲醇-水（例如70-80%甲醇）或乙醇-水（例如70%乙醇）。有时也会使用纯甲醇或丙酮-水体系。提取方式可采用室温浸渍、加热回流或超声辅助提取。超声辅助提取因其高效、省时且能减少热敏性成分降解而被广泛应用。
• 初步纯化：提取液经减压浓缩后，通常会进行液-液萃取，使用石油醚或正己烷去除脂溶性杂质（如叶绿素、蜡质），再用乙酸乙酯萃取中等极性的成分，而S3G这类强极性糖苷则主要保留在水相中。随后，水相可通过大孔吸附树脂（如D101、AB-8）进行柱层析，用水-乙醇梯度洗脱，S3G通常在30-50%乙醇洗脱部分被富集。
• 精细分离：进一步纯化依赖于各种色谱技术。最常用的是硅胶柱层析（使用氯仿-甲醇-水等洗脱体系）、聚酰胺柱层析（利用其与酚羟基的氢键吸附作用）以及Sephadex LH-20凝胶柱层析（根据分子大小和吸附作用分离）。高效液相色谱（HPLC）特别是制备型HPLC，是获得高纯度S3G单体的最终手段，通常使用反相C18柱，以乙腈-水或甲醇-水（含少量甲酸或乙酸）为流动相进行等度或梯度洗脱。

提取和分离过程中，结构的鉴定主要依赖于波谱学技术，包括紫外-可见光谱（UV-Vis，特征吸收峰通常在255-270 nm和340-360 nm）、质谱（MS，提供分子离子峰和碎片信息，如糖基丢失）以及核磁共振波谱（NMR，包括¹H-NMR、¹³C-NMR及二维谱，用于确定糖的连接位置和苷元结构）。

药理活性研究

1. 促进成骨细胞分化与骨形成活性

S3G最受瞩目的药理活性是其对骨骼系统的保护作用，特别是促进成骨细胞分化的能力。成骨细胞是骨形成的主要功能细胞，其分化过程经历了从前体细胞到成熟成骨细胞，最终形成骨基质的终末分化阶段。BMP-2信号通路是调控这一过程的核心。

研究证实，S3G能够在体外显著促进多种成骨细胞系（如MC3T3-E1细胞）的增殖和分化。具体表现为：
* 增强碱性磷酸酶（ALP）活性：ALP是成骨细胞早期分化的标志酶，S3G处理可显著提高其活性。
* 促进矿化结节形成：通过茜素红S染色或冯·科萨染色，观察到S3G能显著增加细胞外基质中钙盐的沉积，这是成骨细胞终末分化和骨形成的直接证据。
* 上调成骨相关基因表达：S3G可上调核心转录因子Runx2、Osterix以及骨桥蛋白（OPN）、骨钙素（OCN）、I型胶原（COL1A1）等成骨标志基因的mRNA和蛋白水平。

更为关键的是，S3G的作用与BMP-2密切相关。研究发现，S3G可以诱导BMP-2的基因表达和蛋白分泌。当使用BMP信号通路抑制剂（如Noggin）或敲低BMP受体时，S3G的促成骨分化效应被显著削弱，这直接证明了BMP-2信号通路是其发挥骨形成活性的关键下游机制。S3G可能通过激活Smad1/5/8或p38 MAPK等BMP下游信号分子来传递成骨信号。这种在成骨细胞分化的多个阶段（从早期到终末）均表现出促进作用的特点，使其在治疗骨量减少相关疾病方面具有巨大潜力。

2. 抗肿瘤活性

S3G的抗肿瘤活性研究虽不如其骨保护活性深入，但已有的证据表明其具有多靶点、多通路的抗肿瘤潜力。其作用靶点网络涵盖了细胞存活、凋亡、转移、血管生成等多个关键环节。

• 诱导细胞凋亡：S3G能够通过调控Bcl-2家族蛋白来诱导肿瘤细胞凋亡。其靶点包括抗凋亡蛋白MCL1和BCL2。研究表明，S3G可能通过抑制MCL1和BCL2的表达或功能，打破线粒体外膜的稳定性，导致细胞色素c释放，进而激活Caspase级联反应，最终引发细胞凋亡。此外，STAT3信号通路是许多肿瘤中促进存活和增殖的关键通路，S3G可能通过抑制STAT3的磷酸化来削弱其转录活性，从而下调其下游靶基因（如MCL1、BCL2、Survivin等），协同促进凋亡。
• 抑制肿瘤侵袭和转移：基质金属蛋白酶（MMPs），特别是MMP2，在肿瘤细胞降解细胞外基质、促进侵袭和转移中起核心作用。S3G被预测为MMP2的潜在抑制剂，可能通过直接结合或下调其表达来抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。
• 抑制DNA拓扑异构酶：拓扑异构酶I（TOP1）和II（TOP2A）是DNA复制和转录所必需的酶，也是多种临床抗癌药物（如喜树碱、依托泊苷）的经典靶点。S3G可能通过抑制这些酶的活性，导致DNA损伤和复制应激，从而抑制肿瘤细胞增殖。
• 抗血管生成与缺氧适应：HIF1A是细胞应对低氧环境的核心转录因子，驱动血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成因子的表达，促进肿瘤血管新生。S3G可能通过抑制HIF1A的稳定性或活性，从而抑制肿瘤诱导的血管生成，切断肿瘤的营养供应。
• 影响激素信号通路：对于激素依赖性肿瘤（如乳腺癌），雌激素受体α（ESR1）和芳香化酶（CYP19A1）是重要的治疗靶点。S3G可能作为一种植物雌激素或芳香化酶抑制剂，通过竞争性结合ESR1或抑制CYP19A1将雄激素转化为雌激素的活性，来调节雌激素信号，从而抑制相关肿瘤的生长。

3. 其他潜在活性

除了上述主要活性，基于其类黄酮结构，S3G也可能具有抗氧化和抗炎活性，这些活性可能与其抗肿瘤和骨保护作用存在协同关系。例如，其抗氧化能力可以减轻氧化应激对成骨细胞的损伤，而其抗炎作用则可能抑制破骨细胞介导的骨吸收。

作用机制与分子靶点

S3G的药理作用并非由单一机制介导，而是通过一个复杂的分子靶点网络协同实现的。综合现有研究，其核心作用机制可归纳为以下几个方面：

1. 激活BMP-2/Smad/Runx2成骨信号轴：这是S3G促进骨形成的核心机制。S3G首先诱导成骨前体细胞或基质细胞产生并分泌BMP-2。分泌的BMP-2与细胞膜上的BMP受体（BMPR-I和BMPR-II）结合，形成异源四聚体复合物。活化的BMPR-II磷酸化BMPR-I，后者进而磷酸化下游的受体调节型Smad蛋白（R-Smads，主要是Smad1/5/8）。磷酸化的R-Smads与共同介质型Smad（Co-Smad，即Smad4）结合形成复合物，转位进入细胞核，与Runx2、Osterix等成骨关键转录因子的启动子区域结合，启动成骨相关基因（如ALP、COL1A1、OCN、OPN）的转录。此外，BMP信号也可通过非Smad途径，如p38 MAPK和ERK1/2通路，来增强Runx2的活性和稳定性。

2. 调控细胞凋亡与存活信号网络：在抗肿瘤方面，S3G通过多靶点干预凋亡通路。

   • 抑制STAT3信号：STAT3的持续激活是许多肿瘤的特征。S3G可能通过抑制JAK或Src激酶活性，或直接与STAT3的SH2结构域结合，阻止其磷酸化和二聚化，从而抑制其核转位和转录活性。这导致其下游靶基因，包括抗凋亡蛋白（MCL1, BCL2, BCL-xL）、细胞周期调节蛋白（Cyclin D1）和促血管生成因子（VEGF）的表达下调。
   • 直接靶向Bcl-2家族蛋白：S3G可能直接与MCL1或BCL2蛋白结合，模拟BH3-only蛋白的功能，中和它们的抗凋亡活性，从而解除对促凋亡蛋白（如BAX、BAK）的抑制，促进线粒体外膜通透化（MOMP），释放细胞色素c，激活Caspase-9和Caspase-3，执行凋亡程序。

3. 抑制肿瘤侵袭转移和血管生成：

   • 抑制MMP2：S3G可能通过直接结合MMP2的催化结构域（如与活性中心的锌离子螯合）来抑制其酶活性，或者通过抑制MAPK/AP-1等信号通路来下调MMP2的转录水平。
   • 抑制HIF1A：S3G可能通过促进HIF1A的脯氨酰羟化酶（PHD）介导的降解，或抑制PI3K/AKT/mTOR通路，从而减少HIF1A蛋白的合成和稳定性，最终抑制VEGF的表达和肿瘤血管新生。

4. 干预DNA拓扑结构和激素信号：

   • 抑制TOP1/TOP2A：S3G可能通过嵌入DNA双链之间，或与拓扑异构酶-DNA可裂解复合物结合，形成“拓扑异构酶毒剂”，阻止DNA链的重新连接，导致DNA损伤。
   • 调节雌激素信号：S3G的酚羟基结构使其能够与ESR1结合，可能发挥选择性雌激素受体调节剂（SERM）的作用，在乳腺等组织中表现为拮抗效应。同时，它也可能通过竞争性抑制CYP19A1的活性，减少体内雌激素的合成。

成药性评价与药代动力学

一个天然产物能否从实验室走向临床应用，其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）性质是关键决定因素。基于提供的参数和现有知识，对S3G的成药性进行初步评价。

成药性参数分析：
* 分子量（508.43 Da）：超过了经典的“Lipinski五规则”中分子量<500 Da的界限。较大的分子量通常意味着口服吸收的挑战，因为药物需要通过肠道上皮细胞屏障的被动扩散能力下降。
* LogP（0.1177）：远低于Lipinski规则中LogP<5的要求，甚至低于最优范围（1-3）。极低的LogP值表明S3G亲水性过强，这虽然有利于水溶性，但不利于其穿透富含脂质的细胞膜，从而影响其跨膜转运和口服生物利用度。
* TPSA（208.74 Ų）：远高于通常认为的被动吸收上限（约140 Ų）。极高的极性表面积意味着S3G几乎不可能通过被动扩散透过细胞膜。其吸收可能主要依赖于主动转运机制（如肠道中的葡萄糖转运体SGLT1或有机阴离子转运多肽OATPs）或细胞旁路途径。
* 水溶性（1.9053 mg/mL）：属于中等溶解度。对于口服给药，这通常可以满足溶出需求，但结合其极低的膜通透性，溶出可能不是主要限速步骤，而吸收才是。
* 血脑屏障（BBB）透过性（低）：与高TPSA和低LogP一致，S3G难以进入中枢神经系统。这对于治疗外周疾病（如骨质疏松、外周实体瘤）可能是一个优点，可以避免中枢神经系统副作用。但若想开发其治疗脑部疾病（如胶质瘤）的潜力，则需设计前药或采用特殊递送系统。
* hERG抑制（否）：这是一个非常积极的信号。hERG钾通道抑制是导致药物引起心脏QT间期延长和致命性心律失常（尖端扭转型室速）的主要原因。S3G无hERG抑制活性，表明其心脏毒性风险较低。
* Ames试验（0.6）：Ames试验用于检测化合物的致突变性。数值0.6通常表示在测试中呈弱阳性或可疑阳性，但未达到强致突变的标准（通常>2）。这提示S3G可能存在一定的遗传毒性风险，需要更深入、更全面的遗传毒性评估（如体内微核试验、染色体畸变试验）来确认其安全性。

药代动力学特征（推测）：
基于其理化性质，S3G的药代动力学特征可做如下推测：
* 吸收：口服吸收可能较差且缓慢。大部分S3G可能无法以原型形式通过小肠上皮细胞。它可能被肠道菌群中的β-葡萄糖苷酶水解，释放出苷元丁香亭。丁香亭的脂溶性相对较高，可能更容易被吸收。因此，S3G的口服生物利用度可能很低，其体内药效可能部分或主要归因于其代谢产物（丁香亭及其进一步甲基化/硫酸化/葡萄糖醛酸化结合物）。
* 分布：由于强极性和低脂溶性，S3G及其苷元的分布容积可能较小，主要分布在细胞外液和血液中。与血浆蛋白的结合率有待研究。
* 代谢：S3G的代谢主要发生在肠道和肝脏。首先，糖苷键被水解。随后，苷元丁香亭经历II相代谢，主要是与葡萄糖醛酸、硫酸或甲基结合，形成水溶性更高的结合物，便于从尿液和胆汁中排泄。
* 排泄：主要以代谢产物的形式通过尿液和粪便排泄。

成药性总结：
S3G的成药性面临的主要挑战是其极低的膜通透性和潜在的口服生物利用度问题。其优势在于无hERG毒性风险，且水溶性尚可。为了提高其成药性，未来的药物化学策略可以包括：设计前药（如将酚羟基酯化或磷酸化以提高脂溶性）、开发纳米制剂（如脂质体、聚合物纳米粒）以改善吸收和靶向递送，或者直接研究其活性更强的苷元丁香亭的衍生物。

临床应用前景与展望

丁香亭-3-O-β-D-葡萄糖苷独特的药理活性谱，特别是其在骨代谢和抗肿瘤方面的双重潜力，为其临床应用开辟了广阔的前景。

1. 骨代谢疾病治疗领域：
这是S3G最具转化潜力的方向。鉴于其能够通过诱导BMP-2产生来促进成骨细胞分化，S3G或其衍生物有望开发成为治疗骨质疏松症的新型药物。与目前临床常用的抗骨吸收药物（如双膦酸盐、地舒单抗）不同，S3G属于促骨形成药物，类似于特立帕肽（PTH 1-34），但作用机制不同。它可能为那些对现有疗法无效或不耐受的患者提供新的选择。此外，在骨折愈合、骨缺损修复、脊柱融合手术以及牙周病导致的牙槽骨吸收等场景中，局部应用或全身给予S3G都可能加速骨再生。将S3G负载于生物材料（如羟基磷灰石、β-磷酸三钙、水凝胶）中，制成骨修复支架或涂层，是其重要的应用方向。

2. 肿瘤治疗领域：
S3G的多靶点抗肿瘤活性使其成为一种有潜力的候选化合物。其作用靶点涵盖了多个关键的肿瘤标志物，提示它可能对多种癌症（如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌、骨肉瘤等）有效。特别是，其同时靶向STAT3、Bcl-2家族和MMP2的特性，使其可能对耐药性肿瘤和转移性肿瘤有效。然而，其抗肿瘤活性通常需要较高的浓度，且口服生物利用度低，因此，更适合开发为注射剂或局部给药制剂（如瘤内注射、经皮给药系统）。此外，S3G可作为化疗增敏剂，与传统的化疗药物（如顺铂、紫杉醇）或靶向药物联合使用，通过抑制STAT3等存活通路来克服耐药性，提高疗效。

3. 面临的挑战与未来研究方向：

尽管前景诱人，但S3G的开发仍面临诸多挑战：

• 药代动力学瓶颈：如前所述，极低的生物利用度是最大的障碍。未来的研究必须聚焦于如何提高其体内暴露量。这包括：(a) 系统地进行前药设计，例如合成其磷酸酯、氨基酸酯或长链脂肪酸酯前药；(b) 探索先进的药物递送系统，如纳米乳、脂质纳米粒、聚合物胶束等，以保护药物不被降解并促进其吸收和靶向递送；(c) 研究其与吸收增强剂（如表面活性剂、P-糖蛋白抑制剂）的联用效果。
• 药效学与安全性评价：目前的研究多停留在体外细胞水平。需要开展大量的体内药效学研究，包括在骨质疏松动物模型（如去卵巢大鼠）、骨折模型和多种肿瘤异种移植模型（如乳腺癌、骨肉瘤）中验证其疗效。同时，必须进行全面的急性和慢性毒性研究，特别是针对其Ames试验提示的潜在遗传毒性进行深入评估，明确其安全窗口。
• 构效关系研究：对S3G及其类似物（包括其苷元丁香亭、不同糖基化的衍生物、甲基化/羟基化衍生物）进行系统的构效关系研究，有助于揭示哪些结构特征对成骨活性和抗肿瘤活性至关重要，从而指导更优分子的设计。
• 作用机制的深入阐明：虽然已知S3G通过BMP-2发挥作用，但其直接分子靶点（即S3G最初是与哪个蛋白结合而启动信号）尚不明确。通过化学生物学手段（如药物亲和力反应靶标稳定性DARTS、细胞热转变分析CETSA、光亲和标记等）寻找其直接靶蛋白，对于理解其作用机制和优化药物设计至关重要。

结语

丁香亭-3-O-β-D-葡萄糖苷作为一种源自天然植物的类黄酮糖苷，以其独特的化学结构和多方面的药理活性，特别是通过激活BMP-2信号通路促进成骨分化以及多靶点抗肿瘤潜力，在天然产物药理学领域展现出重要的研究价值。尽管其极低的膜通透性和口服生物利用度构成了成药性方面的主要挑战，但其明确的作用机制、无hERG心脏毒性风险以及水溶性尚可等优点，为其后续开发提供了基础。

未来的研究应聚焦于克服其药代动力学缺陷，通过前药设计、新型递送系统等手段提升其体内生物利用度，并利用现代化学生物学技术阐明其直接作用靶点。同时，需要在体内药效学和安全性评价方面进行系统深入的工作。我们有理由相信，随着研究的不断深入，丁香亭-3-O-β-D-葡萄糖苷及其衍生物有望在骨再生医学和肿瘤治疗领域开辟新的应用前景，为人类健康做出贡献。