L-天门冬氨酸

产品名称: L-天门冬氨酸
英文名: L-Aspartic acid
中文别名:
英文别名: L-Asparaginic acid
Cas 号: 56-84-8
产品编码:BP3540
分子式: C₄H₇NO₄
分子量: 133.103
来源:
物理性状:
化合物类型: Amino Acids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

L-天门冬氨酸（L-Aspartic acid），作为一种天然存在的蛋白氨基酸，是生物体内最古老、最核心的代谢分子之一。自1868年由德国化学家Ritter从蜀葵（Althaea rosea）的汁液中首次分离并命名以来，人们对它的研究已跨越了一个半世纪。在经典的生物化学教科书中，L-天门冬氨酸被定义为一种非必需氨基酸，广泛参与蛋白质合成、尿素循环以及三羧酸（TCA）循环中的草酰乙酸回补反应。然而，随着代谢组学、药物化学和分子药理学的深入发展，L-天门冬氨酸的角色已远远超出了“结构单元”的范畴。它不仅是神经递质（如N-甲基-D-天冬氨酸，NMDA）的前体，更是连接氮代谢、能量代谢与细胞信号转导的关键节点。

近年来，L-天门冬氨酸在天然产物药理学领域重新获得了关注，其研究焦点从单纯的营养补充转向了疾病微环境中的代谢调控。特别是在炎症性疾病和肿瘤代谢领域，L-天门冬氨酸的代谢网络——涉及谷氨酰胺酶（GLS）、天冬酰胺合成酶（ASNS）以及谷氨酸-草酰乙酸转氨酶（GOT1/2）等关键靶点——被证实是干预细胞增殖、氧化应激和免疫应答的有效切入点。此外，其独特的理化性质，如高水溶性和低血脑屏障透过率，使其成为理想的药物载体和前药设计模块，尤其是在结肠靶向递送系统中展现出巨大潜力。本文旨在系统梳理L-天门冬氨酸的化学本质、来源、药理活性及其在疾病治疗中的分子机制，并结合成药性参数，探讨其从天然代谢物向临床候选药物转化的前景与挑战。

化学结构与理化性质

L-天门冬氨酸的化学结构简洁而精妙，属于α-氨基酸家族。其分子式为C₄H₇NO₄，分子量为133.10 g/mol。结构上，它含有一个氨基（-NH₂）、一个羧基（-COOH）以及一个侧链羧基（-CH₂COOH），因此属于酸性氨基酸。其IUPAC名称为(2S)-2-aminobutanedioic acid，CAS号为56-84-8。L-构型是其天然存在的活性形式，也是生物体蛋白质合成所利用的唯一构型。

从理化性质来看，L-天门冬氨酸具有显著的两性电解质特性。其等电点（pI）约为2.77，在生理pH（7.4）条件下，分子带负电荷，呈阴离子形式（天冬氨酸根）。这一特性决定了其极高的水溶性。根据成药性参数，其水溶性高达49.34 mg/mL，远优于大多数小分子药物。高水溶性虽然有利于在体液中的分布和吸收，但也带来了脂溶性差的挑战。其油水分配系数（LogP）为-2.25，表明其亲脂性极低，难以被动扩散通过富含脂质的生物膜。拓扑极性表面积（TPSA）为100.62 Ų，这一数值超过了口服药物通常推荐的阈值（<140 Ų），提示其口服吸收可能主要依赖主动转运机制（如肠道中的氨基酸转运体），而非被动扩散。

值得注意的是，L-天门冬氨酸的血脑屏障（BBB）透过率被评估为“低”。这与其极性大、缺乏脂溶性载体转运系统有关。在药物开发中，这一特性既是限制其在中枢神经系统疾病中应用的障碍，也是其在设计外周靶向药物（如结肠炎治疗）时的优势。此外，其结构中含有的两个羧基和一个氨基，提供了丰富的化学修饰位点，使其易于通过酯化、酰胺化或形成盐类来改善药代动力学性质。成药性评估显示，其无hERG抑制风险（IC50 > 10 μM），且Ames试验结果为阴性（0.0），表明其遗传毒性风险极低，具备良好的安全性基础。

植物来源与提取方法

尽管L-天门冬氨酸在人体内可以通过转氨作用由草酰乙酸合成，但在天然产物研究中，其植物来源同样丰富。最初从蜀葵中分离的历史表明，高等植物是L-天门冬氨酸的重要来源。在植物体内，L-天门冬氨酸是氮素同化和转运的主要形式之一，广泛存在于豆科植物（如大豆、豌豆）、禾本科植物（如小麦、玉米）以及多种蔬菜和水果中。特别是在豆类种子和甜菜糖蜜中，其含量尤为突出。

从天然产物提取的角度看，L-天门冬氨酸的获取通常不依赖于复杂的植物化学分离，而是更多地利用微生物发酵或酶法转化。然而，对于研究其植物来源的活性成分，传统的提取方法依然有效。常用的提取方法包括酸水解法（使用6 M HCl在110℃下水解植物蛋白，释放结合态氨基酸）和溶剂提取法（利用水或稀乙醇在室温或加热条件下浸提）。由于L-天门冬氨酸极性大，水是最佳的提取溶剂。提取液经脱蛋白、脱色后，可通过离子交换层析（阳离子交换树脂）进行纯化。利用其等电点特性，通过调节pH值至2.77附近，可使L-天门冬氨酸沉淀析出，或通过洗脱液pH梯度进行分离。

现代工业中，L-天门冬氨酸的生产主要依赖酶法转化，即利用天冬氨酸酶（Aspartase）催化富马酸（延胡索酸）和氨的加成反应。这一方法成本低、产率高、环境友好，是目前市场供应的主要来源。对于药理学研究而言，市售的高纯度（>99%）L-天门冬氨酸通常足以满足实验需求，但在涉及天然产物来源的特定活性成分研究时，仍需注意区分游离态和结合态（如蛋白质结合）的差异，并采用高效液相色谱（HPLC）或氨基酸分析仪进行准确定量。

药理活性研究

L-天门冬氨酸的药理活性研究经历了从基础营养学到疾病微环境调控的深刻转变。早期的研究主要关注其在能量代谢和神经递质合成中的作用，而近年来的研究则聚焦于其在炎症、肿瘤和代谢性疾病中的调节功能。

1. 抗炎与免疫调节活性
L-天门冬氨酸在炎症性疾病中的作用日益受到重视。研究表明，在结肠炎模型中，L-天门冬氨酸能够通过调节肠道菌群代谢和维持肠上皮屏障功能来减轻炎症反应。其机制可能与抑制NF-κB信号通路、降低促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）的表达有关。此外，L-天门冬氨酸作为谷氨酰胺的代谢前体，在免疫细胞（如巨噬细胞和T细胞）的活化过程中扮演关键角色。在炎症微环境中，活化的免疫细胞对天冬氨酸的需求急剧增加，用于支持核苷酸合成和氧化还原平衡。外源性补充L-天门冬氨酸可影响免疫细胞的代谢重编程，从而调节炎症的强度与转归。

2. 抗肿瘤活性
在肿瘤药理学中，L-天门冬氨酸的地位较为复杂。一方面，它是肿瘤细胞增殖所必需的“燃料”。许多快速增殖的肿瘤细胞（如某些白血病、胰腺癌、肺癌细胞）高度依赖外源性天冬氨酸或通过谷氨酰胺代谢途径（GLS/GLS2）合成天冬氨酸。因此，针对天冬氨酸代谢轴的干预策略（如抑制GLS或ASNS）已成为抗癌药物开发的热点。另一方面，L-天门冬氨酸本身或其衍生物也被探索作为抗肿瘤药物。例如，通过剥夺肿瘤微环境中的天冬氨酸，或利用天冬氨酸作为载体将毒性基团靶向递送至肿瘤细胞，均显示出治疗潜力。值得注意的是，L-天门冬氨酸与天冬酰胺的代谢关联（由ASNS催化）是治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）的经典靶点——天冬酰胺酶疗法正是通过消耗天冬酰胺，间接影响天冬氨酸代谢，从而抑制白血病细胞生长。

3. 神经保护与神经毒性
L-天门冬氨酸是中枢神经系统中重要的兴奋性氨基酸。作为NMDA受体的内源性激动剂，适量的L-天门冬氨酸对于突触可塑性、学习和记忆至关重要。然而，过量的L-天门冬氨酸释放会导致兴奋性毒性，引发神经元损伤，这与脑缺血、癫痫和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、亨廷顿病）的病理过程相关。因此，L-天门冬氨酸的药理活性具有双重性：在生理浓度下发挥营养和信号作用，在病理浓度下则成为神经毒性因子。目前，针对其受体的拮抗剂（如美金刚）已在临床用于阿尔茨海默病的治疗，而L-天门冬氨酸本身则更多地被用作研究工具或前药设计的基础。

4. 代谢调节与肝脏保护
在肝脏中，L-天门冬氨酸参与尿素循环，是清除氨毒性的关键底物。临床上，L-天门冬氨酸与鸟氨酸的复合物（L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸，LOLA）被广泛用于治疗肝性脑病，通过促进氨的代谢来降低血氨水平。此外，L-天门冬氨酸还能通过调节糖异生和脂肪酸氧化，改善胰岛素抵抗和脂肪肝。其通过激活GOT1/GOT2，促进苹果酸-天冬氨酸穿梭，维持线粒体氧化还原平衡，从而保护肝细胞免受氧化应激损伤。

作用机制与分子靶点

L-天门冬氨酸的药理作用根植于其在细胞代谢网络中的核心位置，其分子靶点涵盖了代谢酶、转运体以及信号受体。结合给定的靶点列表，其作用机制可归纳为以下几个方面：

1. 谷氨酰胺-天冬氨酸代谢轴（GLS/ASNS/GOT1/GOT2）
这是L-天门冬氨酸发挥抗肿瘤和免疫调节作用的核心机制。在快速增殖的细胞中，谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶（GLS/GLS2）转化为谷氨酸，再经谷氨酸-草酰乙酸转氨酶（GOT1/GOT2）转化为α-酮戊二酸进入TCA循环，同时生成天冬氨酸。天冬氨酸随后被天冬酰胺合成酶（ASNS）用于合成天冬酰胺，或用于嘌呤和嘧啶核苷酸的从头合成。因此，GLS、ASNS和GOT1/2构成了一个代谢网络，决定了细胞对天冬氨酸的依赖性。抑制GLS（如使用CB-839）可阻断天冬氨酸的生成，从而抑制肿瘤生长；而ASNS的高表达则是肿瘤对天冬酰胺酶治疗产生耐药性的标志。

2. 尿素循环与氨代谢（CPS1/GLUL/GLUD1/GLUD2）
在肝脏中，L-天门冬氨酸通过尿素循环清除氨。氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）是尿素循环的限速酶，其产物瓜氨酸与天冬氨酸结合生成精氨酸琥珀酸。同时，谷氨酰胺合成酶（GLUL）和谷氨酸脱氢酶（GLUD1/GLUD2）也参与氨的固定和再分配。L-天门冬氨酸通过提供碳骨架，促进这些酶的活性，从而降低血氨水平。这一机制是L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸治疗肝性脑病的分子基础。

3. 苹果酸-天冬氨酸穿梭（GOT1/GOT2）
在能量代谢中，L-天门冬氨酸是苹果酸-天冬氨酸穿梭系统的关键组分。该系统负责将胞质中糖酵解产生的还原当量（NADH）转运至线粒体进行氧化磷酸化。GOT1（胞质）和GOT2（线粒体）催化天冬氨酸与谷氨酸的相互转化，维持穿梭的循环。这一机制对于维持心肌、肝脏和脑组织的高效能量供应至关重要，也与细胞氧化还原状态的调控密切相关。

4. 兴奋性氨基酸受体
L-天门冬氨酸是NMDA受体的内源性配体。NMDA受体是一种离子型谷氨酸受体，对钙离子具有高通透性。L-天门冬氨酸与甘氨酸共同激活NMDA受体，触发钙内流，进而激活下游信号通路（如CaMKII、CREB），参与突触长时程增强（LTP）。然而，过度激活会导致钙超载和神经元死亡。因此，L-天门冬氨酸通过NMDA受体介导了其在神经可塑性和神经毒性中的双重作用。

成药性评价与药代动力学

L-天门冬氨酸的成药性评价呈现出典型的“双刃剑”特征。其优势在于极高的安全性（无hERG抑制、无遗传毒性）和良好的水溶性，但其劣势同样明显：极低的脂溶性（LogP = -2.25）和低血脑屏障透过率。

药代动力学特征：
- 吸收：口服L-天门冬氨酸后，其吸收主要依赖于小肠上皮细胞上的氨基酸转运体（如ASCT2、EAAT3）。由于转运体具有饱和性，口服生物利用度有限，且个体差异较大。其高水溶性虽然有利于在肠道中溶解，但难以通过被动扩散穿透细胞膜。
- 分布：L-天门冬氨酸主要分布于血浆和细胞外液。由于BBB透过率低，其在脑脊液中的浓度远低于血浆。这一特性使其不适合直接用于中枢神经系统疾病的治疗，但有利于外周靶向（如肝脏、肠道）。
- 代谢：L-天门冬氨酸在体内主要通过转氨作用（GOT1/2）和脱羧作用进行代谢，参与TCA循环和尿素循环。其半衰期较短，通常为数十分钟。
- 排泄：未被代谢的L-天门冬氨酸主要通过肾脏以原形排泄。肾小管对氨基酸的重吸收效率较高，但在高剂量下，尿中排泄量会增加。

成药性优化策略：
鉴于L-天门冬氨酸本身作为药物的局限性，其成药性优化主要集中于前药设计。最成功的案例是将其与鸟氨酸结合形成L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸（LOLA），通过改善药代动力学和靶向性，用于肝性脑病的治疗。此外，L-天门冬氨酸常被用作结肠靶向前药的载体。由于其在小肠上段被转运体吸收有限，且结肠菌群含有丰富的氨基酸代谢酶，将药物与L-天门冬氨酸偶联后，可确保药物在结肠部位被特异性释放，从而治疗溃疡性结肠炎等炎症性肠病。这种策略利用了L-天门冬氨酸的天然代谢特性，实现了精准递送。

临床应用前景与展望

L-天门冬氨酸的临床应用前景正从传统的营养补充剂向精准医疗和靶向治疗领域拓展。

1. 炎症性肠病（IBD）的靶向治疗
利用L-天门冬氨酸作为前药载体，开发结肠靶向的抗炎药物是当前最具转化潜力的方向之一。通过将非甾体抗炎药（NSAIDs）或免疫抑制剂与L-天门冬氨酸偶联，可以显著降低全身性副作用，提高局部药物浓度。临床前研究已显示出良好的疗效，未来需要更多临床试验验证其在克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中的安全性与有效性。

2. 肿瘤代谢治疗
针对天冬氨酸代谢轴的药物开发正在兴起。GLS抑制剂（如CB-839）已进入临床试验阶段，用于治疗肾癌、三阴性乳腺癌等。同时，ASNS作为耐药标志物，其抑制剂或降解剂的开发有望逆转肿瘤对天冬酰胺酶疗法的耐药性。此外，L-天门冬氨酸本身作为代谢干预手段，通过饮食调节或静脉补充，可能用于改善癌症恶病质或增强免疫治疗效果。

3. 肝脏疾病与代谢综合征
L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸在肝性脑病中的应用已相当成熟。未来，其适应症可能扩展至非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化。通过调节尿素循环和改善线粒体功能，L-天门冬氨酸有望成为代谢性肝病综合管理的一部分。

4. 神经退行性疾病的辅助治疗
尽管L-天门冬氨酸本身难以通过BBB，但其前药或衍生物（如N-乙酰天冬氨酸，NAA）在神经保护中的作用值得探索。NAA是脑内含量第二高的氨基酸，其水平与髓鞘形成和神经元健康密切相关。开发能够跨越BBB的天冬氨酸衍生物，用于治疗多发性硬化或阿尔茨海默病，是一个有前景但充满挑战的方向。

结语

L-天门冬氨酸，这个在生命起源之初就已存在的简单分子，在经历了近两个世纪的研究后，依然在天然产物药理学领域焕发着新的生命力。从最初的结构鉴定到如今作为代谢调控的核心节点，我们对它的理解已从“营养元素”跃升至“疾病干预靶点”。其独特的理化性质——高极性、低脂溶性和低BBB透过率——既是其作为传统药物的短板，也是其作为前药载体和靶向递送系统的优势所在。在炎症、肿瘤和代谢性疾病的治疗中，针对天冬氨酸代谢网络（GLS、ASNS、GOT1/2）的药物开发正从实验室走向临床。未来，随着代谢组学与药物化学的深度融合，我们有理由相信，L-天门冬氨酸及其衍生物将在精准医疗的舞台上扮演更加重要的角色，为人类健康带来新的福祉。