鼠李素

产品名称: 鼠李素
英文名: Rhamnetin
中文别名: Quercetin 7′-methyl ether
英文别名: 鼠李柠檬素；鼠李黄素；泻鼠李黄素
Cas 号: 90-19-7
产品编码:BP3706
分子式: C₁₆H₁₂O₇
分子量: 316.27
来源:
物理性状:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

鼠李素的HPLC图谱

鼠李素的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。其中，黄酮类化合物因其广泛的生物活性和相对较低的毒性，一直是药物化学和药理学研究的热点。鼠李素（Rhamnetin，CAS号：90-19-7），化学名为3,5,3′,4′-四羟基-7-甲氧基黄酮，是一种天然存在的O-甲基化黄酮醇，属于槲皮素的衍生物。它广泛存在于多种药用植物和日常食用植物中，尤其在芫荽（Coriandrum sativum L.）中含量丰富，此外也见于鼠李属（Rhamnus）植物、丁香（Syzygium aromaticum）以及某些浆果中。

鼠李素的命名源于其最早从鼠李属植物中分离得到的历史。作为槲皮素的7-O-甲基化产物，鼠李素在结构上保留了槲皮素的邻苯二酚B环和间苯三酚A环的基本骨架，但7位羟基的甲基化赋予了其独特的理化性质和生物活性谱。近年来，随着对天然黄酮类化合物构效关系研究的深入，鼠李素因其多靶点的药理活性而受到越来越多的关注。研究表明，鼠李素不仅继承了槲皮素强大的抗氧化能力，还展现出独特的抗炎、抗肿瘤活性，尤其对分泌型磷脂酶A2（sPLA2）和组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）具有显著的抑制作用。这些发现揭示了鼠李素在氧化应激相关疾病、炎症性疾病以及癌症治疗中的潜在应用价值。本文旨在系统综述鼠李素的化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的参考。

化学结构与理化性质

鼠李素（分子式：C₁₆H₁₂O₇，分子量：316.2650）属于黄酮醇类化合物，其核心结构由两个苯环（A环和B环）通过一个含氧的杂环吡喃环（C环）连接而成。具体而言，其结构特征为：A环的5,7位为羟基（-OH），其中7位羟基被甲氧基（-OCH₃）取代；B环的3′,4′位为邻二羟基（儿茶酚结构）；C环的3位为羟基，4位为羰基（C=O）。这种结构赋予了鼠李素典型的黄酮醇特征，即3-羟基黄酮骨架。与母体化合物槲皮素相比，鼠李素仅在7位羟基上多了一个甲基，这一细微的结构差异显著影响了其分子极性、脂溶性及与生物靶标的相互作用。

在理化性质方面，鼠李素呈黄色针状结晶（甲醇中重结晶），熔点约为294-296°C。其脂水分配系数（LogP）为2.2511，表明其具有一定的亲脂性，能够较好地穿透细胞膜，但又不至于过度疏水而难以在水相中分布。拓扑极性表面积（TPSA）为120.3600 Ų，这一数值符合口服药物的一般规则（通常要求TPSA < 140 Ų），提示其具有良好的口服吸收潜力。然而，鼠李素的水溶性较差，计算水溶性仅为0.0663 mg/mL，这在一定程度上限制了其生物利用度。在光谱学特征上，鼠李素在紫外-可见光区有特征吸收，其甲醇溶液的最大吸收波长（λmax）通常在255 nm和370 nm附近，分别对应于黄酮类化合物的带II（A环苯甲酰系统）和带I（B环肉桂酰系统）吸收。此外，其红外光谱（IR）中，约在3400 cm⁻¹处有宽而强的羟基伸缩振动峰，在1650 cm⁻¹附近有黄酮羰基的特征吸收峰。核磁共振氢谱（¹H NMR）和碳谱（¹³C NMR）则能清晰区分A环、B环和C环上的质子与碳信号，特别是7位甲氧基的质子信号（δ 3.8-3.9 ppm）是区别于槲皮素的关键标志。

植物来源与提取方法

鼠李素在自然界中分布较为广泛，但含量通常不高，主要存在于某些特定的植物科属中。其最著名的来源之一是伞形科植物芫荽（Coriandrum sativum），芫荽的叶、茎和种子均含有鼠李素，且种子中的含量相对较高。此外，鼠李属植物，如药鼠李（Rhamnus cathartica）和欧鼠李（Rhamnus frangula）的树皮和果实，也是鼠李素的传统来源，该化合物也因此得名。桃金娘科植物丁香（Syzygium aromaticum）的花蕾中亦含有鼠李素。其他来源还包括漆树科植物（如黄栌）、蔷薇科植物（如某些浆果）以及一些蕨类植物。值得注意的是，鼠李素通常以糖苷形式（如鼠李素-3-O-葡萄糖苷、鼠李素-3-O-鼠李糖苷等）与槲皮素及其糖苷共存于植物体内。

针对鼠李素的提取，经典的方法包括溶剂提取法和现代辅助提取技术。传统上，常采用甲醇、乙醇或丙酮等有机溶剂对干燥的植物粉末进行冷浸或热回流提取。由于鼠李素具有一定的亲脂性，使用高浓度乙醇（如70%-95%）往往能获得较高的提取率。提取液经减压浓缩后，可通过液-液萃取（如石油醚脱脂、乙酸乙酯或正丁醇萃取）进行初步纯化。为进一步分离纯化鼠李素单体，常采用柱色谱技术，如硅胶柱色谱、聚酰胺柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱以及制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）。在硅胶柱上，常用氯仿-甲醇或石油醚-丙酮系统进行梯度洗脱；在聚酰胺柱上，则利用黄酮类化合物酚羟基与酰胺基团形成氢键的能力差异，用水-乙醇系统进行分离。近年来，为了克服传统方法耗时、溶剂消耗大的缺点，超声波辅助提取、微波辅助提取和加压溶剂萃取等现代技术也被应用于鼠李素的提取，这些方法能显著缩短提取时间并提高产率。提取物的定性定量分析则主要依赖高效液相色谱（HPLC）结合紫外检测器或质谱检测器（LC-MS），以槲皮素或鼠李素标准品为参照进行鉴定和含量测定。

药理活性研究

鼠李素的药理活性研究已覆盖抗氧化、抗炎、抗肿瘤、神经保护、心血管保护等多个领域，展现出多效性药理作用。

抗氧化活性：鼠李素是一种强效的天然抗氧化剂。其分子结构中B环的邻二酚羟基（3′,4′-二羟基）是清除自由基的关键药效团，能够提供氢原子，有效中和羟基自由基（•OH）、超氧阴离子（O₂⁻•）和过氧亚硝酸盐（ONOO⁻）等活性氧（ROS）和活性氮（RNS）物种。体外化学实验（如DPPH、ABTS、FRAP法）证实，鼠李素的抗氧化能力与槲皮素相当甚至更强。在细胞模型中，鼠李素能够显著降低由过氧化氢（H₂O₂）或叔丁基过氧化氢（t-BHP）诱导的氧化应激，减少细胞内ROS水平，并抑制脂质过氧化产物丙二醛（MDA）的生成。更重要的是，鼠李素不仅能直接清除自由基，还能通过激活内源性抗氧化防御系统发挥间接抗氧化作用。研究表明，鼠李素可上调核因子E2相关因子2（Nrf2）的表达，促进其核转位，进而启动下游一系列抗氧化酶基因的转录，包括血红素加氧酶-1（HO-1/HMOX1）、醌氧化还原酶1（NQO1）、超氧化物歧化酶（SOD1、SOD2）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）等。这种“双管齐下”的抗氧化机制使其在对抗氧化应激相关疾病中具有独特优势。

抗炎活性：鼠李素的抗炎作用已在多种急性和慢性炎症模型中得以证实。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，鼠李素能够显著抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生，同时降低诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达，从而减少一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的释放。其抗炎机制与抑制核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路密切相关。此外，鼠李素还被发现是分泌型磷脂酶A2（sPLA2）的有效抑制剂。sPLA2是炎症反应中的关键酶，负责从细胞膜磷脂上水解出花生四烯酸，后者是合成前列腺素和白三烯等炎症介质的前体。通过抑制sPLA2，鼠李素能从源头上阻断花生四烯酸的释放，从而发挥抗炎效应。这一独特的靶点使其区别于传统的非甾体抗炎药（NSAIDs）。

抗肿瘤活性：鼠李素对多种癌细胞系显示出增殖抑制和促凋亡活性，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌和黑色素瘤等。其抗肿瘤机制涉及多个层面：首先，鼠李素可通过激活线粒体途径（内源性途径）诱导细胞凋亡，表现为线粒体膜电位（ΔΨm）下降、细胞色素c释放、caspase-9和caspase-3级联激活。其次，它能够引起细胞周期阻滞，通常将细胞阻滞在G2/M期或S期，这与下调细胞周期蛋白（Cyclin）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的表达有关。第三，鼠李素被发现是组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）的抑制剂。HDAC2在多种癌症中过表达，通过去除组蛋白上的乙酰基团，导致染色质凝集和抑癌基因转录沉默。抑制HDAC2活性，可以恢复组蛋白的乙酰化水平，重新激活如p21、p53等抑癌基因的表达，从而抑制肿瘤生长。此外，鼠李素还能通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）的表达来抗血管生成，以及通过抑制基质金属蛋白酶（MMP1、MMP3）的活性来抗肿瘤侵袭和转移。其抗氧化活性也间接有助于抑制由氧化应激驱动的肿瘤发生。

其他活性：除上述主要活性外，鼠李素还显示出神经保护作用，能减轻β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经毒性，可能对阿尔茨海默病有潜在治疗价值。在心血管系统中，鼠李素具有血管舒张、抗血小板聚集和心肌保护作用。此外，它还被报道具有抗菌、抗病毒和护肝活性。

作用机制与分子靶点

鼠李素的药理活性源于其与多个分子靶点的相互作用，体现了天然产物“多靶点、多途径”的作用特点。其核心作用机制可归纳为以下几个方面：

1. 直接靶向酶活性：
* 抑制分泌型磷脂酶A2 (sPLA2)：鼠李素通过非竞争性抑制方式与sPLA2的活性位点结合，阻断其水解膜磷脂的功能。分子对接研究显示，鼠李素的B环邻二酚羟基与酶活性中心的组氨酸（His）和天冬氨酸（Asp）残基形成氢键，而A环和C环则与疏水口袋相互作用。这一抑制效应直接减少了花生四烯酸的释放，从而抑制了下游炎症介质的合成。
* 抑制组蛋白去乙酰化酶2 (HDAC2)：鼠李素被鉴定为一种HDAC2抑制剂。HDAC2属于I类HDAC，主要位于细胞核，负责去乙酰化组蛋白。鼠李素可能通过与HDAC2催化位点的锌离子螯合，或与底物结合口袋的氨基酸残基相互作用，从而抑制其去乙酰化酶活性。这导致组蛋白H3和H4的乙酰化水平升高，染色质结构变得松散，有利于转录因子（如p53、Sp1）结合到DNA上，激活抑癌基因（如p21WAF1/CIP1）的表达，最终诱导细胞周期阻滞和凋亡。
* 抑制基质金属蛋白酶 (MMPs)：鼠李素能够抑制MMP1和MMP3的活性。MMPs是降解细胞外基质的关键酶，在肿瘤侵袭和转移中起重要作用。鼠李素可能通过与MMPs活性中心的锌离子螯合，或干扰其与底物的结合，从而抑制其蛋白水解活性。

2. 调节信号转导通路：
* 激活Nrf2/ARE通路：这是鼠李素发挥抗氧化和细胞保护作用的核心机制。鼠李素或其代谢产物可能通过修饰Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）上的关键半胱氨酸残基，导致Keap1构象改变，释放Nrf2。释放的Nrf2进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游一系列保护性基因的转录，包括HMOX1、NQO1、SOD1、SOD2、CAT、GPX1以及谷胱甘肽合成相关酶等。这些基因产物共同构成了强大的内源性抗氧化防御网络。
* 抑制NF-κB通路：鼠李素可抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而使NF-κB（p65/p50）二聚体滞留于细胞质中，无法进入细胞核启动促炎基因（如TNF-α、IL-6、iNOS、COX-2）的转录。此外，鼠李素也可能直接与p65亚基相互作用，抑制其DNA结合能力。
* 调节MAPK通路：鼠李素对MAPK通路（包括ERK、JNK和p38）的影响具有细胞类型和刺激依赖性。在炎症模型中，它通常抑制LPS诱导的p38和JNK的磷酸化，从而减少炎症介质的产生。在肿瘤细胞中，它可能通过激活JNK或p38来促进凋亡。
* 调节PI3K/Akt/mTOR通路：在多种癌细胞中，鼠李素能够抑制PI3K/Akt信号通路的活性，导致下游mTOR活性降低，从而抑制细胞增殖和促进自噬性细胞死亡。

3. 直接清除自由基与螯合金属离子：
* 鼠李素B环的邻二酚羟基是其直接清除自由基的结构基础，能够提供电子或氢原子，将活泼的自由基转化为稳定的半醌自由基，从而中断自由基链式反应。
* 其羰基和邻位羟基结构（如3-羟基-4-羰基、5-羟基-4-羰基）能够螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），抑制Fenton反应，从而减少高活性的羟基自由基的产生。

综上所述，鼠李素通过直接抑制关键酶（sPLA2、HDAC2、MMPs）、调节多条信号通路（Nrf2、NF-κB、MAPK、PI3K/Akt）以及直接抗氧化和螯合金属离子，形成了一个复杂的网络状作用机制，从而发挥其抗炎、抗肿瘤和抗氧化等多重药理效应。

成药性评价与药代动力学

将天然产物转化为临床药物，成药性评价是至关重要的一环。基于计算预测和初步实验数据，对鼠李素的成药性进行分析如下。

成药性参数分析：根据Lipinski的“五规则”（Rule of Five），鼠李素的分子量（316.27 Da < 500 Da）、LogP（2.25 < 5）、氢键供体数（4个酚羟基 < 5）和氢键受体数（7个氧原子 < 10）均符合要求，表明其具有成为口服药物的基本化学骨架。TPSA为120.36 Ų，处于良好口服吸收的范围内（< 140 Ų）。然而，其水溶性较差（0.0663 mg/mL），是主要的成药性瓶颈。低水溶性可能导致口服后溶出度差，从而影响吸收和生物利用度。此外，预测结果显示鼠李素的血脑屏障（BBB）穿透能力低，这对其治疗中枢神经系统疾病（如阿尔茨海默病）是一个不利因素，但对于需要避免中枢副作用的药物（如抗炎药）则可能是一个优点。hERG抑制预测为“否”，表明其引发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低。Ames试验预测结果为0.6，提示其可能具有一定的遗传毒性风险，这需要在后续的毒理学研究中重点关注和验证。

药代动力学特征：目前关于鼠李素的体内药代动力学研究相对有限，但可以借鉴其母体化合物槲皮素以及其他甲基化黄酮类化合物的研究进行推断。口服给药后，鼠李素在胃肠道中可能经历广泛的首过代谢。首先，它可能被肠道微生物群中的酶（如β-葡萄糖苷酶）水解其糖苷键（如果以糖苷形式摄入），释放出苷元。苷元鼠李素本身在肠上皮细胞和肝脏中会经历II相代谢，主要与葡萄糖醛酸和硫酸结合，生成相应的葡萄糖醛酸结合物和硫酸酯结合物。这些结合物水溶性增加，易于通过胆汁和尿液排泄。因此，在体循环中，游离的鼠李素浓度通常很低，主要以结合物形式存在。其甲基化结构（7-OCH₃）可能使其比槲皮素更具代谢稳定性，因为甲基化可以保护酚羟基不被快速葡萄糖醛酸化。然而，其低水溶性仍然是限制其口服生物利用度的关键因素。为了提高其生物利用度，可以考虑采用制剂技术，如制备成磷脂复合物、环糊精包合物、纳米粒或脂质体等。静脉注射可能是另一种有效的给药途径，但需要更全面的安全性评价。

临床应用前景与展望

基于鼠李素多方面的药理活性和初步的成药性评价，其在多种疾病的预防和治疗中展现出广阔的应用前景。

1. 炎症性疾病：鉴于鼠李素对sPLA2的独特抑制作用，它有望开发成为治疗急性或慢性炎症性疾病的新型药物。例如，在类风湿性关节炎、急性胰腺炎、哮喘和炎症性肠病中，sPLA2的活性异常升高。鼠李素通过抑制sPLA2，可以从源头阻断花生四烯酸级联反应，发挥抗炎效果，且可能避免传统NSAIDs因抑制COX-1而引起的胃肠道副作用。此外，其抗氧化和抑制NF-κB的活性也协同增强了其抗炎效力。

2. 癌症治疗：鼠李素作为HDAC2抑制剂，为癌症表观遗传治疗提供了新的候选分子。HDAC抑制剂（如伏立诺他、罗米地辛）已在血液系统肿瘤中取得临床成功，但存在一些副作用。鼠李素作为一种天然HDAC抑制剂，可能具有更好的安全性。其多靶点特性（同时抑制HDAC2、sPLA2、MMPs，并诱导凋亡和抗氧化）使其在对抗复杂、易耐药的实体瘤方面具有潜力。未来可探索鼠李素与化疗药物或免疫检查点抑制剂的联合应用，以期实现协同增效、减毒的作用。

3. 氧化应激相关疾病：鼠李素强大的直接和间接抗氧化能力，使其在防治心血管疾病（如动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤）、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）、糖尿病并发症以及肝病等方面具有应用价值。通过激活Nrf2通路，它能够增强机体整体的抗氧化防御能力，这对于预防由慢性氧化应激驱动的疾病尤为重要。

4. 皮肤保护与美容：鼠李素对TYR（酪氨酸酶）的抑制作用提示其可能具有美白功效。同时，其抑制MMP1（胶原酶）的活性，有助于保护皮肤胶原蛋白，延缓皮肤衰老。结合其抗炎和抗氧化特性，鼠李素可作为功能性化妆品或皮肤护理产品的活性成分。

展望：尽管前景光明，但鼠李素的临床转化仍面临诸多挑战。首要问题是其低水溶性和口服生物利用度。未来的研究应聚焦于开发高效的药物递送系统，如纳米晶体、脂质纳米粒、聚合物胶束等，以改善其溶解度和生物利用度。其次，需要开展系统性的体内药代动力学和毒理学研究，特别是长期毒性、生殖毒性和遗传毒性评价，以全面评估其安全性。第三，需要利用现代分子生物学技术（如CRISPR-Cas9、蛋白质组学）更深入地阐明其作用靶点和分子机制，特别是其在体内真正的靶点蛋白和代谢产物。最后，基于其多靶点特性，应探索其与现有药物的协同作用，开发合理的联合用药方案。随着研究的深入，鼠李素有望从一个天然产物先导化合物，逐步发展成为治疗多种人类疾病的候选药物。

结语

鼠李素作为一种天然存在的甲基化黄酮醇，以其独特的化学结构和多效性的药理活性，在天然产物药理学领域占据着重要地位。它不仅是芫荽等常见植物中的活性成分，更是一个具有明确分子靶点（如sPLA2、HDAC2、Nrf2）的功能性分子。其抗氧化、抗炎和抗肿瘤活性已在大量体外和体内研究中得到证实，作用机制涉及直接酶抑制、信号通路调节和直接自由基清除等多个层面。尽管在成药性方面，特别是水溶性和口服生物利用度方面存在挑战，但其良好的类药性骨架、低hERG抑制风险以及独特的靶点选择性，使其成为一个极具开发潜力的先导化合物。未来的研究需要在药物递送系统、体内药效学与毒理学、以及深入的机制解析方面持续发力。我们有理由相信，随着科学技术的进步和研究的深入，鼠李素及其衍生物有望在炎症性疾病、癌症和氧化应激相关疾病的治疗中发挥重要作用，为人类健康事业做出贡献。