没食子酰芍药苷

产品名称: 没食子酰芍药苷
英文名: Galloylpaeoniflorin
中文别名:
英文别名: Galloylpaeoniflorin
Cas 号: 122965-41-7
产品编码:SBP03593
分子式: C₃₀H₃₂O₁₅
分子量: 632.571
来源:
物理性状:
化合物类型: Monoterpenoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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没食子酰芍药苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现与开发的宝库，在人类疾病防治史上扮演着不可替代的角色。芍药苷类化合物作为中药芍药（Paeonia lactiflora Pall.）和牡丹（Paeonia suffruticosa Andr.）的核心活性成分，其抗炎、免疫调节、神经保护等药理作用已被广泛研究。其中，没食子酰芍药苷（Galloylpaeoniflorin, GPF）作为芍药苷的酰化衍生物，因其独特的化学修饰而展现出更为显著或特异的生物活性，近年来逐渐成为天然产物药理学研究的前沿热点。GPF的化学结构特征在于芍药苷的糖基部分引入了没食子酰基，这一结构变化深刻影响了其理化性质、生物活性及作用机制。初步研究表明，GPF是核转录因子-κB（NF-κB）信号通路的高效抑制剂，并具有抑制DNA异常裂解的作用，提示其在炎症性疾病、自身免疫病及某些癌症的病理过程中具有重要的干预潜力。本文旨在系统综述没食子酰芍药苷的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制及成药性潜力，以期为该化合物的深入研究和未来开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

没食子酰芍药苷（CAS号：122965-41-7）是一种单萜苷类化合物，其化学结构可视为芍药苷（Paeoniflorin）的衍生物。其分子式为C30H32O15，分子量为632.5600。

从结构上看，GPF保留了芍药苷的基本骨架：一个蒎烷型单萜母核（paeoniflorgenin）通过糖苷键与一分子葡萄糖相连。其关键的结构修饰在于，该葡萄糖基的某个羟基（通常被认为是6’-OH）与一个没食子酰基（3,4,5-三羟基苯甲酰基）形成了酯键。这一酰化修饰引入了额外的苯环和三个酚羟基，极大地改变了分子的理化性质。

主要理化性质分析如下：
1. 极性： 由于分子中含有多个羟基（包括酚羟基和醇羟基）以及糖基和酯键，GPF具有较高的极性。其理论拓扑极性表面积（TPSA）高达260.6700 Ų，这预示着其在水性介质中有一定的溶解度，但跨膜渗透能力可能受限。
2. 溶解性： GPF通常可溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等极性溶剂，在低极性有机溶剂如乙醚、氯仿中溶解度较差。其没食子酰基上的酚羟基使其具有一定的弱酸性。
3. 稳定性： 作为酯类化合物，GPF在强酸、强碱或酯酶存在的条件下可能发生水解，生成芍药苷和没食子酸。因此，在提取、储存及体内代谢过程中需考虑其稳定性。
4. 光谱特征： 在紫外光谱中，GPF在220 nm和270 nm附近有特征吸收，分别对应于单萜母核和没食子酰基的苯环。在质谱中，易观察到[M-H]⁻或[M+Na]⁺等准分子离子峰，以及丢失没食子酰基（152 Da）或葡萄糖基的碎片离子，为结构鉴定提供依据。
5. 氢键网络： 分子中15个氢键受体（氧原子）和多个氢键供体（羟基）使其能形成复杂的分子内和分子间氢键，这不仅影响其晶体结构，也与其和生物大分子（如酶、受体）的相互作用密切相关。

植物来源与提取方法

没食子酰芍药苷主要来源于毛茛科芍药属植物，是这些传统药用植物的特征性成分之一。

1. 植物来源：
* 主要来源： 芍药（Paeonia lactiflora Pall.）的干燥根，即中药“白芍”或“赤芍”，是GPF的主要来源。不同产地、品种、采收期及加工方式（如“白芍”经去皮水煮，“赤芍”为野生直接晒干）的药材中，GPF的含量存在显著差异。
* 其他来源： 牡丹（Paeonia suffruticosa Andr.）的根皮（丹皮）中也含有一定量的GPF。此外，在同属其他植物如川赤芍（P. veitchii）中亦有检出。
* 存在形式： 在植物体内，GPF常与芍药苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷等其他单萜苷共存，其含量通常低于芍药苷，但其生物活性往往更为突出。

2. 提取与分离方法：
GPF的提取分离遵循天然产物化学的常规流程，但需针对其极性大、对酸碱敏感的特性进行优化。
* 提取： 常采用溶剂提取法。将干燥的芍药根粉末用甲醇、乙醇或含水乙醇（如70%）加热回流或超声辅助提取。含水乙醇因成本低、毒性小且提取效率高，是常用的工业提取溶剂。近年来，加压溶剂萃取、微波辅助萃取等绿色高效技术也被应用于GPF的提取。
* 富集与分离： 粗提物经减压浓缩后，通常先通过大孔吸附树脂（如D101、AB-8、HP-20）柱色谱进行初步富集，用水和不同浓度乙醇梯度洗脱，GPF多集中于30%-70%乙醇洗脱部位。进一步的纯化需依赖多种色谱技术：
* 硅胶柱色谱： 常采用氯仿-甲醇-水等极性梯度系统进行分离，但需注意硅胶的弱酸性可能对GPF造成影响。
* 反相柱色谱： 使用ODS（C18）等反相填料，以甲醇-水或乙腈-水为流动相进行梯度洗脱，是分离GPF等高极性化合物的有效手段，应用最为广泛。
* 制备型高效液相色谱： 是获得高纯度GPF单体的最终关键技术，通常采用反相C18柱，通过优化流动相比例和检测波长（常选用230-270 nm）实现与结构类似物的基线分离。
* 鉴定： 分离得到的单体化合物通过核磁共振（¹H NMR, ¹³C NMR, 2D NMR）、质谱（ESI-MS, HR-MS）及与文献数据对比进行结构确证。

药理活性研究

没食子酰芍药苷的药理活性研究主要围绕其抗炎、免疫调节、神经保护及潜在的抗肿瘤作用展开，其活性强度常优于其母核化合物芍药苷。

1. 抗炎与免疫调节活性：
这是GPF最核心的药理作用。大量体内外研究表明，GPF能显著抑制多种炎症模型。
* 体外模型： 在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）、小胶质细胞或滑膜细胞中，GPF能剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6等关键炎症介质的产生。
* 体内模型： 在角叉菜胶或弗氏完全佐剂诱导的大鼠足爪肿胀、二甲苯诱导的小鼠耳肿胀等急性炎症模型中，GPF灌胃给药表现出显著的抗炎效果。在胶原诱导的关节炎（CIA）大鼠模型——一种类风湿关节炎的经典动物模型中，GPF治疗能有效减轻关节肿胀、降低关节炎评分、抑制滑膜增生和骨侵蚀，其效果与抑制全身及关节局部促炎细胞因子水平密切相关。

2. 神经保护与抗脑缺血活性：
GPF能够透过血脑屏障（尽管其TPSA较高，但具体透过能力需实验确认），对中枢神经系统疾病具有保护潜力。
* 脑缺血/再灌注损伤： 在大鼠大脑中动脉闭塞（MCAO）模型中，GPF预处理或后处理能减少脑梗死体积，改善神经功能缺损，其机制与抗炎、抗氧化、抗凋亡有关。
* 神经炎症相关疾病： 在阿尔茨海默病（AD）细胞模型中，GPF能抑制Aβ诱导的小胶质细胞活化及随之产生的神经毒性因子。在帕金森病（PD）模型中，也显示出对多巴胺能神经元的保护作用。

3. 肝脏保护活性：
GPF对化学性肝损伤（如对乙酰氨基酚、四氯化碳诱导）和免疫性肝损伤具有保护作用，能降低血清转氨酶水平，减轻肝组织病理损伤，其机制涉及抑制肝内炎症反应和氧化应激。

4. 抑制DNA裂解活性：
文献明确指出GPF是一种“DNA裂解的抑制剂”。这通常意味着GPF能够抑制某些因素（如氧化应激、毒素、辐射或特定酶）引起的DNA链断裂。这一活性是其发挥细胞保护（如肝保护、神经保护）作用的重要基础之一，也可能与潜在的抗衰老、抗遗传毒性及某些癌症的化学预防作用相关。具体是直接清除导致DNA损伤的自由基，还是通过调节相关酶（如核酸酶、聚ADP核糖聚合酶）的活性来实现，有待深入研究。

5. 其他活性：
初步研究还提示GPF具有抗纤维化、镇痛、调节肠道菌群等潜在活性。

作用机制与分子靶点

没食子酰芍药苷的多重药理活性源于其对多个关键细胞信号通路的调控，其核心作用机制围绕抑制NF-κB通路和维持基因组稳定性展开。

1. 核心机制：抑制NF-κB信号通路
NF-κB是调控炎症、免疫、细胞存活和增殖的核心转录因子。GPF被明确鉴定为一种NF-κB抑制剂，其作用环节是多层次的：
* 抑制IκBα降解与p65核转位： 在LPS等刺激下，GPF能阻止IκBα蛋白的磷酸化和泛素化降解，从而将NF-κB二聚体（主要是p65/p50）锚定在细胞质中，阻止其向细胞核内转移。这直接阻断了NF-κB转录活性的启动。
* 抑制NF-κB的DNA结合与转录活性： 即使p65进入细胞核，GPF也可能通过影响其与DNA结合元件的亲和力或招募共激活因子的能力，来抑制下游靶基因（如iNOS、COX-2、TNF-α、IL-6）的转录。
* 调控上游激酶： GPF可能通过抑制IKK复合物（IκB激酶）或上游信号分子（如TAK1）的活化，从源头阻断NF-κB通路的激活。

2. 关键机制：抑制DNA裂解与细胞凋亡
GPF作为“DNA裂解的抑制剂”，其机制可能涉及：
* 抗氧化与清除自由基： 没食子酰基是强效的抗氧化基团，GPF能直接清除羟基自由基（·OH）、过氧亚硝基（ONOO⁻）等活性氧/氮物种，减少其对DNA的直接氧化损伤。
* 调节DNA修复与凋亡相关通路： DNA损伤会激活PARP、p53等传感器，触发修复或凋亡程序。GPF可能通过抑制PARP过度活化或调节p53及其下游靶点（如Bax/Bcl-2比例），在DNA损伤后促进修复、抑制过度凋亡，维持细胞稳态。这与其在缺血再灌注损伤中的保护作用机制相符。

3. 相关信号通路的交叉调控
GPF的作用并非孤立，它通过影响NF-κB和DNA损伤响应，与其他通路形成网络对话：
* MAPK通路： GPF常被报道能同时抑制LPS诱导的p38、JNK和ERK的磷酸化，这些通路与NF-κB协同调控炎症反应和细胞命运。
* Nrf2/HO-1通路： 有研究表明GPF能激活抗氧化反应元件（ARE），上调血红素氧合酶-1（HO-1）等II相解毒酶的表达，增强细胞的抗氧化防御能力，间接保护DNA并减轻炎症。
* PI3K/Akt通路： 该通路参与细胞存活信号。GPF在某些模型中显示能激活Akt，从而抑制促凋亡蛋白，发挥保护作用。

4. 潜在的直接分子靶点
目前对GPF的直接作用靶点（如与之特异性结合的蛋白质）研究尚不充分。基于其结构，它可能作为模拟底物或变构调节剂，与某些激酶（IKK）、磷酸酶、受体或转录因子直接相互作用。这需要未来通过化学生物学手段（如亲和层析、分子对接、表面等离子共振等）进行深入探索。

成药性评价与药代动力学

尽管没食子酰芍药苷显示出优异的药理活性，但其能否开发成为药物，取决于系统的成药性评价。

1. 理化成药性参数分析：
* 分子量（632.56）： 超过500，属于较大分子，可能影响其口服吸收和跨膜转运。
* TPSA（260.67 Ų）： 数值极高，强烈提示该化合物极性极大，脂溶性差。根据“类药五原则”（Rule of Five）的经验法则，高TPSA通常导致口服生物利用度低和血脑屏障透过性差。
* 氢键受体数（15）： 数量过多，是导致高TPSA和低膜渗透性的主要原因之一。
综上所述，GPF在口服吸收和中枢神经系统分布方面可能面临挑战，这与其作为天然苷类化合物的特性相符。

2. 药代动力学研究现状：
关于GPF的药代动力学研究相对有限，综合现有芍药苷类化合物的相关研究，可推测其特点：
* 吸收： 口服后，GPF在胃肠道可能部分水解为芍药苷和没食子酸，其原型药物的吸收度可能较低。没食子酰基可能增加其在肠道的稳定性，但也可能通过与肠粘膜蛋白结合或被肠道菌群代谢而影响吸收。
* 分布： 由于其极性大，分布容积可能较小，主要分布于血液和富含水分的组织。能否有效透过血脑屏障进入中枢神经系统，是决定其神经药理活性的关键，需要实验数据明确（目前标记为Unknown）。
* 代谢： GPF是酯类化合物，极易被血液和组织中的酯酶（如羧酸酯酶）水解，生成芍药苷和没食子酸。肝脏的I相和II相代谢酶也可能参与其转化。其代谢产物（尤其是芍药苷）可能贡献或介导部分药理活性。
* 排泄： 原型药物及其代谢产物可能主要通过肾脏随尿液排泄。

3. 安全性初步评价：
目前公开的系统的毒理学数据匮乏。
* 肝毒性、心脏毒性、hERG抑制、Ames试验： 均为Unknown，这是其迈向药物开发必须填补的关键数据空白。需要开展规范的体外（如肝细胞毒性、hERG通道抑制试验、遗传毒性初筛）和体内（急性毒性、重复给药毒性）安全性评价。
* 基于植物药背景的安全性推测： 来源植物芍药和牡丹在中医临床已有千年安全应用历史，其总提取物或复方毒性较低。作为单一成分，GPF的毒性预期可控，但仍需科学验证。

临床应用前景与展望

没食子酰芍药苷的多靶点、多通路作用特点，使其在多种复杂疾病的防治中展现出广阔的应用前景，但也面临诸多挑战。

1. 潜在临床应用方向：
* 炎症性与自身免疫性疾病： 这是GPF最直接的应用领域。基于其强大的NF-κB抑制活性，GPF有望开发用于治疗类风湿关节炎、炎症性肠病（如溃疡性结肠炎）、银屑病、哮喘等。其天然产物的身份和多重抗炎机制可能带来更好的安全性或对难治性病例有效。
* 神经系统疾病： 若能证实其良好的血脑屏障透过性，GPF在缺血性脑卒中（作为神经保护剂）、阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病（针对神经炎症核心机制）中具有重要价值。
* 肝脏疾病： 作为肝损伤保护剂，可用于药物性肝损伤、酒精性肝病甚至非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的辅助治疗。
* 作为化学预防剂： 其抑制DNA裂解的活性，使其可能用于预防由环境毒素、辐射或慢性炎症导致的DNA损伤及相关癌变。

2. 面临的挑战与未来研究方向：
* 成药性优化： GPF固有的高极性、低渗透性是其开发成口服药物的主要障碍。未来研究可聚焦于：
* 前药策略： 对其酚羟基或糖基进行酯化、醚化等修饰，制备脂溶性前药，提高口服吸收，在体内再水解释放原药。
* 新型给药系统： 开发脂质体、纳米粒、微乳等递送系统，包裹GPF以提高其稳定性、生物利用度和靶向性（如炎症靶向）。
* 结构简化与修饰： 以GPF为先导化合物，进行构效关系研究，简化结构，保留药效团（如没食子酰基），合成活性更高、成药性更优的衍生物。
* 机制深度挖掘： 利用蛋白质组学、转录组学等技术，全面绘制GPF的细胞作用网络。运用化学生物学方法寻找其直接作用靶点，实现从“多靶点调控”到“关键靶点明确”的跨越。
* 系统药代与毒理研究： 必须开展符合国际规范的临床前药代动力学和安全性评价，明确其ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性，为临床试验奠定基础。
* 临床转化探索： 在完成充分的临床前研究后，可考虑将其作为1类中药新药或天然药物进行临床开发。初期可探索其在某些炎症性疾病中的辅助治疗价值。

结语

没食子酰芍药苷作为芍药属药用植物中的一种特色活性成分，凭借其独特的没食子酰化结构，在抗炎、免疫调节、神经保护及基因组稳定性维护等方面展现出显著优于芍药苷的药理活性。其核心作用机制在于有效抑制NF-κB信号通路和DNA损伤反应，体现了天然产物多靶点、网络化调控的优势。然而，其较高的极性和复杂的药代动力学行为也为其药物开发带来了挑战。未来的研究应在深入阐明其分子靶点与信号网络的同时，着力于通过药物化学和药剂学策略改善其成药性，并系统完成临床前安全性与有效性评价。没食子酰芍药苷不仅是一个有潜力的药物先导化合物，也是阐释中药芍药/牡丹“清热凉血、活血止痛”传统功效的现代科学内涵的重要物质载体之一。随着研究的不断深入，它有望为治疗炎症相关性疾病提供一种新的天然来源候选药物，延续并光大传统中药的现代价值。