金黄紫堇碱

产品名称: 金黄紫堇碱
英文名: Scoulerine
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 6451-73-6
产品编码:SBP03263
分子式: C₁₉H₂₁NO₄
分子量: 327.38
来源:
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类对抗疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。其中，异喹啉类生物碱因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。金黄紫堇碱（Scoulerine），作为一种具有四环原小檗碱骨架的异喹啉生物碱，自19世纪被发现以来，其独特的药理活性逐渐被揭示，尤其是在抗有丝分裂、神经保护和镇痛等方面的潜力，使其成为天然产物药理学领域的研究热点。

金黄紫堇碱的化学名为 (13aS)-5,8,13,13a-四氢-2,3,9,10-四甲氧基-6H-二苯并[a,g]喹嗪，其分子式为 C₁₉H₂₁NO₄，CAS号为6451-73-6。该化合物最初从罂粟科植物（如延胡索属、紫堇属）中分离得到，是多种药用植物的重要活性成分之一。现代药理学研究表明，金黄紫堇碱具有多效性药理作用，包括但不限于：作为有效的抗有丝分裂剂，通过干扰微管动力学抑制肿瘤细胞增殖；作为β-分泌酶1（BACE1）的抑制剂，在阿尔茨海默病的治疗中展现出潜在价值；此外，它还能通过作用于多巴胺受体、阿片受体及瞬时受体电位（TRP）通道等靶点，发挥镇痛、抗炎和神经调节作用。

本文旨在系统综述金黄紫堇碱的化学结构、理化性质、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

金黄紫堇碱属于原小檗碱类生物碱，其核心骨架由两个异喹啉环稠合而成，形成一个四环体系。其结构中包含四个甲氧基（-OCH₃），分别位于C-2、C-3、C-9和C-10位，以及一个手性中心（C-13a位），天然存在的活性形式通常为(-)-Scoulerine（左旋体）。该结构特征赋予了其独特的化学性质和生物活性。

从理化性质来看，金黄紫堇碱的分子量为327.3800 g/mol，属于小分子化合物范畴。其脂水分配系数（LogP）为2.5742，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于跨膜转运和与生物靶点的相互作用。极性表面积（TPSA）为62.1600 Ų，这一数值低于通常认为的被动扩散上限（约140 Ų），提示其具有良好的口服吸收潜力。水溶性数据为0.1009 mg/mL，表明其在水中溶解度较低，这可能影响其制剂开发和生物利用度。值得注意的是，金黄紫堇碱具有较高的血脑屏障（BBB）穿透能力，这与其LogP值和分子量相符，也为其在中枢神经系统疾病（如镇痛、阿尔茨海默病）中的应用提供了理论基础。此外，hERG抑制预测结果为“否”，Ames试验结果为0.6，初步提示其心脏毒性和致突变风险较低，但尚需进一步的实验验证。

植物来源与提取方法

金黄紫堇碱主要存在于罂粟科（Papaveraceae）植物中，尤其是延胡索属（Corydalis）和紫堇属（Dactylicapnos）植物。例如，延胡索（Corydalis yanhusuo）、东北延胡索（Corydalis ambigua）、夏天无（Corydalis decumbens）以及紫堇（Dactylicapnos scandens）等均被报道含有该成分。此外，在一些罂粟属（Papaver）植物中也有发现。这些植物在传统医学中常被用于镇痛、活血、行气等治疗，金黄紫堇碱被认为是其重要的活性成分之一。

提取金黄紫堇碱的方法通常遵循生物碱提取的一般原则，即利用其在酸性和碱性条件下溶解度的差异。经典的提取流程包括：将干燥的植物材料粉碎后，用酸性水溶液（如0.5-1%的盐酸或硫酸）渗漉或浸泡，使生物碱以盐的形式溶出。过滤后，将酸性提取液用碱（如氨水或氢氧化钠）调节至碱性（pH 9-10），再用有机溶剂（如氯仿、乙酸乙酯或乙醚）进行液-液萃取，得到总生物碱提取物。随后，可通过柱色谱法（如硅胶柱、氧化铝柱）或高效液相色谱法（HPLC）进行分离纯化。近年来，随着绿色化学理念的推广，超声辅助提取、微波辅助提取以及超临界流体萃取等现代技术也被应用于金黄紫堇碱的提取，以提高提取效率和纯度，并减少有机溶剂的使用。

药理活性研究

近年来，针对金黄紫堇碱的药理活性研究取得了显著进展，主要集中在其抗肿瘤、神经保护和镇痛作用方面。

1. 抗肿瘤活性
金黄紫堇碱被描述为一种有效的抗有丝分裂化合物。研究表明，它能显著抑制多种癌细胞的增殖，包括乳腺癌、肺癌、肝癌和白血病细胞系。其作用机制主要是通过干扰微管蛋白的聚合与解聚动力学，导致细胞周期阻滞在G2/M期，进而诱导细胞凋亡。具体而言，金黄紫堇碱可与微管蛋白结合，破坏纺锤体的正常形成，使有丝分裂停滞，最终通过激活caspase级联反应（如caspase-3、caspase-9）和上调促凋亡蛋白（如Bax）的表达，下调抗凋亡蛋白（如Bcl-2）的表达，诱导肿瘤细胞凋亡。此外，它还可能通过抑制拓扑异构酶I/II的活性，进一步加剧DNA损伤和细胞死亡。

2. 神经保护与抗阿尔茨海默病活性
金黄紫堇碱是BACE1（β-分泌酶1）的抑制剂。BACE1是淀粉样前体蛋白（APP）剪切生成Aβ肽的关键酶，而Aβ的异常聚集是阿尔茨海默病（AD）的核心病理特征之一。通过抑制BACE1活性，金黄紫堇碱能够减少Aβ的产生，从而可能延缓或阻止AD的病理进程。此外，其良好的血脑屏障穿透能力使其能够有效到达中枢神经系统靶点。一些体外实验还发现，金黄紫堇碱能够保护神经元免受氧化应激和谷氨酸兴奋性毒性的损伤，这可能与其抗氧化和抗炎特性有关。

3. 镇痛活性
传统上，含有金黄紫堇碱的植物（如延胡索）被广泛用于镇痛。现代药理学研究证实了其镇痛作用，并揭示了其复杂的分子机制。金黄紫堇碱的镇痛作用并非单一靶点介导，而是通过多靶点协同实现的。它能够作用于多种与疼痛信号传导相关的受体和酶，包括：
- 阿片受体：作为μ-阿片受体（OPRM1）、κ-阿片受体（OPRK1）和δ-阿片受体（OPRD1）的配体，金黄紫堇碱可能通过激活这些受体产生类似吗啡的镇痛效果，但可能具有较低的成瘾性和耐受性。
- 多巴胺受体：通过作用于多巴胺D2受体（DRD2），调节中脑边缘系统的多巴胺能通路，参与疼痛的情绪和动机成分的调控。
- TRP通道：作为TRPV1和TRPA1通道的调节剂，金黄紫堇碱可能通过抑制这些通道的过度激活，减轻炎症性疼痛和神经病理性疼痛。
- 环氧合酶：抑制环氧合酶-1（PTGS1）和环氧合酶-2（PTGS2）的活性，减少前列腺素的合成，从而发挥外周抗炎镇痛作用。
- 5-羟色胺转运体：通过作用于5-羟色胺转运体（SLC6A4），影响5-羟色胺水平，参与下行抑制通路的调节。

作用机制与分子靶点

金黄紫堇碱的药理活性是其与多个分子靶点相互作用的结果，呈现出典型的“多靶点药物”特征。

核心机制：微管动力学干扰
在抗肿瘤方面，金黄紫堇碱的主要作用靶点是微管蛋白。它结合于微管蛋白的秋水仙碱结合位点，抑制微管蛋白聚合，破坏微管的动态平衡。这导致有丝分裂纺锤体无法正常形成，细胞周期停滞于G2/M期，最终触发有丝分裂灾难和细胞凋亡。这一机制与许多临床使用的抗微管药物（如长春碱类、紫杉醇类）相似，但结合位点不同，可能意味着其具有独特的抗肿瘤谱和较低的交叉耐药性。

关键靶点：BACE1抑制
在神经保护方面，BACE1是其关键靶点。金黄紫堇碱通过与BACE1的活性位点结合，竞争性抑制其对APP的切割，从而减少Aβ的生成。分子对接和酶动力学研究揭示了其与BACE1的相互作用模式，为设计更高效的BACE1抑制剂提供了结构基础。

多靶点镇痛网络
在镇痛方面，金黄紫堇碱的作用机制更为复杂，涉及多个信号通路和受体系统。其镇痛效果是以下靶点协同作用的结果：
- 阿片系统：激活OPRM1、OPRK1和OPRD1受体，启动G蛋白偶联信号通路，抑制腺苷酸环化酶活性，减少cAMP生成，进而抑制钙离子内流和促进钾离子外流，降低神经元兴奋性，阻断疼痛信号传递。
- 多巴胺系统：拮抗或部分激动DRD2受体，调节多巴胺释放，影响疼痛的奖赏和动机维度。
- TRP通道：抑制TRPV1和TRPA1通道的开放，减少钙离子内流，从而减轻由辣椒素、热、酸或炎症介质引起的疼痛。
- 炎症通路：抑制PTGS1和PTGS2的活性，减少前列腺素E2等致痛物质的合成，发挥外周抗炎镇痛作用。
- 单胺能系统：通过抑制SLC6A4，增加突触间隙5-羟色胺浓度，激活下行抑制通路，发挥中枢镇痛作用。

成药性评价与药代动力学

成药性评价是天然产物能否从实验室走向临床的关键环节。根据提供的参数，金黄紫堇碱展现出一定的成药潜力，但也面临挑战。

有利因素：
- 分子量适中（327.38 Da），符合“类药五规则”（Lipinski规则）。
- LogP值（2.57）适中，兼具亲水性和亲脂性，有利于吸收和分布。
- TPSA较低（62.16 Ų），提示良好的口服吸收和血脑屏障穿透能力。
- hERG抑制风险低，降低了心脏毒性风险。
- Ames试验阴性（0.6），初步表明无致突变性。

挑战与不足：
- 水溶性较差（0.1009 mg/mL），是限制其口服生物利用度和制剂开发的主要障碍。需要采用增溶技术（如环糊精包合、固体分散体、脂质纳米粒等）来改善其溶解性。
- 药代动力学数据缺乏：目前关于金黄紫堇碱在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的研究尚不充分。其代谢稳定性、血浆蛋白结合率、半衰期、主要代谢途径等关键参数有待系统阐明。初步推测，由于具有多个甲氧基，其可能通过肝脏细胞色素P450酶系（如CYP3A4、CYP2D6）进行O-去甲基化代谢。
- 生物利用度：鉴于其水溶性差和可能的首过效应，口服生物利用度可能较低。需要通过前药设计、剂型优化或非口服给药途径（如经皮给药、鼻腔给药）来改善。

临床应用前景与展望

基于其独特的药理活性和多靶点作用特征，金黄紫堇碱在以下领域展现出广阔的临床应用前景：

1. 抗肿瘤治疗
作为新型抗有丝分裂剂，金黄紫堇碱有望开发为针对多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤的化疗药物。其与现有抗微管药物不同的结合位点，可能使其对耐药肿瘤细胞有效。未来研究应聚焦于：确定其抗肿瘤谱、评估其与现有化疗药物（如紫杉醇、长春新碱）的协同作用、开发靶向递送系统（如抗体偶联药物、纳米载体）以提高疗效并降低全身毒性。

2. 阿尔茨海默病治疗
作为BACE1抑制剂，金黄紫堇碱是治疗阿尔茨海默病的潜在候选药物。其良好的血脑屏障穿透能力是其一大优势。然而，BACE1抑制剂在临床试验中曾出现安全性问题（如导致突触可塑性受损、视网膜毒性等），因此需要深入评估金黄紫堇碱对BACE1的选择性以及对其他天冬氨酸蛋白酶（如BACE2、组织蛋白酶D）的影响，以降低脱靶毒性。此外，其神经保护作用可能使其成为多靶点抗AD药物。

3. 疼痛管理
金黄紫堇碱通过多靶点（阿片、多巴胺、TRP、环氧合酶、5-羟色胺系统）发挥镇痛作用，这使其在治疗慢性疼痛（如神经病理性疼痛、炎性疼痛）方面具有独特优势。与单一靶点的阿片类药物相比，其可能具有较低的成瘾性和耐受性风险，且副作用更少。未来研究应重点评估其在多种疼痛模型中的疗效，并探索其与现有镇痛药（如非甾体抗炎药、加巴喷丁）的联合应用。

未来研究方向：
- 结构修饰与构效关系研究：对金黄紫堇碱的母核进行化学修饰，如改变甲氧基位置、引入新官能团，以优化其活性、选择性、溶解性和药代动力学性质。
- 深入机制研究：利用组学技术（如蛋白质组学、代谢组学）全面揭示其作用网络，并阐明其在细胞内的具体信号通路。
- 体内药效与安全性评价：在多种动物模型中系统评估其抗肿瘤、抗AD和镇痛疗效，并进行长期毒性、生殖毒性、免疫毒性等安全性评价。
- 制剂开发：开发新型给药系统（如纳米乳、脂质体、聚合物胶束）以解决其水溶性差和生物利用度低的问题。

结语

金黄紫堇碱作为一种源自传统药用植物的异喹啉生物碱，凭借其抗有丝分裂、BACE1抑制以及多靶点镇痛等显著的药理活性，已成为天然产物药理学领域一个极具研究价值的分子。其化学结构明确，理化性质基本清晰，且初步成药性评价显示出一定的潜力，尤其是在血脑屏障穿透性和低心脏毒性方面。然而，其水溶性差和药代动力学数据匮乏是制约其进一步开发的主要瓶颈。

未来，随着对其作用机制的深入解析、构效关系的系统研究以及现代制剂技术的应用，金黄紫堇碱有望被开发成为治疗肿瘤、阿尔茨海默病和慢性疼痛的新型药物先导化合物。从传统草药到现代药物，金黄紫堇碱的研究历程再次印证了天然产物在创新药物发现中的核心地位，也预示着其在未来精准医疗和复杂疾病治疗中的广阔应用前景。